靶向藥物聯(lián)合立體定向放療治療腎癌骨轉(zhuǎn)移的效果分析

舒春娣

（湖北省孝感市孝昌縣第一人民醫(yī)院，湖北 孝昌 432900）

腎癌是指起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤。晚期腎癌除了會(huì)向各個(gè)臟器（如肝、肺）轉(zhuǎn)移外，還會(huì)向骨骼轉(zhuǎn)移。腎癌骨轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)骨痛、病理性骨折等癥狀，部分病情嚴(yán)重者可發(fā)生癱瘓[1-2]。目前臨床上多采用靶向藥物對(duì)腎癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療。立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是近年來(lái)放療所取得的一個(gè)突破性進(jìn)展。不同于常規(guī)的放療，進(jìn)行SBRT 治療既能讓病灶受到最大劑量的照射，又可減少對(duì)周?chē)＝M織和細(xì)胞造成的損害，減輕患者的痛苦，提高其生存質(zhì)量[3]。本研究主要是探討用靶向藥物聯(lián)合SBRT 治療腎癌骨轉(zhuǎn)移的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取2014 年2 月至2019 年2 月我院收治的60 例腎癌骨轉(zhuǎn)移患者作為試驗(yàn)對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合腎癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查得到確診；腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史；存在無(wú)法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移灶；可進(jìn)行SBRT 治療；臨床資料完整；對(duì)治療的依從性較好且自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有其他惡性腫瘤者；接受傳統(tǒng)的分割放療；存在溝通障礙或精神異常；隨訪期間電話、住址等發(fā)生變化，無(wú)法完成隨訪。在這些患者中，有女9 例，男51 例；其年齡為27 ～83 歲，平均年齡為（56.13±4.29）歲；其中，腎透明細(xì)胞癌患者有38 例，腎非透明細(xì)胞癌患者有22 例；接受腫瘤原發(fā)灶切除術(shù)的患者有49 例。對(duì)這些患者進(jìn)行國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)（IMDC）預(yù)后評(píng)分，并根據(jù)評(píng)分的結(jié)果將其預(yù)后分為低危、中危、高危，其中預(yù)后為低危、中危、高危的患者分別有12 例、40 例、8 例。按照治療方法的不同將其分為對(duì)照組（n=30）和研究組（n=30）。兩組患者的基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

用靶向藥物對(duì)兩組患者進(jìn)行治療，其中使用索拉非尼（口服，400 mg/ 次，2 次/d）進(jìn)行治療的患者有14 例，使用舒尼替尼（口服，50 mg/次，1 次/d，用藥4 周后需停藥2 周，若患者在用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可改為每用藥2 周后停藥1 周）進(jìn)行治療的患者有24 例，使用阿昔替尼（口服，5 mg/ 次，2 次/d）進(jìn)行治療的患者有22 例。本研究中兩組患者使用靶向藥物進(jìn)行治療的時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，對(duì)研究組患者進(jìn)行SBRT 治療，方法是：指導(dǎo)患者取仰臥位，依據(jù)治療部位的不同采用合適的真空袋、面頸肩網(wǎng)和面頸肩架等對(duì)其體位進(jìn)行固定。對(duì)患者的病灶進(jìn)行連續(xù)CT 掃描定位（層距為3 mm），對(duì)存在腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶的患者進(jìn)行四維CT 掃描，對(duì)存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移灶和脊柱轉(zhuǎn)移灶的患者進(jìn)行CT 掃描定位聯(lián)合MRI 掃描定位，勾畫(huà)腫瘤靶體積（gross tumor volume，GTV）和危及器官（organ at risk，OAR）。依據(jù)臨床需要（如用藥前腫瘤的范圍、外侵情況等）決定是否勾畫(huà)臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）參考擺位誤差和呼吸運(yùn)動(dòng)等因素進(jìn)行勾畫(huà)，一般為GTV 或CTV 外擴(kuò)3 ～5 mm。對(duì)于靶區(qū)毗鄰的脊髓等重要的OAR，允許適當(dāng)調(diào)整PTV，以保證重要OAR 的安全性。根據(jù)治療的目的、腫瘤的位置、腫瘤的大小及OAR 的耐受性等決定放療劑量，通常情況下放療劑量為30 ～45 Gy/5F。治療期間，每個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行1 次血常規(guī)檢查、尿常規(guī)檢查和肝腎功能檢查，必要時(shí)需對(duì)其進(jìn)行甲狀腺功能檢查及心電圖檢查。每3 個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行1 次增強(qiáng)CT 掃描或MRI 檢查，必要可對(duì)其進(jìn)行全身骨掃描或PET-CT 檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后對(duì)兩組患者均進(jìn)行2 年的隨訪，觀察并記錄其隨訪的情況。進(jìn)行SBRT 治療前后，采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）評(píng)估研究組患者骨痛癥狀的嚴(yán)重程度。NRS 的分值為0 ～10 分，患者的評(píng)分越高表示其骨痛癥狀越嚴(yán)重。進(jìn)行SBRT 治療后，記錄研究組患者對(duì)止痛效果的滿意情況。治療后若患者的NRS 評(píng)分較治療前下降≥3 分或骨痛癥狀消失并維持穩(wěn)定，則判定其對(duì)止痛效果滿意。進(jìn)行SBRT治療后，統(tǒng)計(jì)研究組患者腫瘤的退縮率。將其腫瘤的退縮情況分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。CR ：治療后患者的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶均消失。PR ：治療后患者原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶的長(zhǎng)徑之和減?。?0%。SD ：治療后患者原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶的長(zhǎng)徑之和減小≤30%、增加＜20%。PD ：治療后患者原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶的長(zhǎng)徑之和增加≥20%。腫瘤的退縮率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100.0%。進(jìn)行SBRT 治療后，觀察研究組患者的局部控制率（local control，LC）。治療后對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查若顯示其原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶均未增大，則判定其腫瘤病灶達(dá)到局部控制的標(biāo)準(zhǔn)。治療后，比較兩組患者的中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）及治療后1 年內(nèi)和2 年內(nèi)的總生存率。比較研究組患者中聯(lián)用與未聯(lián)用程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）患者的中位OS。觀察兩組患者在治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)Cox 模型進(jìn)行多因素分析，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，用log-rank 法檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的隨訪情況

