白介素6 基因多態(tài)性與多種疾病的相關(guān)性研究

鄒光美，黃朝任

（1.玉林市第一人民醫(yī)院檢驗科，廣西 玉林 537000；2.玉林市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，廣西 玉林 537000）

白細(xì)胞介素6（IL-6）通過在質(zhì)膜上的IL-6 受體介導(dǎo)其作用形成活化的IL-6 復(fù)合物，該復(fù)合物發(fā)揮其效應(yīng)激活多種途徑，包括MAP 激酶、JAK/STAT、PI3K/AKT 和NF-B 途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞存活、增殖、分化、代謝、血管生成、炎癥、侵襲和轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[1]。IL-6 基因多態(tài)性可影響產(chǎn)物的表達(dá)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展，因此IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管、肝病、風(fēng)濕免疫、癌癥等疾病的關(guān)系成為研究的熱點。IL-6 是一種炎性反應(yīng)因子，且已有證據(jù)表明其部分單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與多種疾病相關(guān)，在不同疾病的臨床診療中發(fā)揮著不同的作用，可能與種族、地區(qū)不同等因素有重要關(guān)聯(lián)。本文就IL-6 基因多態(tài)性與多種疾病關(guān)系的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 IL-6 基因結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)意義

IL-6 基因位于7 號染色體的短臂（7p21）染色體上，由5 個外顯子和4 個內(nèi)含子組成[2]。許多研究集中在IL-6 基因的啟動子區(qū)域，因為在該區(qū)域鑒定出許多位點的多態(tài)性，IL-6 啟動子上有4 個多態(tài)性位點（-597G/A、-572G/C、-373AnTn、-174G/C），是自然形成的單倍型[3]。IL-6 基因編碼一種在炎癥和B 細(xì)胞成熟中起作用的細(xì)胞因子，IL-6 的轉(zhuǎn)錄水平主要受IL6 基因5’端區(qū)域的調(diào)節(jié)。近20 年來，IL-6的遺傳多態(tài)性已被廣泛研究，且有證據(jù)表明其中部分SNP 與多種疾病相關(guān)。IL-6 啟動子區(qū)域SNP 可能調(diào)控IL-6 的表達(dá)。Fishman 于1998 年首次報道了 IL -6 啟動子區(qū)域的 SNP 位于-174G/C（rs1800795）的該功能性與本構(gòu)性IL-6 轉(zhuǎn)錄速率有關(guān)，后者可以控制IL-6 的水平[4]。

2 IL-6 基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性研究

IL-6 是一種磷酸化的糖蛋白，含有185 個氨基酸。IL-6 是與炎癥相關(guān)的且受到最廣泛認(rèn)可的細(xì)胞因子之一。該蛋白質(zhì)參與各種活動，如激活巨噬細(xì)胞，在分化過程中刺激B 和T 細(xì)胞以及胸腺細(xì)胞，調(diào)節(jié)恢復(fù)活性以及復(fù)制和誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)以及心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的活動。它調(diào)節(jié)幾種重要的細(xì)胞途徑，包括：細(xì)胞增殖、分化、免疫反應(yīng)、侵襲、轉(zhuǎn)移以及癌變等[5]。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-6 基因多態(tài)性與血漿IL-6水平高有關(guān)，而血漿IL-6 水平高可能引起許多疾病如心腦血管、血栓、肝病、風(fēng)濕免疫、癌癥、感染等多種疾病。

