參附注射液對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者心肌微循環(huán)的影響*

王 宇 趙 勇，2△ 陶紅杰 熊啟敏

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院，安徽 阜陽(yáng) 236000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

心力衰竭是多種原因?qū)е碌男募∈湛s和（或）舒張功能障礙的臨床綜合征。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)根據(jù)射血分?jǐn)?shù)保留與否將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)下降型、射血分?jǐn)?shù)中間型和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）。由于缺乏對(duì)HFpEF的病因理解，導(dǎo)致治療效果差。研究表明，心肌微循環(huán)障礙是HFpEF發(fā)生、發(fā)展和導(dǎo)致不良預(yù)后的重要因素［1］。參附注射液作為參附湯的中藥制劑，現(xiàn)代藥理表明其有效成分有人參皂苷和烏頭堿素構(gòu)成，具有增加冠脈血流量、改變血流動(dòng)力學(xué)等作用［2］。本項(xiàng)目擬通過(guò)超聲聲學(xué)造影評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)HFpEF的心肌微循環(huán)影響，為這一類型心力衰竭治療提供一種思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南［3］制定。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］制定。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知對(duì)六氟化硫或其他組分有過(guò)敏史者；伴有右向左分流的心臟病患者；重度肺高壓患者（肺動(dòng)脈壓＞90 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）；未控制的系統(tǒng)高血壓患者；成人呼吸窘迫綜合征者。

1.2 臨床資料 選取205例入院診斷為心功能不全的患者，隨機(jī)分為治療組105例與對(duì)照組100例。治療組男性65例，女性40例；平均年齡（68.21±3.62）歲；收縮壓（146.32±10.23）mmHg，舒張壓（96.54±8.62）mmHg；心率（102.82±12.52）次/min；腦鈉肽（BNP）（920.51±46.73）ng/mL；平均住院時(shí)間（10.24±2.13）d。對(duì)照組男性62例，女性38例；平均年齡（66.52±4.31）歲；收縮壓（150.21±12.52）mmHg，舒張壓（92.73±7.81）mmHg；心率（102.84±12.52）次/min；BNP（925.22±48.52）ng/mL；平均住院時(shí)間（14.63±3.74）d。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)治療，包括限鹽、控制容量、利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻斷劑、硝酸酯類等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020664）50 mL，靜脈滴注，每日1次。不使用與本病治療相關(guān)的其他中藥制劑，以1周為1個(gè)療程。兩組均在入院時(shí)和治療1周時(shí)進(jìn)行超聲聲學(xué)造影和相關(guān)生化指標(biāo)測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo) 1）超聲聲學(xué)造影。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書。超聲儀器為Philip IE33，配備相應(yīng)分析軟件，使用低 MI（＜0.3）或超低 MI（＜0.2）。實(shí)時(shí)顯像模式首先常規(guī)觀察心臟各超聲切面，選擇顯像清楚區(qū)域。本項(xiàng)目中超聲切面多采用胸骨旁左室短軸切面，顯示室間隔和左心室。MCE設(shè)置條件為機(jī)械指數(shù)1.02，R波觸發(fā)成像，觸發(fā)間隔為10個(gè)心動(dòng)周期，觸發(fā)后成像3幀，存儲(chǔ)時(shí)間為20 s。聲學(xué)造影劑六氟化硫微泡（聲諾維），采用持續(xù)泵入法，以1 mL/min連續(xù)輸入，之后追加10 mL生理鹽水推注。連續(xù)實(shí)時(shí)觀察室間隔和左心室前壁的造影劑增強(qiáng)過(guò)程，并間斷使用高機(jī)械指數(shù)超聲發(fā)射來(lái)?yè)羝菩募≈形⑴荩钡綔p弱至接近檢查前水平。自動(dòng)采集造影圖像并保存觸發(fā)方式連續(xù)記錄影像。選擇實(shí)時(shí)MCE方式觀察心肌灌注情況，所有圖像磁盤內(nèi)記錄，采用相關(guān)軟件進(jìn)行脫機(jī)后分析。分析指標(biāo)包括：峰值強(qiáng)度（dB）、達(dá)峰時(shí)間（從左心室開始出現(xiàn)微泡信號(hào)至心肌內(nèi)微泡信號(hào)達(dá)峰值時(shí)間）和清除時(shí)間（從左心室開始出現(xiàn)微泡信號(hào)至心肌內(nèi)微泡信號(hào)消失時(shí)間）。2）其他指標(biāo)。分別在治療前和治療1周時(shí)采用免疫比蝕法測(cè)定尿微量白蛋白；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平。在治療第1日、第3日、第5日、第7日采用免疫熒光法測(cè)定血漿BNP水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后超聲聲學(xué)指標(biāo)情況 見表1。結(jié)果治療前兩組峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間和清除時(shí)間之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組與治療前相比，峰值強(qiáng)度升高，達(dá)峰時(shí)間提前，清除時(shí)間縮短，差異均具有顯著性意義（P＜0.05）。兩組比較，治療組超聲聲學(xué)指標(biāo)改善更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后超聲聲學(xué)造影指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后超聲聲學(xué)造影指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=105）對(duì)照組（n=100）時(shí)間治療前治療后治療前治療后峰值強(qiáng)度（dB）3.82±0.56 9.58±0.61*△3.75±0.63 6.56±0.72*達(dá)峰時(shí)間（s）21.83±2.71 15.20±1.62*△22.92±3.23 18.30±2.24*清除時(shí)間（s）40.63±10.21 30.53±8.51*△41.21±10.82 35.63±7.22*

