沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于Ⅱ型心腎綜合征治療的研究進(jìn)展△

李建超，吳海波，邵 凱，劉惠良，杜榮品

（1.河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)六科，石家莊 050000）

提要：心腎綜合征共分為5 型，以Ⅱ型心腎綜合征最為常見(jiàn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于鈉鹽復(fù)合物，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1：1 的比例構(gòu)成，是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI），其可同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和腦啡肽酶（enkephalinase，NEP），延緩腦啡肽的降解，腦啡肽中的利鈉肽在心力衰竭中具有重要作用。因此，通過(guò)抑制腦啡肽降解提高體內(nèi)利鈉肽濃度，可能成為治療Ⅱ型心腎綜合征的新靶點(diǎn)。本文著重介紹ARNI 用于Ⅱ型心腎綜合征治療的最新進(jìn)展，以期為廣大臨床醫(yī)生提供參考。

心臟與腎臟是人體的重要器官，一旦發(fā)生Ⅱ型心腎綜合征，在心、腎之間強(qiáng)烈相互作用的影響下，患者的心功能以及腎功能將在短時(shí)間內(nèi)迅速惡化，加速心力衰竭（心衰）以及腎功能衰竭（腎衰）的進(jìn)展，使本病的治療更加困難。Ⅱ型心腎綜合征的治療主要包括藥物、超濾、血液透析等綜合治療［1］。本文主要綜述血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）用于Ⅱ型心腎綜合征治療的最新進(jìn)展。

1 Ⅱ型心腎綜合征

1.1 定 義

心腎綜合征是指當(dāng)發(fā)生心衰或腎衰時(shí)，二者相互加重導(dǎo)致心腎功能急劇惡化的臨床綜合征［1］。心腎綜合征共有5 型［2］，Ⅱ型心腎綜合征［3-4］是由慢性心衰導(dǎo)致的慢性腎衰，即慢性心-腎綜合征。

1.2 流行病學(xué)特征

近年來(lái)我國(guó)居民心衰的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)［5］，相關(guān)研究表明約半數(shù)慢性心衰患者同時(shí)合并有慢性腎衰［6-7］。由于Ⅱ型心腎綜合征患者同時(shí)存在慢性心衰和慢性腎衰，機(jī)體長(zhǎng)期受到心衰以及腎衰的兩重打擊，使得機(jī)體防御功能減低，易引發(fā)其他相應(yīng)的并發(fā)癥，不僅為本病的治療帶來(lái)困難，而且給我國(guó)的醫(yī)療體系和患者的生活質(zhì)量帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。由于心腎綜合征的研究起步較晚，目前尚無(wú)針對(duì)Ⅱ型心腎綜合征治療的有效藥物，加之Ⅱ型心腎綜合征較其他亞型發(fā)病率高，因此本病與其他亞型相比預(yù)后較差，患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重［8］。

1.3 病理生理機(jī)制

Ⅱ型心腎綜合征以神經(jīng)體液因子激活為主要表現(xiàn)，隨著心衰的不斷進(jìn)展，心臟射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）逐漸降低，為保證心、腦的灌注，分流腎臟的血液就會(huì)減少，腎臟灌注壓降低刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)分泌腎素，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）保鈉保水加重心衰［9］。RAAS 被激活后，還可促進(jìn)炎癥因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放，上述物質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和纖維化的功能，由此導(dǎo)致心室肥厚和血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步加重心腎功能不全［10］。RAAS 還可激活蛋白質(zhì)C 通路使體內(nèi)蓄積大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），加之慢性心衰所致的一氧化氮生物利用度減低，導(dǎo)致一氧化氮/ROS 失衡，加重腎臟損傷，使得腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）降低，加重水鈉潴留，造成心肌重構(gòu)，加速心衰進(jìn)展，導(dǎo)致Ⅱ型心腎綜合征患者心腎功能不斷惡化［11］。

