鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑腎臟保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

司儀峰，許靜

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是一種由糖尿病引起的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），臨床特征表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）［1］。研究顯示，DKD 已成為我國中老年人發(fā)生ESRD 的首要病因，嚴(yán)重危害我國居民健康以及社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展［2］。因此，加強(qiáng)DKD的早期診斷，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，對改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后具有重要的臨床和社會意義。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑作為一種新型降糖藥，具有降糖作用以外的腎臟保護(hù)作用［3］。因此，研究SGLT2 抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制，為DKD 的治療提供了新的思路和前景。

1 SGLT2 抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，已經(jīng)在我國上市并用于臨床的SGLT2 抑制劑有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。在國外上市的還有魯格列凈、伊格列凈、托格列凈、埃格列凈等。

近年來，對達(dá)格列凈DECLARE-TIMI 58［4］、恩格列凈EMPA-REG OUTCOME［5］、卡格列凈腎臟評估（CANVAS-R）［6］以及腎臟結(jié)局（CREDENCE）［3］等的臨床研究表明，SGLT2 抑制劑不僅可以降低估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少蛋白尿，延緩腎病的惡化以及降低腎病相關(guān)死亡率。達(dá)格列凈DAPACKD 的研究［7］進(jìn)一步證實(shí)了，CKD 患者（伴或不伴有2 型糖尿?。┰跇?biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療，可顯著延緩腎臟疾病進(jìn)展，延長患者的生存期。基于SGLT2 抑制劑的腎臟保護(hù)作用，美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的《2020 年版糖尿病診治指南》提出，對于2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、尿白蛋白與肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）＞300 mg/g 的患者，為延緩腎病的進(jìn)展，推薦使用SGLT2 抑制劑［8］。此外，《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》也指出，對于伴有DKD 的2 型糖尿病患者，推薦在eGFR≥45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中應(yīng)用SGLT2 抑制劑來延緩腎病的進(jìn)展［9］。

2 SGLT2 抑制劑的降糖作用

SGLTs 是一類位于小腸黏膜和腎近曲小管的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中發(fā)揮葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能最重要的是SGLT1 和SGLT2。在腎臟中，SGLT1 主要位于近曲小管S3 段，具有高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)力，只有10% 的葡萄糖經(jīng)SGLT1 重吸收；SGLT2 則主要位于近曲小管S1～S2 段，腎小球?yàn)V過的葡萄糖中的90% 由SGLT2 重吸收［10］。SGLT2 抑制劑通過作用于近曲小管SGLT2，抑制其對葡萄糖的重吸收，從而降低腎臟葡萄糖閾值，增加尿糖排泄，發(fā)揮降血糖的作用［11］。臨床研究表明，SGLT2 抑制劑不僅可以改善空腹血糖，同時(shí)對餐后血糖的控制也有幫助［12］。此外，SGLT2 抑制劑通過降低血糖濃度，進(jìn)而減輕糖毒性，對改善胰島β 細(xì)胞功能、提高胰島素敏感性也有一定作用［13］。

3 SGLT2 抑制劑除降糖作用外的腎臟保護(hù)機(jī)制

3.1 改善腎臟超濾狀態(tài)，減輕蛋白尿 在血糖控制不佳的糖尿病患者或動物模型中，長期的葡萄糖濃度高負(fù)荷，導(dǎo)致近端小管對葡萄糖/鈉離子的重吸收增加，進(jìn)而引起遠(yuǎn)曲小管致密斑處的鈉攝取減少。致密斑將信息反饋至腎小球，一方面降低入球小動脈阻力，升高腎小球毛細(xì)血管靜水壓；另一方面增加球旁細(xì)胞釋放腎素，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），收縮腎小球出球小動脈，導(dǎo)致腎小球囊內(nèi)壓力升高，腎臟超濾過狀態(tài)，進(jìn)而引起腎臟損傷［14-15］。SGLT2 抑制劑通過阻斷葡萄糖在近端小管的重吸收，進(jìn)而增加致密斑處鈉的攝取，產(chǎn)生信號，導(dǎo)致入球小動脈收縮，減少腎血漿流量，改善腎臟超濾過狀態(tài)，從而延緩DKD 的進(jìn)展［14］。

在一項(xiàng)觀察恩格列凈對1 型糖尿病患者腎臟高濾過影響的試驗(yàn)中，40 名受試者中包括27 名腎臟高濾過患者和13 名正常濾過率受試者，經(jīng)過為期8 周恩格列凈的治療，腎小球高濾過患者GFR 平均下降33 ml·min-1·（1.73 m2）-1；而在正常濾過率組中，恩格列凈對腎功能、腎小球?yàn)V過率無明顯影響。由此可見，恩格列凈可以減輕1 型糖尿病受試者的腎臟高濾過狀態(tài)［16］。同樣地，在糖尿病小鼠模型中，恩格列凈可以改善小鼠腎臟高濾過狀態(tài)，且這種作用不依賴于血糖水平［17］。

