《肘后備急方》中疫病用藥的數(shù)據(jù)挖掘研究*

王曉鵬 林孟柯 梁立新 孫冉冉 丁雪霏 陳騰飛 劉清泉 肖陽春△

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

中醫(yī)藥的發(fā)展史是一部與疾病斗爭的實踐史，幾千年來，疫病始終是威脅人類健康的重大疾病，中醫(yī)在治療疫病的過程中積累了豐富的臨床經(jīng)驗［1］。晉代葛洪撰寫的《肘后備急方》雖不是一本中醫(yī)疫病專著，但卻不乏對疫病的記載。在該書中對傷寒、時行、溫疫進行了系統(tǒng)的論述，也指出了“鬼注、尸注”（相當(dāng)于肺結(jié)核一類的傳染病）的低熱、慢性消耗性癥狀以及“乃至滅門”的傳染性［2］，在書中列舉了數(shù)首“避溫疫”“避天行疫癘”的方劑，如老君神明白散是最早出現(xiàn)的預(yù)防和治療疫病的專方，同時也創(chuàng)造了很多空氣消毒預(yù)防疫病的方藥，如太乙流金方［3］，對后世醫(yī)家影響很大。在該書中葛洪最早記錄了天花的癥狀表現(xiàn)［4-5］，也最早記載了人工免疫療法，如被狂犬病犬咬傷，用犬腦外敷后不復(fù)發(fā)［6］。本文通過數(shù)據(jù)挖掘的方式，探討《肘后備急方》中治療疫病的用藥特色，以期為防治傳染病提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究納入的方藥均來自晉代葛洪撰寫的《肘后備急方》，研究對象為疫病，主要來自尸注鬼注、霍亂、傷寒時氣溫病、時氣病起諸勞復(fù)、寒熱諸瘧方等章節(jié)。

1.2 納入和排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準 主治疫病的方藥，為尸注鬼注、霍亂、傷寒時氣溫病、時氣病起諸勞復(fù)、寒熱諸瘧方等章節(jié)中的處方；兩味藥及兩味藥以上的處方；內(nèi)服藥物。必須滿足上面所有條件方可納入。

1.2.2 排除標(biāo)準 跟疫病無關(guān)的方藥；單味藥處方；外治的藥物；在書中提及但未納入藥典中的藥物，如梁上塵、千里流水等。若滿足上面任何一項即可排除。

1.3 數(shù)據(jù)清洗

為了避免同一種藥物因命名不同而造成錄入分析混亂，在數(shù)據(jù)錄入前將中藥參照《中藥學(xué)》（第2版）進行數(shù)據(jù)清洗，如將“桑樹白皮”錄入為“桑白皮”；“豉”錄入為“淡豆豉”；“桂”錄入為“桂枝”；“躑躅”錄入為“鬧羊花”；“釜底墨”和“灶突墨”均錄入為“百草霜”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究分析醫(yī)案的軟件選用“中醫(yī)傳承計算平臺v3.0”，在研究前從軟件中下載數(shù)據(jù)錄入Excel表格，由雙人將《肘后備急方》中的疫病方藥錄入到Excel表格，確保數(shù)據(jù)無誤后，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入“中醫(yī)傳承計算平臺v3.0”中逐項進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析

對100張?zhí)幏竭M行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)用藥頻次排名前10的中藥分別為：甘草、干姜、淡豆豉、附子、黃連、桂枝、常山、大黃、麻黃、黃芩，具體見表1。

表1 頻次前10位的藥物

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)分析

對所用中藥的四氣進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：寒性藥物最多，占總頻次的35.31%；其次為溫性藥物，占總頻次的28.13%；再依次為熱性和平性，分別占總頻次的15.30%和13.15%；涼性藥物最少，占總頻次的8.11%。對所用中藥的五味進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：辛味藥最多，占總頻次的35.60%；苦味藥次之，占總頻次的29.42%；再依次為甘味藥和咸味藥，分別占總頻次的27.57%和3.91%；最少為酸味藥，占總頻次的3.50%。