2.1 IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管疾病 眾所周知，炎性介質(zhì)尤其是IL-6 對心血管疾病的發(fā)展至關(guān)重要。在IL-6 基因中，尤其是在非編碼啟動子序列中，發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)多的多態(tài)性。González-Castro TB 等[6]通過對不同國籍和地理位置進(jìn)行子分析來探索-174G/C（rs1800795）在心血管疾?。–VD）中的相關(guān)性，結(jié)果表明在我國人群中的研究中，IL-6（rs1800795）多態(tài)性與CVD 密切相關(guān)。IL-6 基因多態(tài)性（rs1800795）的C 等位基因與CVD 風(fēng)險增加有關(guān)；在英國進(jìn)行的為期6 年的隨訪研究表明，IL-6 基因-174G/C 位點與攜帶GG 基因型的人相比，具有G/C 或CC 基因型的人患冠心病的可能性更高（OR=1.54）。而Yuepeng J 等[7]研究表明，所有白種人中IL-6-174G/C基因多態(tài)性與冠心病風(fēng)險之間沒有聯(lián)系。冠狀動脈疾?。–AD）是由冠狀動脈阻塞引起的。研究認(rèn)為，白介素6 基因與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)。Zheng GH 等[8]研究認(rèn)為，IL-6-174G/C多態(tài)性與冠心病風(fēng)險增加之間沒有關(guān)聯(lián)。Zhang H等[9]研究發(fā)現(xiàn)，GG 基因型發(fā)揮了19%的保護(hù)作用，CG 和CC 基因型也分別使CAD 的風(fēng)險增加了5%和35%。Salari N 等[10]研究表明，IL-6-174G/C 和-572G/C 基因與冠狀動脈疾病的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)，證實了IL-6 基因-174G/C 中GG 基因型和-572G/C中CC 基因型的保護(hù)作用；另外該研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 基因-174G/C 的CG 和CC 基因型對冠狀動脈疾病的作用風(fēng)險增加。Lu S 等[11]研究表明，IL-6-572G/C（rs1800796）多態(tài)性與對CAD 的敏感性增加有關(guān)，并且是CAD 的危險因素。此外，IL-6-174G/C（rs1800795）基因多態(tài)性與亞洲人，特別是中國人群中的CAD 風(fēng)險增加有關(guān)。Akhter MS 等[12]研究表明，在急性缺血性腦卒中的發(fā)生過程中，-174G/C、-572G/C 和-597G/A 多態(tài)性與IL-6 水平升高之間沒有直接聯(lián)系。推測IL-6 水平的變異性是非遺傳性影響和缺血性中風(fēng)后的炎癥事件的綜合作用，而不是其原因。因此，IL-6 基因在研究與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)時是一個較差的候選基因，其水平受非遺傳因素的影響較大。

2.2 IL-6 基因多態(tài)性與血栓性疾病 凝血存在于纖維蛋白溶解和抗凝作用力與促凝作用力之間，易導(dǎo)致動脈中的病理性血栓形成和靜脈血栓形成。IL-6能夠在體外使單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，并已被證明在動物模型中凝血的激活和潛在的血栓形成疾病中起關(guān)鍵作用[13]。IL-6 通過增加組織因子的表達(dá)，激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板生成并降低止血抑制劑的水平來誘導(dǎo)血栓形成前狀態(tài)。動脈病變中的炎性細(xì)胞因子起多種作用，包括斑塊形成和進(jìn)展以及血管血栓形成。細(xì)胞因子產(chǎn)生粘附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和活性氧，并誘導(dǎo)信使細(xì)胞因子IL-6 的表達(dá)，從而導(dǎo)致C 反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1 的釋放，這是動脈血栓形成的直接原因。IL-6基因型與兒童血栓形成顯著相關(guān)[14]，并增加了缺血性中風(fēng)的風(fēng)險。但Kim SK 等[15]研究顯示，IL-6 rs1800795 與動脈血栓栓塞事件如缺血性中風(fēng)或心肌梗塞風(fēng)險無相關(guān)性。

2.3 IL-6 基因多態(tài)性與肝臟疾病 肝臟是人體的關(guān)鍵器官之一，執(zhí)行許多對人類生命至關(guān)重要的關(guān)鍵功能，包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，對病原體的免疫反應(yīng)以及異種生物的解毒作用。常見肝臟疾病，包括病毒性肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化（LC）和肝癌（HCC）在內(nèi)的肝功能損害的后果可能是嚴(yán)重的，甚至是致命的。IL-6 是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，可能在肝病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Wang X 等[16]研究結(jié)果表明，攜帶G（rs1800795）、C（rs1800796）或G（rs1800797）等位基因或IL-6 基因型的患者可能更容易患肝病，呈種族依賴性。該研究表明，IL-6 rs1800795 和rs1800796 多態(tài)性可能是肝病發(fā)展的潛在遺傳因素。rs1800795 的G 等位基因或GG、GC 和GG＋GC 基因型的患者在所有種族人群中發(fā)展肝病的風(fēng)險顯著增加，尤其是HBV、HCV、HCC、NASH 和酒精性肝病亞組。相反，rs1800796 的G 等位基因，GG 或GC 基因型可能是肝臟疾病尤其是HBV 和亞洲人群發(fā)展的重要保護(hù)因素。在rs1800795 的HBV、HCV、HCC、NASH 和酒精性肝病人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論。

