中藥治療自身免疫性甲狀腺炎的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展〔1〕

潘伊萌，楊瀟，高天舒

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

自身免疫性甲狀腺炎(AIT)又名橋本甲狀腺炎(HT)，其發(fā)病較為隱匿，臨床上常無(wú)明顯癥狀，主要體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，以血清特異性自身抗體甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)形成和甲狀腺內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征[1]。AIT發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳易感性和環(huán)境誘因的相互作用是導(dǎo)致耐受性破壞和疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。AIT發(fā)病過(guò)程中常存在T細(xì)胞異常活化及相關(guān)亞群失衡，如Th1細(xì)胞/Th2細(xì)胞比例失衡及白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、IL-17等相關(guān)細(xì)胞因子的異常表達(dá)[3]。

AIT病情進(jìn)展緩慢，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多以對(duì)癥治療為主，對(duì)于無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的患者采取門(mén)診隨訪方式；對(duì)于伴有甲狀腺功能異?；蚪Y(jié)節(jié)腫大者，多采用甲狀腺激素替代療法、糖皮質(zhì)激素免疫抑制、手術(shù)切除和131I放射治療，但目前仍無(wú)法根治，最終可造成甲狀腺功能減退。中醫(yī)治療注重整體觀念和辨證論治，從AIT的基本病機(jī)出發(fā)，根據(jù)患者癥狀及體征，聯(lián)系臟腑經(jīng)絡(luò)，結(jié)合理法方藥，在臨床和實(shí)驗(yàn)方面均取得了一定成績(jī)。本文主要從理論機(jī)制、臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面，歸納總結(jié)了近5年來(lái)中藥治療AIT的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥防治AIT作用機(jī)制的深入研究提供參考，并為中醫(yī)藥在臨床上更好地防治該疾病提供理論依據(jù)。

1 AIT中醫(yī)治療理論基礎(chǔ)

中醫(yī)古籍中并沒(méi)有關(guān)于AIT病名的記載，臨床上多數(shù)醫(yī)家根據(jù)其甲狀腺?gòu)浡阅[大將其歸屬于“癭病”“癭瘤”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其相關(guān)臨床表現(xiàn)亦有將其歸屬于“痰核”“虛勞”。癭病病名首見(jiàn)于隋代巢元方所著《諸病源候論·癭候》[4]。古籍中對(duì)于癭病病因的記載頗豐，大致與情志內(nèi)傷、日常飲食及水土失宜密切相關(guān)。陳實(shí)功在《外科正宗·癭瘤論》[5]中論述了癭瘤的主要病理是瘀血、濁氣、痰滯壅結(jié)，氣、痰、瘀壅結(jié)頸前為癭病基本病機(jī)?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中將癭病主要分為氣郁痰阻、痰結(jié)血瘀、肝火旺盛、心肝陰虛4個(gè)證型。

1.1 氣郁痰阻型

頸前腫塊光滑，質(zhì)地柔軟，按之無(wú)明顯疼痛，病在氣分，患者常有善太息、胸脅竄痛等臨床表現(xiàn)，病情常隨情志波動(dòng)變化，苔薄白，脈弦。治則以理氣舒郁，化痰消癭，方用四海舒郁丸。疏肝解郁常用柴胡、郁金、香附等；化痰軟堅(jiān)常用牛蒡子、海藻、海螵蛸等。

1.2 痰結(jié)血瘀型

頸前腫塊表面高低不平，質(zhì)地較為堅(jiān)硬，病在血分，病程長(zhǎng)，腫塊經(jīng)久不消，患者常胸悶納差，苔薄白或白膩，脈弦澀。治則以理氣活血，化痰消癭，方用海藻玉壺湯。常用丹參、當(dāng)歸、川芎等養(yǎng)血活血，連翹、夏枯草、半夏等化痰散結(jié)。

1.3 肝火旺盛型

頸前輕度或中度腫大，一般柔軟光滑，患者常伴有急躁易怒、煩熱、汗出、手指顫抖、口干口苦等表現(xiàn)，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦數(shù)。治則以清肝瀉火，消癭散結(jié)，方用梔子清肝湯合藻藥散。清肝瀉火常用龍膽草、丹皮、梔子等。