此外，隨著腎臟超濾狀態(tài)的改善及腎小球囊內(nèi)壓力的下降，可以在一定程度減輕尿蛋白水平。相關(guān)研究顯示，在2 型糖尿病合并慢性腎臟病的患者當(dāng)中，相較于安慰劑，達(dá)格列凈（100 mg，1 次/d）和恩格列凈（25 mg，1 次/d）可分別使蛋白尿下降22%和35%［18-19］。Cassis 等［20］研究也表明，在牛血清白蛋白誘導(dǎo)的蛋白超負(fù)荷腎損傷小鼠模型中，給予達(dá)格列凈干預(yù)，可限制腎小球硬化，并減少足細(xì)胞的損傷和丟失，進(jìn)而起到降低尿蛋白和延緩腎功能進(jìn)展的作用。

3.2 改善代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素 糖尿病患者往往合并有高血壓、高血脂、高尿酸血癥等情況，因此單純的血糖控制并不足以降低腎臟預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。在糖尿病早期，高血壓可導(dǎo)致腎臟灌注壓進(jìn)一步上升，加重蛋白尿，損害腎微血管，促進(jìn)DKD的進(jìn)展［21］。SGLT2 抑制劑在增加腎臟葡萄糖排泄的同時(shí)，伴隨鈉離子的丟失，所產(chǎn)生的滲透性利尿和鈉利尿作用可以減輕血容量，有助于高血壓的控制。這種血漿容量的適度減少，可以使收縮壓下降5～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓下降1～2 mmHg［22］。此外，SGLT2 抑制劑對交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的抑制也是血壓降低的原因之一。相關(guān)研究表明，SGLT2 抑制劑可能通過調(diào)整恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律，并糾正睡眠期間的交感神經(jīng)的過度活動來發(fā)揮降壓作用［23］。盡管SGLT2 抑制劑的降壓幅度不大，但是其發(fā)揮的降壓效果有助于對腎臟的長期保護(hù)［24］。

糖尿病患者胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙時(shí)，常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥。高血脂則可以進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞中的游離脂肪酸和其他脂質(zhì)成分過載，引起脂毒性損傷，導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降［25-26］。SGLT2 抑制劑通過促進(jìn)尿液排糖，導(dǎo)致脂肪酸氧化和酮體生成代償性增加，輕度的酮體升高可以提供更高效的供能底物，改善腎臟的能量代謝，從而保護(hù)腎功能［27］。

糖尿病患者中，高尿酸血癥是DKD 發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［28］。長期高水平的尿酸不僅會在腎臟形成結(jié)晶并沉積，還會直接對腎小管上皮細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能的下降。因此，降尿酸治療對DKD 患者具有改善代謝狀態(tài)，保護(hù)腎功能的作用。SLGT2 抑制劑促進(jìn)腎臟排糖，尿液中高濃度葡萄糖抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9，進(jìn)而抑制尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄，發(fā)揮降尿酸的作用［29］。此外，SLGT2抑制劑還可能通過上調(diào)ATP 結(jié)合盒蛋白G 亞家族成員2 的表達(dá)，加速尿酸排泄，進(jìn)而降低血尿酸水平［30］。

3.3 改善腎臟缺氧 腎小管間質(zhì)缺氧是導(dǎo)致ESRD 的最終共同途徑。在糖尿病患者中，近端小管因過度的葡萄糖重吸收使耗氧量進(jìn)一步增加，從而引起腎小管間質(zhì)缺氧。腎小管間質(zhì)功能受損，導(dǎo)致其周圍的成纖維細(xì)胞功能喪失，使紅細(xì)胞生成受損，加重貧血［31-32］。SGLT2 抑制劑通過收縮入球小動脈，降低了到達(dá)腎單位的底物負(fù)荷；同時(shí)降低近端腎小管的重吸收負(fù)荷，改善腎小管間質(zhì)的缺氧情況，進(jìn)而使成纖維細(xì)胞恢復(fù)功能，促進(jìn)紅細(xì)胞產(chǎn)生［33］。此外，SGLT2 抑制劑可導(dǎo)致酮體生成增加，酮體作為比葡萄糖更有效的能量來源，可以被腎臟自由吸收和氧化，對緩解腎臟缺氧也有一定幫助［27］。