2.4 IL-6 基因多態(tài)性與牙周炎 慢性牙周炎（CP）是一種慢性病理性疾病，其特征在于牙齦發(fā)炎和牙齒支撐結(jié)構(gòu)的破壞。多因素細(xì)菌感染與宿主免疫反應(yīng)的相互作用促進(jìn)了CP 的發(fā)展。在CP 的發(fā)展過程中，IL-6 與其受體（IL-6R）結(jié)合后可介導(dǎo)多種生物學(xué)作用，包括造血、誘導(dǎo)血管生成、免疫細(xì)胞活化和破骨細(xì)胞分化等。Jalali R 等[17]研究支持IL-6-174 多態(tài)性與CP 易感性相關(guān)。在巴西和白種人人群中，IL-6-174 GG 基因型是CP 的危險因素。Chatzopoulos GS 等[18]研究旨在確定IL-6-572 G/C（rs1800796）和IL-10-592 C/A（rs1800872）多態(tài)性對白種人人群非手術(shù)牙周治療結(jié)果的影響，結(jié)果顯示IL-6-572 G/C 和IL-10-592 C/A 多態(tài)性及其組合不會影響診斷為高加索病患者非手術(shù)性牙周治療的結(jié)果。與健康組相比，發(fā)炎的牙周組織中IL-6 水平升高。IL-6-572 G/C 多態(tài)性導(dǎo)致IL-6 表達(dá)增加，這在牙周病易感性中起關(guān)鍵作用[19]。另外Salman BN 等[20]研究顯示，IL-6-174 和IL-6-572基因組區(qū)域的GG 多態(tài)性頻率分別為51.2%和71.3%。IL-6-572-GG 多態(tài)性的頻率顯著高于IL-6-572-GC 多態(tài)性的頻率（P＜0.001）。但研究結(jié)果顯示，伊朗人群中IL-6-174 和IL-6-572 多態(tài)性與不同程度的牙周疾病之間不存在相關(guān)性。因此，未來需要在不同的地理位置和不同種族的人群中進(jìn)行更大樣本量的研究，以評估IL-6 基因多態(tài)性與牙周病的相關(guān)性。

2.5 IL-6 基因多態(tài)性與風(fēng)濕免疫性疾病 溫鵬飛等[21]研究選取系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者666 例作為病例組，年齡、性別匹配的569 例正常人作為對照組，采用TaqMan 基因分型技術(shù)檢測rs1800796 基因型頻率，結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)IL-6 rs1800796 與SLE 遺傳易感性有關(guān)。rs1800796 C 等位基因可能對SLE 患者并發(fā)漿膜炎起保護(hù)作用。Ruiz-Padilla AJ 等[22]的研究前瞻性觀察隊列選取96 例患有中度或重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的患者，評估IL-6 基因-174G/C多態(tài)性是否與其他結(jié)果指標(biāo)的長期預(yù)后相關(guān)，如這些患者的影像學(xué)結(jié)構(gòu)損害和永久性殘疾。IL-6基因的rs1800795 SNP 與自身免疫性疾病有關(guān)，如SLE、系統(tǒng)性硬化癥和自身免疫性甲狀腺疾病等有一定相關(guān)性。