1.4 心肝陰虛型

頸前腫塊或大或小，質(zhì)地柔軟，發(fā)病較緩，患者常有心悸不寧、煩躁少寐、潮熱汗出、倦怠乏力、目眩等表現(xiàn)，舌質(zhì)紅，舌體顫動(dòng)，脈弦細(xì)數(shù)。治則以滋養(yǎng)陰精，寧心柔肝，方用天王補(bǔ)心丹。常用生地、玄參、麥冬等養(yǎng)陰清熱，丹參、酸棗仁、遠(yuǎn)志等養(yǎng)心安神。

2 AIT中醫(yī)藥治療臨床研究

2.1 中藥復(fù)方內(nèi)服

研究[7]表明中藥復(fù)方內(nèi)服可以顯著降低HT患者血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，改善機(jī)體免疫功能，減輕甲狀腺腫大程度，改善臨床癥狀。于澤宇[7]將確診為痰結(jié)血瘀型的60 例HT患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。治療組口服加味消癭湯(夏枯草20 g，青皮20 g，陳皮20 g，玄參20 g，桔梗15 g，浙貝母20 g，牡丹皮15 g，郁金15 g，金銀花20 g，黃芩10 g，連翹20 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g)；對(duì)照組口服硒酵母片。結(jié)果顯示，治療組總有效率90.00%，明顯高于對(duì)照組的63.33%。治療組在緩解患者善太息、胸脅竄痛、咽異物感等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，同樣在下調(diào)TPO-Ab和TG-Ab水平、抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡方面也優(yōu)于對(duì)照組。丁彧涵[8]采取隨機(jī)對(duì)照研究，將肝郁脾虛型的40 例HT患者分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組以生活方式干預(yù)為主，治療組在其基礎(chǔ)上加以疏肝健脾養(yǎng)血方(柴胡6 g，黃芩10 g，制半夏6 g，干姜3 g，炒白芍10 g，太子參10 g，川芎6 g，當(dāng)歸10 g，夏枯草10 g，鬼箭羽10 g，生甘草5 g)口服。結(jié)果顯示，治療組總有效率為90.00%，明顯高于對(duì)照組的15.00%；治療組中醫(yī)癥候療效有效率為70.00%，明顯高于對(duì)照組的25.00%；治療組在減輕頸前腫大、頸前壓迫感，改善神疲乏力、自汗、口苦、目眩等方面優(yōu)于對(duì)照組。疏肝健脾養(yǎng)血方可以通過(guò)降低IL-6及TNF-α表達(dá)，調(diào)節(jié)HT患者體內(nèi)免疫紊亂狀態(tài)。馬燕云等[9]采用隨機(jī)、對(duì)照、平行試驗(yàn)方法將108 例HT患者分為中藥組、西藥組及聯(lián)合用藥組。中藥組口服健脾消癭湯(生黃芪15 g，黨參12 g，炒白術(shù)15 g，茯苓12 g，莪術(shù)9 g，白芥子9 g，牛蒡子15 g，夏枯草12 g，白花蛇舌草15 g，地錦草15 g，靈芝15 g，制香附9 g，仙靈脾9 g，甘草6 g)；西藥組給予硒酵母膠囊；聯(lián)合用藥組給予健脾消癭湯和硒酵母膠囊，連續(xù)用藥12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組及聯(lián)合用藥組在改善患者倦怠乏力、少氣懶言等中醫(yī)臨床癥狀方面均優(yōu)于西藥組，并且可以通過(guò)降低IFN-γ與IL-4比值，維持Th1/Th2細(xì)胞平衡，調(diào)整機(jī)體免疫失衡狀態(tài)。