3.4 減輕炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在DKD 的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。在DKD 患者中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集到腎臟，增加白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等細(xì)胞因子的釋放，加重腎臟的損傷［34］。此外，核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號通路的激活也參與了DKD 的進(jìn)展。NF-κB是一種強(qiáng)有力的炎癥調(diào)節(jié)劑，能促進(jìn)多種細(xì)胞因子和黏附分子的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷腎臟［35］。研究證實(shí)，恩格列凈可以降低糖尿病小鼠血循環(huán)中IL-6、TNF-α 以及MCP-1的水平［36］。在體外，對于高濃度葡萄糖培養(yǎng)的人近端腎小管細(xì)胞，恩格列凈處理后可以降低NF-κB 的表達(dá)，減少炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用［37］。因此，SGLT2 抑制劑可能通過減輕炎癥反應(yīng)，從而起到腎臟保護(hù)作用。

3.5 減輕氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激與DKD 病理生理過程密切相關(guān)。在長期高糖刺激下，腎臟內(nèi)皮一氧化氮合成酶（nitric oxide synthases，NOSs）活化受損，導(dǎo)致氧自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累。當(dāng)超過抗氧化防御系統(tǒng)的能力時(shí)，引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激則可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，增加晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（the receptor for advanced glycation end product，RAGE）的產(chǎn)生，激活蛋白激酶C 損傷腎臟各細(xì)胞組分，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管纖維化［38-39］。SGLT2 抑制劑可能通過改善內(nèi)皮功能，上調(diào)NOS通路相關(guān)基因，從而減少ROS 的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激［40］。研究證實(shí)，達(dá)格列凈可以通過減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激來延緩糖尿病小鼠DKD 的進(jìn)展［41］。在糖尿病大鼠中，恩格列凈可以通過抑制AGE-RAGE 軸，減輕氧化應(yīng)激，緩解腎臟損傷［42］。因此，SGLT2 抑制劑的腎臟保護(hù)作用可能有一部分是通過減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的。

3.6 減輕腎臟纖維化 腎臟纖維化被認(rèn)為是所有進(jìn)行性CKD 的標(biāo)志，在DKD 的發(fā)生發(fā)展過程中，持續(xù)的高糖刺激以及炎性細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）堆積，促進(jìn)了纖維化的發(fā)展［43］。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）作為促纖維化細(xì)胞因子，在DKD 患者和動物模型的腎臟中的表達(dá)均顯著升高［44］。研究提示，達(dá)格列凈可以通過抑制TGF-β 通路，減輕糖尿病小鼠腎臟ECM 沉積，改善腎臟纖維化［45］。此外，達(dá)格列凈還可能通過改善高糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來緩解腎臟纖維化的進(jìn)展［41］。因此，SGLT2 抑制劑的抗纖維化作用可能不完全是由TGF-β 所介導(dǎo)的，還有一部分與其抗炎、抗氧化作用相關(guān)。

3.7 減輕腎臟線粒體損傷 越來越多的研究表明，線粒體功能障礙在DKD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用［46-47］。線粒體是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場所，同時(shí)參與了鈣信號調(diào)控，類固醇合成，脂質(zhì)代謝及細(xì)胞程序性死亡等多種生物學(xué)過程［48］。腎臟作為一個(gè)高能量代謝需求的器官，其線粒體豐度僅次于心臟［49］。Sharma 等［50］運(yùn)用代謝組學(xué)方法對DKD患者的尿液樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DKD 患者的13 種代謝物明顯低于健康對照組。13 種代謝物中的大多數(shù)均定位于或被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中，提示線粒體功能障礙與DKD 的進(jìn)展有關(guān)。Liu 等［51］的研究表明，線粒體的分裂與融合失衡，參與了線粒體功能功能障礙，而SGLT2 抑制劑可以通過激活A(yù)MP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK），減少特異性蛋白1（specificity protein 1，SP1）表達(dá)，降低磷酸甘油酸變位酶家族成員5（Phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5）的轉(zhuǎn)錄，減少動力相關(guān)蛋白1 磷酸化位點(diǎn)絲氨酸637（dynamic-related protein 1 and its phosphorylation site serine 637，Drp1-S637）的去磷酸化及線粒體分裂，平衡腎臟線粒體的融合與裂變功能，減輕糖尿病腎小管損傷，進(jìn)而延緩糖尿病腎病進(jìn)展。此外，Takagi 等［52］和Ishibashi 等［53］的研究也表明，SGLT2 抑制劑通過改善腎小管線粒體功能，進(jìn)而起到腎臟保護(hù)作用。

4 小結(jié)

SGLT2 抑制劑作為一種新型降糖藥，許多循證證據(jù)已證實(shí)其在糖尿病合并CKD 的患者中具有腎臟獲益效果，并且降低了腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2 抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制復(fù)雜，而且沒有被完全闡明，未來期待能從更多的角度挖掘其在腎臟保護(hù)中的相關(guān)機(jī)制，也希望能在不同的腎臟疾病階段及非糖尿病患者中開展更大規(guī)模的研究，為SGLT2 抑制劑的應(yīng)用提供更多有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。