藥物歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)前5位依序為肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)，見圖1～圖3。

圖2 五味雷達圖

圖3 藥物歸經(jīng)雷達圖

2.3 藥物功效分析

對納入處方的藥物進行分析，其藥物功效排名前5的依序為解表類、補虛類、清熱類、溫里類、瀉下類，具體見圖4。

圖4 藥物功效統(tǒng)計柱狀圖

2.4 對藥統(tǒng)計

將納入的方藥導(dǎo)入到中醫(yī)傳承計算平臺v3.0，在“方劑分析”模塊下進行分析，得到常用的對藥頻次，具體見表2。

表2 常用對藥分析頻次

2.5 角藥統(tǒng)計

將納入的處方導(dǎo)入到中醫(yī)傳承計算平臺v3.0，在“方劑分析”模塊下進行分析，得到常用的角藥頻次，具體見表3。

表3 常用角藥分析頻次

2.6 組方規(guī)則分析

在“方劑分析”模塊下“關(guān)聯(lián)規(guī)則”對100個處方進行分析，設(shè)置支持度為3，置信度為0.7，可得到常見藥物關(guān)聯(lián)分析，具體見表4，同時也得到藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示圖，具體見圖5。

表4 支持度為3，置信度為0.7時藥物關(guān)聯(lián)分析

圖5 支持度為3，置信度為0.7時的組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 聚類分析

通過中醫(yī)傳承計算平臺v3.0利用K均值聚類算法（也稱k-means算法）統(tǒng)計出類方核心組合，將K值設(shè)定為3，可以將100個處方聚為3類，具體見表5，通過聚類和回歸模擬繪制圖6及圖7；將K值設(shè)定為5，可以將100個處方聚為5類，具體見表6，通過聚類和回歸模擬繪制圖8及圖9，具體如下。

圖6 K值為3時方劑聚類分析圖（k-means算法+聚類）

圖7 K值為3時方劑聚類分析圖（k-means算法+回歸模擬）

圖8 K值為5時方劑聚類分析圖（k-means算法+聚類）

圖9 K值為5時方劑聚類分析圖（k-means算法+回歸模擬）

表5 K值為3時類方核心組合

表6 K值為5時類方核心組合

3 討論

在《肘后備急方》中認為疫病多與“癘氣”相關(guān)，在書中記載“傷寒、時行、溫疫三名，同一種耳，而源本小異。其冬月傷于寒，或疾行力作，汗出得風(fēng)冷，至夏發(fā)，名為傷寒。冬月不甚寒，多暖氣及西風(fēng)，使人骨節(jié)緩墮受病，至春發(fā)，名為時行。其年歲中有癘氣兼夾鬼毒相注，名為溫病。如此診候相似，又貴勝雅言，總名傷寒，世俗因號為時行”，《肘后備急方》多處提到用“汗、吐、下”法治療疫病，如在《治傷寒時氣溫病方第十三》載“治傷寒及時氣溫病及頭痛，壯熱脈大，始得一日方。取旨兌根葉合搗，三升許，和之真丹一兩，水一升，合煮，絞取汁，頓服之，得吐便瘥，若重，一升盡服，濃覆取汗，瘥”“又方，取術(shù)丸子二七枚，以水五升，令熟，去滓，盡服汁，當(dāng)吐下愈”，因此當(dāng)邪氣未深時，可予汗、吐、下法給邪以出路［7］。