對(duì)兩組患者進(jìn)行2 年的隨訪得知，在兩組患者中共有53 例患者采用二線或二線以上的靶向藥物進(jìn)行治療，其中研究組中有5 例患者、對(duì)照組中有2 例患者采用靶向藥物聯(lián)合PD-1 抑制劑進(jìn)行治療。研究組患者均成功進(jìn)行了SBRT 治療，且其在接受靶向治療聯(lián)合SBRT 治療期間未因出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中斷治療。

2.2 對(duì)研究組患者進(jìn)行SBRT 治療的效果

進(jìn)行SBRT 治療前，研究組患者中有28 例患者存在骨痛的癥狀，有2 例患者無(wú)骨痛的癥狀。對(duì)其進(jìn)行SBRT 治療后，其中有26 例（占92.9%，26/28）患者對(duì)止痛效果滿意。治療后研究組患者平均的NRS 評(píng)分為1 分（0 ～5 分）。進(jìn)行SBRT 治療后，研究組患者中有7 例（占23.3%）患者的治療效果為CR，有17 例（占56.7%） 患 者 的 治 療 效 果 為PR， 有6 例（ 占20.0%）患者的治療效果為SD，其腫瘤的退縮率為80.0%（24/30）。接受SBRT 治療后的1 年內(nèi)及2 年內(nèi)，研究組患者的LC 分別為100.0%（30/30）和96.7%（29/30）。

2.3 治療后兩組患者生存情況的比較

治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行2 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，其中有21 例患者死亡，均死于疾病進(jìn)展。研究組患者的中位OS 未達(dá)，其治療后1 年內(nèi)的總生存率為83.3%（25/30），治療后2 年內(nèi)的總生存率為63.3%（19/30）；對(duì)照組患者的中位OS 為21 個(gè)月，其治療后1 年內(nèi)的總生存率為70%（21/30），治療后2 年內(nèi)的總生存率為50.0%（15/30）。研究組患者的中位OS 長(zhǎng)于對(duì)照組患者，其治療后1 年內(nèi)和2 年內(nèi)的總生存率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在研究組患者中，聯(lián)用PD-1 抑制劑進(jìn)行治療的患者中位OS 未達(dá)，未聯(lián)用PD-1 抑制劑進(jìn)行治療患者的中位OS 為24個(gè)月，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 治療期間兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況

治療期間，研究組患者中有1 例患者出現(xiàn)3級(jí)放療相關(guān)不良反應(yīng)。該患者的右側(cè)下頜骨轉(zhuǎn)移灶侵犯皮膚，接受放療后其局部腫瘤完全緩解，但皮膚發(fā)生破潰，需通過(guò)手術(shù)進(jìn)行修復(fù)。治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)3 級(jí)以上的不良反應(yīng)。

3 討論

腎癌是一種起源于腎小管上皮的惡性腫瘤。晚期腎癌可發(fā)生轉(zhuǎn)移，其常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位有骨（包括脊柱、骨盆、四肢近端骨骼等）、軟組織、肺、肝等[4]。腎癌骨轉(zhuǎn)移會(huì)給患者帶來(lái)巨大的痛苦，導(dǎo)致其出現(xiàn)強(qiáng)烈的骨痛癥狀。對(duì)腎癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行X 線檢查可見(jiàn)其病變部位出現(xiàn)溶骨性骨質(zhì)破壞。此類(lèi)患者若得不到及時(shí)有效的治療，可發(fā)生病理性骨折，部分患者甚至可因脊髓受壓而發(fā)生癱瘓[5]。目前臨床上常采用靶向藥物對(duì)腎癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療。靶向藥物可針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等生物靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，能阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和新血管的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[6]。但單純采用靶向藥物治療腎癌骨轉(zhuǎn)移的效果欠佳，部分患者病情的復(fù)發(fā)率和腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍較高。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，SBRT 在腎癌骨轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并取得了較好的療效。對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行SBRT 治療時(shí)，可通過(guò)影像學(xué)技術(shù)準(zhǔn)確地找到腫瘤所在的位置，精準(zhǔn)地勾畫(huà)GTV、OAR、CTV 和PTV（精確度能達(dá)到毫米級(jí)），能在提高腫瘤靶區(qū)照射劑量（照射劑量可達(dá)到常規(guī)放療劑量的5 ～10 倍）的同時(shí)有效減少周?chē)＝M織受到的輻射劑量，進(jìn)而可有效提高患者的療效，減少其不良反應(yīng)[7-8]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，用靶向藥物聯(lián)合SBRT治療腎癌骨轉(zhuǎn)移的效果顯著，能有效緩解患者骨痛的癥狀，提高其近期療效，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且治療的安全性較高。