2.2 中西藥聯(lián)用

臨床上中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療HT具有協(xié)同增效、安全性高的特點(diǎn)。楊帥等[10]將60 例肝火旺盛型HT患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂(lè))常規(guī)治療，治療組在其基礎(chǔ)上加用疏肝清熱方(黃芪30 g，夏枯草18 g，香附12 g，連翹10 g，生地12 g，白術(shù)12 g，丹參9 g，川芎9 g，甘草6 g)口服。結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的80.00%；治療組患者中醫(yī)癥候積分和血清中TPO-Ab、TG-Ab、促甲狀腺激素(TSH)水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鄧秀敏[11]采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，將50 例HT伴有甲狀腺功能減退患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組采用左旋甲狀腺素加柴胡旋覆花湯(柴胡10 g，炒白芍15 g，赤芍15 g，半夏10 g，浙貝母15 g，夏枯草15 g，香附10 g，黨參12 g，旋覆花30 g，炒酸棗仁15 g)；對(duì)照組采用左旋甲狀腺素加安慰劑。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組可降低左旋甲狀腺素用量，降低抗體滴度水平，緩解軀體不適癥狀，改善焦慮、抑郁等。杜恒等[12]將90 例HT患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組口服甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂(lè))治療，觀察組在其基礎(chǔ)上給予二仙消癭湯(仙茅15 g，淫羊藿15 g，熟地黃15 g，山萸肉12 g，淮山藥12 g，巴戟天12 g，鹿角膠10 g，當(dāng)歸15 g，浙貝母12 g，川芎8 g，甘草6 g)口服。結(jié)果顯示，觀察組有效率為93.33%，顯著高于對(duì)照組的77.28%；觀察組在減輕頸前癭腫、緩解神疲乏力、腰酸腿軟方面優(yōu)于對(duì)照組。二仙消癭湯可以有效降低IFN-γ表達(dá)，升高IL-10表達(dá)，抑制Th1細(xì)胞功能過(guò)度亢進(jìn)，調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫失衡狀態(tài)。張梅香等[13]將140 例HT患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片，觀察組在其基礎(chǔ)上加用理氣養(yǎng)血散結(jié)(黨參15 g，黃芪15 g，川芎15 g，當(dāng)歸10 g，柴胡10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，香附10 g，夏枯草10 g，白芍10 g，炙甘草8 g)口服，觀察3個(gè)月。結(jié)果顯示，觀察組在緩解乏力和改善情緒低落、腹脹等癥狀方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，理氣養(yǎng)血散結(jié)還可以下調(diào)CD4+細(xì)胞、IL-12及TNF-α水平，抑制自身抗體形成，改善甲狀腺功能，安全性高。

2.3 中醫(yī)其他療法

除了單純中藥口服，穴位埋線(xiàn)、隔藥餅灸、中藥塌漬等外治法在治療HT方面也發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。劉曼曼等[14]采用口服蓮蕷消癭湯聯(lián)合中藥定向透藥治療儀(藥物組成：蒲公英、山慈菇、黃藥子、當(dāng)歸)治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率92.5%，高于單純口服中藥組的87.5%，高于單純透藥組的57.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢?jiàn)聯(lián)合組可有效降低中醫(yī)癥候積分，縮小甲狀腺厚度。崔云華等[15]將62 例脾腎陽(yáng)虛型HT患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療，治療組在其基礎(chǔ)上加用隔藥餅灸(藥物組成：附子、丹參、肉桂、木香、紅花)治療。結(jié)果顯示，治療組總有效率為62.1%，明顯高于對(duì)照組的21.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組可以明顯改善HT患者焦慮、抑郁狀態(tài)，調(diào)節(jié)炎癥因子水平。柏玉卓等[16]將210 例HT患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組在給予結(jié)甲消炎湯內(nèi)服基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥塌漬(夏枯草、透骨草、伸筋草、紅花、獨(dú)活、黨參)外用，對(duì)照組給予口服硒酵母片，連續(xù)治療6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組在縮小甲狀腺體積、改善甲狀腺質(zhì)地、緩解局部癥狀方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。胡春平等[17]將90 例HT患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，對(duì)照組采用口服硒酵母片，治療組采用穴位埋線(xiàn)(心俞、肝俞、脾俞、腎俞、足三里、三陰交)和中藥內(nèi)服(柴胡10 g，香附10 g，郁金10 g，浙貝母10 g，莪術(shù)10 g，鬼箭羽10 g，白芍15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，夏枯草15 g，積雪草15 g，生牡蠣30 g，穿山龍30 g)。結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，治療組可以明顯縮小甲狀腺體積，調(diào)節(jié)HT自身免疫功能。