1.4 既往治療的局限性

Ⅱ型心腎綜合征患者因心衰與腎衰之間相互影響，使得患者病情不斷惡化，給臨床診治帶來(lái)困難。在Ⅱ型心腎綜合征治療上，傳統(tǒng)藥物因其局限性而未能取得良好效果，例如：應(yīng)用利尿藥減輕體液潴留，使用利尿藥后雖然患者的心衰癥狀有所緩解，但是短期或者長(zhǎng)期病死率及再住院率并沒(méi)有得到改善，并且長(zhǎng)期應(yīng)用利尿藥易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂［12］；托伐普坦雖然能夠降低患者的容量負(fù)荷，改善心功能，并且不增加不良事件的發(fā)生，但不能減少住院次數(shù)、降低病死率；正性肌力藥物能夠強(qiáng)心、增加心排血量，提高臟器血液灌注，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)改善［13］；超濾治療用于利尿藥抵抗者且價(jià)格昂貴［14］。因此，應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療Ⅱ型心腎綜合征并未取得良好的臨床效果。

1.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑與ARNI 對(duì)Ⅱ型心腎綜合征患者心腎保護(hù)作用的差異

ARNI 包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB），通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）阻止RASS 的激活發(fā)揮作用，此外ACEI 能夠延緩緩激肽降解，提高體內(nèi)利鈉肽濃度改善心衰癥狀，應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）治療慢性心衰已經(jīng)得到了廣大學(xué)者的認(rèn)可。ACEI 類藥物通過(guò)擴(kuò)張腎臟出球小動(dòng)脈增加其血流灌注，使得腎小球?yàn)V過(guò)壓降低、尿蛋白排出減少、減少腎小球損傷，從而發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。ACEI 在擴(kuò)張出球小動(dòng)脈增加血流灌注的同時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的eGFR 降低，導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）的發(fā)生，加重Ⅱ型心腎綜合征患者的腎功能損傷導(dǎo)致病情惡化［15］。而一項(xiàng)國(guó)外的研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑只會(huì)使部分患者出現(xiàn)急性腎損傷，患者的基礎(chǔ)疾病、年齡、性別才是導(dǎo)致急性腎損傷發(fā)生的主要因素，并且對(duì)于Ⅱ型心腎綜合征患者并沒(méi)有直接的證據(jù)表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑會(huì)增加急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)［16］。因此，對(duì)于Ⅱ型心腎綜合征患者而言，關(guān)于ACEI/ARB 的安全性及有效性仍有待于進(jìn)一步深入研究。

ARNI 能夠同時(shí)抑制RAAS 并改善利鈉肽系統(tǒng)的活性，在心臟保護(hù)方面，其通過(guò)抑制心肌肥大和心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，發(fā)揮抑制心室重構(gòu)、改善心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后的作用；在腎臟保護(hù)方面，ARNI 通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β/Smad 信號(hào)通路，修復(fù)腎小管損傷，增加腎臟的血流灌注，抑制腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，改善患者的腎功能［17］。研究指出，ARNI 除可降低尿蛋白/肌酐比值（UACR）外，其對(duì)于腎功能的影響小于ARB 類藥物，可以為腎臟帶來(lái)更佳的保護(hù)作用，ARNI在保護(hù)腎功能方面優(yōu)于傳統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑［18］。