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 見表2。結(jié)果治療前兩組尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組尿微量白蛋白減少，TNF-α和IL-1β均下降（P＜0.05）。兩組比較，治療組改善明顯優(yōu)于同期對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

組 別 時(shí)間 尿微量白蛋白（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-1β（ng/L）治療組（n=105）對(duì)照組（n=100）治療前治療后治療前治療后21.42±1.51 5.20±1.22*△20.61±2.70 9.82±2.31*45.23±7.32 17.62±8.31*△43.51±8.23 28.32±7.53*77.61±19.20 29.50±12.63*△79.11±20.60 40.21±10.32*

2.3 兩組治療后BNP水平比較 見表3。兩組治療第1天BNP水平無(wú)顯著性差異，治療組在治療第5天，BNP水平出現(xiàn)下降，與治療前相比具有顯著性差異（P＜0.05）。對(duì)照組在治療第7天BNP水平下降，較治療前具有顯著性差異（P＜0.05）。

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

注：與本組第1日比較，*P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組n 105 100第1日920.52±46.73 925.23±48.51第3日872.31±40.62 890.22±42.71第5日650.20±32.52*876.51±39.20第7日321.82±22.70 536.22±31.21*

3 討 論

參附注射液由人參、附子組成，具有益氣活血、回陽(yáng)救逆功效，含有多種活性物質(zhì)，主要包括烏頭堿原及人參皂苷，通過(guò)興奮β受體和增加前列環(huán)素釋放，增加心肌收縮力，并擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，并較為成熟地應(yīng)用于心血管疾病的治療。HFpEF具有較高的發(fā)病率和死亡率，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙被認(rèn)為是其發(fā)展的潛在因素。微循環(huán)指的是直徑小于150 μm的動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈［5］，其功能障礙會(huì)形成灌注損傷的斑片狀區(qū)域。超聲聲學(xué)造影利用微泡在血管內(nèi)的分布來(lái)顯示微血管灌注狀況的技術(shù)，它可以直接和直觀地評(píng)估微血管灌注，作為一種較為簡(jiǎn)便且安全的檢查被應(yīng)用于多種心臟疾病的診斷方面。本項(xiàng)目中選用3項(xiàng)指標(biāo)來(lái)進(jìn)行。峰值強(qiáng)度代表灌注高峰時(shí)，心內(nèi)膜下局部心肌內(nèi)微泡的含量，反映瞬時(shí)心肌的局部血流容積。峰值強(qiáng)度與達(dá)峰時(shí)間和清除時(shí)間結(jié)合，代表了心肌組織微循環(huán)狀態(tài)。這3項(xiàng)指標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，既往報(bào)道中多為試驗(yàn)前后的自身對(duì)照。趙超群介紹在靜息狀態(tài)下，高M(jìn)I破壞微泡后，心肌內(nèi)造影劑在5 s內(nèi)達(dá)到再填充［6］。呂楠等報(bào)道中以374名健康志愿者作為正常對(duì)照組，其心肌聲學(xué)造影平均峰值強(qiáng)度為（7.46±1.96）dB［7］。本研究中，在初始治療時(shí)，兩組之間的各項(xiàng)超聲聲學(xué)指標(biāo)之間并無(wú)顯著性差異，而治療組在參附注射液治療后，其峰值強(qiáng)度高于對(duì)照組，達(dá)峰時(shí)間和清除時(shí)間均短于對(duì)照組。這種現(xiàn)象顯示治療組中，接受參附治療后，聲學(xué)造影微泡可以較快地進(jìn)入心肌細(xì)胞和被清除，說(shuō)明心肌微循環(huán)較對(duì)照組得到更進(jìn)一步的改善。

除了超聲聲學(xué)指標(biāo)外，本研究還選擇了尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β作為觀察指標(biāo)。尿微量白蛋白能夠反映全身炎癥反應(yīng)過(guò)程和冠脈狹窄程度，有多項(xiàng)研究證明尿微量白蛋白與心肌灌注相關(guān)聯(lián)［8］。TNF-a作為重要的炎癥促進(jìn)因子，參與包括心力衰竭在內(nèi)的多種心血管疾病的病理生理過(guò)程。而IL-1β與TNF-a有較多類似的生物學(xué)特性，介導(dǎo)機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)，并進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞和組織損傷［9］。在尸檢結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)標(biāo)本中微血管密度與左室纖維化相關(guān)聯(lián)［10］。本研究中觀察到，在治療1周后，治療組的尿微量白蛋白、TNF-a和IL-1β水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明參附注射液通過(guò)更好地抑制心肌細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)而改善心臟功能，此現(xiàn)象相對(duì)應(yīng)的是治療組患者的住院時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短，BNP能夠在更短的時(shí)間內(nèi)呈顯著性下降。

綜上所述，參附注射液能夠改善HFpEF患者的心肌微循環(huán)狀態(tài)，并抑制細(xì)胞因子水平而促進(jìn)心功能的恢復(fù)。