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    微小RNA-208a 及微小RNA-483 聯(lián)合NT-proBNP 對(duì)維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

    2022-06-27 09:11:10麥壯艷郭麗娟林應(yīng)源萬(wàn)樹(shù)莉王婷婷
    嶺南心血管病雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:標(biāo)志物心血管冠心病

    麥壯艷,郭麗娟,林應(yīng)源,萬(wàn)樹(shù)莉,王婷婷

    (1.海南西部中心醫(yī)院心血管內(nèi)科,海南儋州 571799;2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,???571700)

    維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是腎病患者終末期主要的替代治療方法之一,但在治療期間容易發(fā)生心血管事件,從而導(dǎo)致MHD 患者發(fā)生死亡[1]。對(duì)MHD 患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)是改善MHD 患者預(yù)后的重要手段之一。微小核糖核酸(microRNA,miR)是一類非編碼小分子RNA,參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和新陳代謝等過(guò)程,在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn),miR-208a 及miR-483 在心血管疾病中異常表達(dá),并能通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,可能為心血管疾病的診斷、治療和預(yù)后方面提供幫助[4-5]。氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)是由心室肌細(xì)胞合成和分泌的肽類激素,廣泛應(yīng)用于心血管疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估,可有效預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究通過(guò)檢測(cè)MHD 患者血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 濃度,分析其預(yù)測(cè)MHD 患者心血管事件發(fā)生的價(jià)值,旨在為MHD 患者救治提供參考。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料

    選取2016年1月1日至2019年12月31日海南西部中心醫(yī)院收治的MHD 患者163 例,其中男106 例,女57 例,年齡(57.30±11.28)歲。所有MHD患者均為常規(guī)血液透析,采用碳酸氫鹽透析液,透析液流量為500 mL/min,血流量為200~350 mL/min,每周治療2~3 次,每次透析時(shí)間為4~5 h。于MHD患者開(kāi)始治療為隨訪起始時(shí)間,隨訪6 個(gè)月為終點(diǎn)時(shí)間,根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生心血管事件,分為心血管事件組65 例[心絞痛17 例,心律失常13例,心力衰竭28例,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心?。? 例]和無(wú)心血管事件組98 例。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合MHD 患者相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡≥18歲;(2)接受MHD治療時(shí)間≥6個(gè)月;(3)本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患者知情同意。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往存在嚴(yán)重心臟、肝臟、腦血管等疾病及惡性腫瘤的患者;(2)治療期間轉(zhuǎn)院或失訪的患者。

    1.2 觀察指標(biāo)檢測(cè)方法

    所有患者均于透析開(kāi)始前空腹采集靜脈血5 mL,離心分離血清,在ABI 7500 型熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)儀(美國(guó)ABI 公司)上進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR(quantitative real time PCR,qRT-PCR)。PCR 總反應(yīng)體系為20 μL:1 μL 引物及探針Mix(20×),10 μL TaqMan 通用混合物溶液(2×),1.33 μL 反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物cDNA,7.67 μL雙蒸水;擴(kuò)增條件為:95℃預(yù)變性10 min、95℃變性15 s、60℃退火60 s 進(jìn)行45 個(gè)循環(huán)。采用2-△△Ct法計(jì)算miR-208a 及miR-483 濃度。NT-proBNP 濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定,試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。另檢測(cè)患者的血紅蛋白(Hb)、鈣(Ca)、磷(P)、鉀(K)、空腹血糖(Glu)、血肌酐(SCr)及血尿素氮(BUN)濃度。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以()表示,兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,比較采用卡方(χ2)檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析MHD 患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic cure,ROC)曲線分析miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 預(yù)測(cè)MHD 患者心血管事件發(fā)生的價(jià)值,曲線下面積(area under cure,AUC)比較采用Z檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 心血管事件組和無(wú)心血管事件組患者臨床資料比較

    心血管事件組患者的首次透析年齡及血紅蛋白濃度與無(wú)心血管事件組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者其他基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 心血管事件組和無(wú)心血管事件組患者的基線資料比較 [n(%),]

    表1 心血管事件組和無(wú)心血管事件組患者的基線資料比較 [n(%),]

    2.2 兩組患者血清miR-208a、miR-483 及NTproBNP 濃度比較

    心血管事件組患者血清miR-208a、miR-483及NT-proBNP 濃度均明顯高于無(wú)心血管事件組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表2。

    表2 兩組患者血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP濃度比較 [n(%),]

    表2 兩組患者血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP濃度比較 [n(%),]