2 ARNI 治療Ⅱ型心腎綜合征的作用機(jī)制

ARNI 作為一種鈉鹽復(fù)合物，能夠同時(shí)抑制RAAS 系統(tǒng)和腦啡肽酶（enkephalinase，NEP）系統(tǒng)［19-20］，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦按照1：1 的比例結(jié)合而成［21-22］。其中的沙庫(kù)巴曲本身是無(wú)生物活性的前體，經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為有生物活性的LBQ-657［23］，LBQ-657 能夠抑制利鈉肽的降解進(jìn)程，進(jìn)一步提高體內(nèi)B 型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的濃度［24］，從而強(qiáng)化利鈉、利尿程度。此外LBQ-657還能夠促進(jìn)血管舒張、抑制心肌肥厚、抑制腎素和醛固酮分泌、減輕心臟壓力和容量負(fù)荷，從而有效保護(hù)Ⅱ型心腎綜合征患者的心功能。如上所述，LBQ-657 能夠增強(qiáng)NEP 所降解的肽類的活性，其中既包括有益于心衰改善的BNP還包括導(dǎo)致心衰加重的AngⅡ、緩激肽等。ARNI 中的纈沙坦則可以抑制使心衰惡化的肽類水平的增加，纈沙坦的主要作用位點(diǎn)為RAAS，通過(guò)選擇性作用于AngⅡ的Ⅰ型受體（AT1）［25］，抑制AngⅡ和醛固酮（ALD）的釋放，減輕心衰癥狀［26］。ARNI 不僅能夠降低心室肌細(xì)胞的室壁壓力，提高心肌血液灌注，改善心肌缺血缺氧，而且還可以增加細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸（guanylic acid，GMP）的濃度，GMP 可以抑制體內(nèi)C 型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）的降解，通過(guò)發(fā)揮CNP 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加灌注的作用，為Ⅱ型心腎綜合征患者帶來(lái)心血管方面的受益。最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，ARNI 可以明顯減緩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清肌酐濃度的升高，降低尿蛋白濃度，延緩eGFR 的下降，使腎功能趨于正常［27-28］。此外，研究表明，BNP 系統(tǒng)可以抑制鈉離子在腎臟的重吸收，通過(guò)調(diào)節(jié)球-管反饋從而促進(jìn)尿鈉排泄并增加尿量，這可能是ARNI 減緩GFR 降低的機(jī)制之一［29］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的病理結(jié)果顯示，ARNI 不僅能夠有效減輕腎損傷大鼠腎臟的病理?yè)p害程度，并且可以顯著改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腎臟的氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)，延緩腎臟纖維化的進(jìn)程，最終改善腎小管間質(zhì)疾病和腎小球硬化，從而顯著改善腎小球和腎間質(zhì)的病變情況，保護(hù)腎功能。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于Ⅱ型心腎綜合征治療的療效

最初關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究主要集中在心衰的治療方向，Solomon 等［30］在2012 年發(fā)表的一篇文章中進(jìn)行了一項(xiàng)PARAMOUNT 研究，該研究納入紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、EF≥45%且N 末端腦鈉肽前體≥400 pg/mL的心衰患者，將其隨機(jī)分為ARNI 組（140 例）和纈沙坦組（152 例），應(yīng)用兩種藥物分別治療36 周，主要觀察終點(diǎn)是N 末端腦鈉肽前體的濃度變化情況。研究發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦組相比，使用ARNI 治療的患者與治療前相比，N 末端腦鈉肽前體濃度在12 周時(shí)顯著降低［ARNI 組：基線為783 pg/mL（95%CI：760～914）；12周時(shí)為605 pg/mL（95%CI：512～714）。纈沙坦組：基線為862 pg/mL（95%CI：733～1012）；12 周時(shí)為835（95%CI：710～981）。比率：ARNI/纈沙坦為0.77（95%CI：0.64～0.92，P=0.005）］。該研究認(rèn)為ARNI 相對(duì)于纈沙坦，可以在治療12 周時(shí)更大限度上降低N 末端腦鈉肽前體濃度，為心衰患者帶來(lái)更多獲益。2013 年在Voors 等［31］的研究中這一觀點(diǎn)也得到了證實(shí)。此后的相關(guān)研究表明ARNI可以降低心衰患者的N 末端腦鈉肽前體濃度，抑制心室重構(gòu)、水鈉潴留，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，為心衰患者帶來(lái)更多獲益。隨著近年來(lái)ARNI 用于心衰治療的研究不斷展開(kāi)，并且ARNI 用于心衰治療也取得了良好效果，逐漸出現(xiàn)關(guān)于ARNI 用于Ⅱ心腎綜合征治療的相關(guān)研究。

ARNI 對(duì)Ⅱ型心腎綜合征患者腎功能的影響：Kevin Damman 等［32］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于ARNI 在改善Ⅱ型心腎綜合征患者腎功能方面的研究，該研究共入組了8 399 例Ⅱ型心腎綜合征的患者，隨機(jī)分為ARNI 組和依那普利組，根據(jù)治療前后患者的GFR 和尿中白蛋白與肌酐比值（UACR）評(píng)估ARNI 對(duì)患者腎功能的影響。研究結(jié)果指出：接受ARNI治療的患者GFR較治療前下降了7.8 mL·min-1·1.73 m-2（95%CI：9.6～6.0），接受依那普利治療的患者GFR 較治療前下降了10.2 mL·min-1·1.73 m-2（95%CI：12.1～8.3）。該研究表明，ARNI 與依那普利相比較，可以減緩GFR 下降速度，但是與此同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦會(huì)導(dǎo)致患者的尿中白蛋白與肌酐比值升高，尤其在治療后1 個(gè)月、8 個(gè)月時(shí)最明顯［32］。此項(xiàng)研究因特定的納入與排出標(biāo)準(zhǔn)的原因，導(dǎo)致入組患者的代表性欠佳，另外該研究只測(cè)定了部分患者的尿中白蛋白與肌酐比值，并且這部分患者并未繼續(xù)隨訪腎功能轉(zhuǎn)歸，這使得我們無(wú)法得知沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于Ⅱ型心腎綜合征患者腎功能的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