本研究納入100張?zhí)幏剑盟庮l次排名前10的中藥分別為：甘草、干姜、淡豆豉、附子、黃連、桂枝、常山、大黃、麻黃、黃芩。其中甘草在《神農(nóng)本草經(jīng)》及《本草經(jīng)集注》中有“主五臟六腑寒熱邪氣、解毒”的功效；干姜有溫中回陽、溫肺化飲的功效，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中言“主胸滿咳逆上氣”；淡豆豉在《本草經(jīng)集注》中言“主治傷寒頭痛寒熱，瘴氣惡毒”，具有解表除瘴的功效；附子散寒濕，溫脾腎，在《本草經(jīng)解》中言其“主風(fēng)寒咳逆邪氣者”；黃連具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效，在《長沙藥解》中述為“清心退熱，瀉火除煩”；桂枝在《雷公炮制藥性解》中言“專入肺經(jīng)，主解肌發(fā)表，理有汗之傷寒”；常山具有化痰截瘧的功效，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載為“主傷寒寒熱，熱發(fā)溫瘧，鬼毒，胸中痰結(jié)，吐逆”；大黃具有很好的通腑瀉熱功效，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中言“滌蕩腸胃，推陳致新”；麻黃解表、發(fā)汗、利水，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中云“主中風(fēng)傷寒頭痛溫瘧，發(fā)表，出汗，去邪熱氣”；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，在《長沙藥解》中還記載“清相火而斷下利，瀉甲木而止嘔，除少陽之痞熱，退厥陰之郁蒸”。綜上發(fā)現(xiàn)用藥頻次前10位的中藥多為散寒化濕、溫肺解表、通腑瀉熱、散熱解毒功效。

本研究發(fā)現(xiàn)《肘后備急方》中所用中藥多是辛溫藥和苦寒藥，由此可判斷當(dāng)時疫情寒濕證型比較多，因為苦能燥濕，辛能散能行。藥物歸經(jīng)前5位依序為肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)，在該書中很多疫病初期的主要表現(xiàn)為胸膜咳喘等癥狀，兼有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，重癥期則病邪“逆?zhèn)餍陌保霈F(xiàn)胸痛、神昏等癥狀，此時用藥多入心經(jīng)，因此在用藥功效方面也多解表、補虛、清熱、溫里。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計出處方中常用的對藥，出現(xiàn)頻次最高的前兩組對藥為干姜-附子，淡豆豉-梔子。干姜和附子為方劑“干姜附子湯”，最早出自《傷寒論》，附子走而不守，干姜守而不走，二藥合用增強了溫陽散寒的功效［8］。淡豆豉和梔子為方劑“梔子豉湯”，其中梔子清熱除煩，降中有宣，淡豆豉升散調(diào)中，宣中有降，兩藥配伍共奏清熱除煩的功效［9］。出現(xiàn)頻次最高的角藥組合為干姜-附子-細辛，3藥配伍增強了溫陽解表散寒的功效。在《肘后備急方》中挖掘治疫病的對藥和角藥不離散寒和清熱兩大類型，因此“寒熱之辨”應(yīng)為辨治疫病的首辨。

本研究利用K均值聚類算法推算出了處方的核心組合，將K值設(shè)定為3時，方劑個數(shù)最多的類方核心組合為淡豆豉、甘草、黃連、常山、梔子。該類方組合為梔子豉湯加減，梔子豉湯由梔子、淡豆豉兩味藥物組成。梔子苦寒，為清熱解郁除煩之藥；淡豆豉味輕氣薄，乃宣透郁熱之品，二者相配，清宣相合，治療熱郁胸膈證［10］。方中還有常山配合黃連，可增強清熱燥濕的功效，甘草調(diào)和諸藥，用該方治療疫病濕熱證，可以達到清熱解毒，燥濕化濁的目的。將K值設(shè)定為5時，方劑個數(shù)最多的類方核心組合為淡豆豉、甘草、梔子、麻黃、升麻、葛根。此類方中麻黃、升麻、葛根宣肺疏泄，梔子、淡豆豉清瀉里熱，根據(jù)用藥判斷其證型多為“外寒濕內(nèi)里熱”，在治療疫病的過程中可用此類方達到清郁熱，散表邪的表里同治目的。