2.6 IL-6 基因多態(tài)性與癌癥 癌癥的預(yù)后主要受癌癥類型、組織學(xué)特征、腫瘤分期和治療方法的影響。癌癥患者的早期診斷和準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測非常必要。炎癥與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)，因為在微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞會促進(jìn)惡性細(xì)胞的增殖。研究表明[23]，IL-6 與許多類型的腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌和淋巴瘤等預(yù)后有關(guān)。盡管已經(jīng)評估了IL-6-174G/C 多態(tài)性與幾種類型癌癥的存活率，但結(jié)果仍然不一致。-174G＞C 是IL-6 啟動子區(qū)域中最著名的SNP 與癌癥有關(guān)。前列腺癌是癌癥相關(guān)死亡的常見原因，并且是男性中最常被診斷出的惡性腫瘤之一。年齡、家族病史和種族是與前列腺癌相關(guān)的最常觀察到的危險因素。Wang Y 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL6-174G/C 多態(tài)性與前列腺癌風(fēng)險增加，IL-6 -572G/C多態(tài)性的GG 基因型可能與亞洲人患前列腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)。-572G/C 多態(tài)性的GG 和GC 基因型與CC 基因型相比具有更高的IL-6 血清水平，而血清IL-6 水平升高與前列腺癌的風(fēng)險相關(guān)。此外，在亞洲人和高加索人的基因多態(tài)性不一致是很常見的，部分原因是種族差異在遺傳背景和他們所居住的環(huán)境中可能發(fā)揮作用。Zhao Q 等[25]研究表明，我國兒童中rs1800795 基因多態(tài)性與血清IL-6 水平和兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）風(fēng)險水平相關(guān)，GG 基因型可能表明該腫瘤是高度惡性的并且預(yù)后不良。Duan HX等[26]研究結(jié)果表明，IL-6-174G/C（rs1800795）的C基因型與較高的宮頸癌風(fēng)險相關(guān)。這種現(xiàn)象可能是由于IL-6 基因啟動子的rs1800795 影響糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，從而抑制了轉(zhuǎn)錄激活而導(dǎo)致子宮頸癌的發(fā)展。按種族進(jìn)行的亞組分析表明，C 基因型在亞洲人中顯著增加了患宮頸癌的風(fēng)險，但在白種人中卻沒有。Aleagha OE 等[27]研究報告了白介素6 多態(tài) 性（rs1800796、rs1800795、rs2069837、rs17147230和rs1800797）與肝細(xì)胞癌（HCC）敏感性之間的關(guān)系。多項研究已報道IL-6 多態(tài)性與HCC 風(fēng)險的潛在關(guān)聯(lián)。然而，其結(jié)果仍存在爭議，該研究表明，在肝癌中，rs1800797 多態(tài)性的AA 和GA 基因型和rs2069837 的GG 基因型以及rs17147230 的T 等位基因和TT 基因型的風(fēng)險較高。

2.7 IL-6 基因多態(tài)性與其他疾病 反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）指在懷孕的前20 周中流產(chǎn)的2 次或更多次。RSA 是妊娠的常見并發(fā)癥，占2%～4%。IL-6 在促進(jìn)胚胎著床，下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以維持妊娠方面具有重要意義。-174G/C 的突變可能影響IL-6 的轉(zhuǎn)錄。然而，其否會影響血清IL-6 水平和妊娠結(jié)局尚無定論。Zhao X 等[28]研究證實了-174G/C 基因與URSA 在所有基因模型下均存在關(guān)聯(lián)。Chen L 等[29]發(fā)現(xiàn)，在所有研究人群中，IL-6-174G/C（rs1800795）多態(tài)性與多囊卵巢綜合征（PCOS）風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性降低，表明IL-6 rs1800795 多態(tài)性是PCOS 易感性的保護(hù)因素。Lorente L 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與GC 或GG 基因型患者相比，具有IL-6 啟動子多態(tài)性（-174 G/C）基因型CC 的敗血癥患者血清IL-6 水平較低，其30 d 內(nèi)死亡的風(fēng)險更低。但亦有研究發(fā)現(xiàn)IL-6 啟動子多態(tài)性（-174 G/C）與敗血癥相關(guān)的死亡率之間沒有關(guān)聯(lián)。

3 總結(jié)

IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管病、血栓、肝臟疾病、牙周炎、風(fēng)濕免疫病及癌癥等多種疾病可能存在相關(guān)性，此類疾病均為受遺傳和環(huán)境因素共同作用。IL-6 基因多態(tài)性在疾病的發(fā)生發(fā)展及臨床診療中起重要作用，通過分析其遺傳易感性可為臨床診療提供新思路及理論支持。另外，IL-6 基因多態(tài)性還與種族、地域和個體差異有關(guān)，以及研究樣本量、多個基因位點、多種細(xì)胞因子基因交互作用等有關(guān)。因此，未來需要開展大樣本量、多臨床特征和多中心的前瞻性研究進(jìn)一步明確IL-6 基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用價值。