3 AIT中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)研究

3.1 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方能有效降低AIT動(dòng)物模型血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，下調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，抑制信號(hào)通路活化。馬丙娥等[18]采用豬甲狀腺球蛋白(PTg)和弗氏佐劑混合免疫注射法，聯(lián)合高碘喂養(yǎng)法，建立實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(EAT)大鼠模型，觀察陽(yáng)和湯(熟地黃30 g，肉桂3 g，麻黃2 g，鹿角膠9 g，白芥子6 g，姜炭2 g，生甘草3 g)對(duì)大鼠血清中TPO-Ab，TG-Ab，IL-35水平及甲狀腺病理學(xué)變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽(yáng)和湯可升高EAT大鼠血清中IL-35水平，降低TPO-Ab水平，減少甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，緩解甲狀腺功能。團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)采用NOD.H-2h4小鼠自由飲用0.05%碘化鈉水制造AIT模型，給予益氣化痰活血方(紅參15 g，黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，莪術(shù)10 g，法半夏10 g，浙貝母20 g，生牡蠣15 g，鱉甲10 g)灌胃，發(fā)現(xiàn)益氣化痰活血方可以上調(diào)Ets-1基因表達(dá)水平，下調(diào)Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子RORγt，RORα及STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞分化，降低IL-17水平，改善免疫失常[19-20]；益氣化痰活血方可以通過(guò)下調(diào)IL-23和IL-17表達(dá)，降低IL-17+與CD4+比例，抑制IL-23/IL-17信號(hào)通路活化，緩解炎癥反應(yīng)[21]。楊瀟等[22]用同樣造模方式，采用補(bǔ)中益氣湯(黃芪18 g，白術(shù)9 g，甘草9 g，人參6 g，橘皮6 g，升麻6 g，柴胡6 g，當(dāng)歸3 g)灌胃，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可能通過(guò)影響miR155-SOCS1軸反饋性調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路，影響Th17細(xì)胞分化，改善AIT免疫失常；補(bǔ)中益氣湯還可以通過(guò)干預(yù)miR-125a-3p/IL-23R途徑，調(diào)控Th17細(xì)胞，改善AIT免疫失常[23]。李敘穎[24]采用高碘水和甲狀腺球蛋白皮下注射聯(lián)合生活方式干擾制造肝郁脾虛EAT模型，給予消癭顆粒(藥物組成：柴胡、白芍、當(dāng)歸、陳皮、浙貝母、莪術(shù)、海藻、昆布)灌胃8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，消癭顆?？梢酝ㄟ^(guò)下調(diào)TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白表達(dá)，抑制炎癥免疫反應(yīng)和甲狀腺細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

3.2 單味中藥

單味中藥及提取物在治療HT方面有良好療效，其作用機(jī)制主要與抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制細(xì)胞因子分泌、抑制細(xì)胞凋亡、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。孫雅軍等[25]采用皮下注射含PTg的不完全弗氏佐劑(IAF)建立EAT大鼠模型，發(fā)現(xiàn)桑色素可通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3/Caspase-1通路，下調(diào)血清中TPO-Ab、TG-Ab、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)水平，下調(diào)IL-17和INF-γ mRNA，上調(diào)IL-4 mRNA，降低蛋白質(zhì)羥基含量、丙二醛(MDA)活性、羥基脫氧腺苷(8-OHdG)水平，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。余欣然[26]用PTg和弗氏佐劑混合免疫注射法配合高碘制造EAT大鼠模型，發(fā)現(xiàn)夏枯草可升高EAT脾臟中CD4+CD25+Foxp3+Treg比例，降低EAT甲狀腺組織中Fas和FasL表達(dá)，抑制炎癥活化和細(xì)胞凋亡。研究[27]發(fā)現(xiàn)，夏枯草可以降低EAT大鼠血清中IL-12，TNF-α，INF-γ表達(dá)，增加IL-10表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)。張斕和劉燦華[28]通過(guò)PTg免疫聯(lián)合高碘水法誘導(dǎo)構(gòu)建EAT小鼠模型，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可以通過(guò)下調(diào)EAT甲狀腺組織中的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)，上調(diào)Nrf2蛋白表達(dá)，改善甲狀腺功能。

4 展望與結(jié)語(yǔ)

綜上，本文對(duì)中醫(yī)藥在臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面取得的進(jìn)展進(jìn)行了論述，結(jié)果顯示中藥復(fù)方可降低血清中TPO-Ab和TG-Ab水平，減輕甲狀腺腫大程度，改善機(jī)體免疫功能，具有延緩疾病進(jìn)展的作用，而且中西藥聯(lián)用治療AIT更有協(xié)同增效、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，充分證明中醫(yī)藥在療效和安全性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與Th17，Tfh，Treg，B細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能異常密切相關(guān)。我們前期研究顯示Th17細(xì)胞是AIT發(fā)病的核心機(jī)制，中藥治療效果顯著。IL-21是Th17細(xì)胞分化的自分泌因子，在AIT中是否有高表達(dá)IL-21、中藥作用靶點(diǎn)是否干預(yù)IL-21、與Th17分化是否相關(guān)、又是通過(guò)哪條通路發(fā)揮作用是我們需要進(jìn)一步深入探討的重點(diǎn)。