    2.3 多因素Logistic 回歸分析MHD 患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素

    以MHD 患者是否發(fā)生心血管事件為因變量,將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目:首次透析年齡、血紅蛋白、miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 濃度進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示miR-208a(OR=2.473,95%CI:1.752~5.490)、miR-483(OR=1.962,95%CI:1.358~3.704)及NT-proBNP(OR=2.750,95%CI:1.926~6.483)濃度升高是MHD 患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

    表3 多因素Logistic 回歸分析MHD 患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素

    2.4 血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 濃度預(yù)測(cè)MHD 患者心血管事件發(fā)生的價(jià)值

    miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)MHD患者心血管事件發(fā)生的曲線下面積(area under the curve,AUC)(0.942,95%CI:0.882~0.995)明顯高于單項(xiàng)miR-208a(0.850,95%CI:0.790~0.910)、miR-483(0.794,95%CI:0.736~0.855)及NT-proBNP(0.817,95%CI:0.757~0.876),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其敏感度和特異度為97.3%和85.0%,見(jiàn)表4 和圖1。

    圖1 血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 濃度預(yù)測(cè)MHD 患者心血管事件的ROC 圖

    表4 血清miR-208a、miR-483 及NT-proBNP 濃度預(yù)測(cè)MHD 患者心血管事件發(fā)生的價(jià)值

    3 討論

    心血管事件是MHD 患者在治療過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥,也是MHD 患者發(fā)生死亡的主要原因。miRNA 作為一類非編碼RNA 分子,參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,是心血管疾病診斷和治療的重要標(biāo)志物[7-8]。研究發(fā)現(xiàn),miR-208a 及miR-483在心血管疾病中存在異常表達(dá),其表達(dá)和調(diào)控在心血管疾病中發(fā)揮重要作用,可能是一種潛在的具有高敏感性的心血管疾病早期診斷、治療及預(yù)后判斷的新型生物標(biāo)志物[9-10]。NT-proBNP 是一種心室肌細(xì)胞合成與分泌的血清標(biāo)志物,可作為心力衰竭診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)的良好指標(biāo)[11]。

    本研究結(jié)果顯示,心血管事件組患者血清miR-208a、miR-483及NT-proBNP 濃度均明顯高于無(wú)心血管事件組,提示miR-208a、miR-483 及NTproBNP 在心血管事件患者中異常高表達(dá),可能參與疾病的進(jìn)展。Liu 等[12]研究顯示,冠心病患者血清miR-208a 濃度明顯升高,與冠心病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程有關(guān),可作為冠心病早期敏感、快速診斷的輔助指標(biāo)。Sun 等[13]研究發(fā)現(xiàn),miR-483 在調(diào)節(jié)炎癥、脂質(zhì)代謝、心肌細(xì)胞增殖與凋亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病發(fā)生密切相關(guān),對(duì)心血管疾病的臨床診斷和治療具有較好的應(yīng)用前景。另有研究證實(shí),NT-proBNP 作為評(píng)價(jià)心功能及心肌損傷的重要指標(biāo),能較早、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)心臟各腔室異常及心功能改變,是診斷心力衰竭的可靠指標(biāo)[14]。本研究中進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示miR-208a、miR-483 及NT-proBNP濃度升高是MHD 患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析其原因一方面可能是miR-208a、miR-483作為miR 家族的成員,具有調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞增殖分化及凋亡的作用,可特異性高表達(dá)于損傷的心肌細(xì)胞中,參與心肌重構(gòu)以及纖維化的形成,在預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生中有著重要作用[15-16];另一方面NT-proBNP 具有抑制交感神經(jīng)的興奮性和促進(jìn)血管擴(kuò)張的作用,當(dāng)MHD 患者的心室負(fù)荷增大或者室壁張力增大時(shí),可促使心室肌細(xì)胞加快NTproBNP的合成與釋放,使得血清NT-proBNP濃度顯著升高,增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究ROC分析結(jié)果顯示,miR-208a≥2.16、miR-483≥1.38及NT-proBNP≥3 804.20 pg/mL 三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的AUC 最大,其預(yù)測(cè)效能最好。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn),冠心病患者miRNA-208a 表達(dá)增高,miRNA-208a 與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度有關(guān),可能是冠心病診斷、預(yù)后評(píng)估及靶向治療的非侵入性生物標(biāo)志物。另有研究認(rèn)為,miR-483 在急性心肌梗死患者中顯著高于非急性心肌梗死患者,其表達(dá)水平上調(diào)與急性心肌梗死發(fā)生有關(guān),可為急性心肌梗死的早期診斷提供有用的信息[19]。

    綜上所述,血清miR-208a 及miR-483 濃度在心血管事件患者中明顯升高,可能是預(yù)測(cè)心血管事件的生物標(biāo)志物,聯(lián)合NT-proBNP 對(duì)預(yù)測(cè)MHD患者心血管事件發(fā)生具有較好的價(jià)值。

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