ARNI 對(duì)于Ⅱ型心腎綜合征患者心功能的影響：有研究指出，對(duì)于Ⅱ型心腎綜合征患者，應(yīng)用ARNI 治療可有效改善患者的左心室EF，降低左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑以及血清胱抑素-C 濃度；沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠明顯改善水、鈉潴留，抑制心室重構(gòu)［37］，且在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)腎功能有保護(hù)作用［33-38］。HARP-Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組了慢性腎臟病患者（無(wú)論是否存在蛋白尿）并使用ARNI 進(jìn)行治療［39］，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中。同時(shí)，杜小琴等［40］的研究認(rèn)為ARNI 用于Ⅱ型心腎綜合征的治療，能夠降低尿蛋白水平、抑制心室重構(gòu)、改善患者神經(jīng)內(nèi)分泌情況，提高治療效果、減少患者的住院次數(shù)并且改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，ARNI 可以提供改善患者血壓和心功能等纈沙坦所不具有的額外心臟保護(hù)作用［41］。

Chang 等［42］的研究結(jié)果顯示，接受ARNI 治療的患者能夠減少14%心血管病死率及心衰住院率，對(duì)于同時(shí)存在嚴(yán)重腎臟損害的患者，使用ARNI 后可降低28%的心血管病死率和再住院率。對(duì)于基線血壓值超過(guò)100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，應(yīng)用ARNI 能夠降低24%心血管死亡和再住院率，而對(duì)于血壓小于100 mmHg 的患者效果不明顯。該研究認(rèn)為Ⅱ型心腎綜合征患者使用ARNI 治療可以改善患者的預(yù)后。但是該研究未提及ARNI 降低GFR 的具體機(jī)制，日后需要進(jìn)一步研究相關(guān)的具體機(jī)制。

綜上所述，Ⅱ型心腎綜合征患者經(jīng)ARNI 治療后，通過(guò)沙庫(kù)巴曲以及纈沙坦的協(xié)同作用，同時(shí)抑制RAAS 和NEP 系統(tǒng)，在抑制Ang 的同時(shí)能夠增強(qiáng)BNP 濃度升高帶來(lái)的心腎保護(hù)作用。具體表現(xiàn)為，在心臟保護(hù)方面：改善患者的心功能，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)及尿鈉排泄穩(wěn)定，減輕深靜脈淤血，改善體液潴留狀態(tài)，抑制心室重構(gòu)；在腎臟保護(hù)方面：使GFR 逐漸回升，降低尿蛋白濃度，使得神經(jīng)內(nèi)分泌得到改善，使腎功能改善并逐漸趨于穩(wěn)定，改善預(yù)后［43-45］。

4 小結(jié)與展望

綜上，ARNI 作為全球首個(gè)獲批上市使用的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由于其屬于復(fù)合制劑，可以同時(shí)作用于2 個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用，因此其應(yīng)用前景非常廣闊。作為一種新型藥物，由于目前在臨床上的應(yīng)用較少，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療Ⅱ型心腎綜合征的長(zhǎng)期療效還需要進(jìn)一步的研究。目前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于心腎綜合征的研究很少，國(guó)內(nèi)外只有部分關(guān)于其對(duì)Ⅱ型心腎綜合征的研究，日后可以進(jìn)行大規(guī)模的關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療各個(gè)亞型心腎綜合征的療效、安全性以及長(zhǎng)期預(yù)后等方面的研究。沙庫(kù)巴曲纈沙坦有可能成為治療Ⅱ型心腎綜合征的新型首選藥物，為臨床醫(yī)生的治療提供新的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無(wú)利益沖突。