卡瑞麗珠單抗治療期間發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的影響因素分析

程柳柳，李 紅，王西勇

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院，宿州市立醫(yī)院腫瘤科，安徽 宿州 234000)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是新型的抗癌藥物，通過增強機體免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別及殺傷能力，達(dá)到抗腫瘤的效果，免疫治療在多種瘤種的有效性和安全性已被臨床證實[1,2]。隨著免疫治療的普及，各系統(tǒng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)被逐漸重視，免疫治療副作用統(tǒng)稱為免疫相關(guān)不良事件，皮膚、內(nèi)分泌、呼吸、消化、心血管等均可受累，多數(shù)患者可耐受，少部分患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥。作為免疫檢查點抑制劑的一員，卡瑞麗珠單抗2019年上市，目前國內(nèi)應(yīng)用廣泛。甲狀腺功能異常，尤其是甲狀腺功能減退，在免疫治療中非常常見[3,4]。本文就卡瑞麗珠單抗在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的免疫相關(guān)甲狀腺不良事件進(jìn)行分析，旨在預(yù)測出易發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的人群，并對其重點管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年8月在我科應(yīng)用卡瑞麗珠單抗的食管癌、肺癌及肝癌患者共131例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌、肺癌、肝癌診斷明確；②自首次卡瑞麗珠單抗起一直在我院治療者；③經(jīng)過3周期或以上的規(guī)范免疫治療，每3周期規(guī)范治療后，評估治療效果，并每4～6周在我院門診或住院部復(fù)查甲狀腺功能五項者；④初次使用卡瑞麗珠單抗前，甲狀腺功能五項及抗體基線檢測均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不詳細(xì)； ②既往有甲狀腺疾病史。

1.2 方法回顧性分析131例患者的臨床資料，包括年齡、性別、體力狀況(ECOG評分)、疾病種類、治療方法、治療效果：部分緩解(PR)，完全緩解(CR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，并根據(jù)治療期間甲狀腺功能是否正常將其分為兩組。甲狀腺功能的檢測方法：采用邁瑞cl-2000i發(fā)光儀及原廠試劑，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測。根據(jù)中國 2017年《成人甲狀腺功能減退癥指南》[5]，甲狀腺功能異常分為兩種類型，亞臨床甲減：多無明顯甲狀腺功能減退癥狀，促甲狀腺激素(TSH)升高，而游離T4(FT4)正常；甲狀腺功能減退：多有相應(yīng)的甲減癥狀，F(xiàn)T4降低。亞臨床甲減又細(xì)分為輕度亞臨床甲減(TSH 5～10 mU/L)和重度亞臨床甲減(TSH≥10 mU/L)。當(dāng)出現(xiàn)重度亞臨床甲減及甲減時，給予左甲狀腺素鈉片治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法利用 SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，多因素采用Logstic回歸分析。 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究中共有肺癌33例(25.2%)，食管癌32例(24.4%)及肝癌66例(50.4%)，其中73例(55.7%)行靶向治療，靶向治療藥物包括侖伐替尼、索拉菲尼、瑞戈菲尼、阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗。51例(38.9%)行化療，化療藥物包括吉西他濱、順鉑、卡鉑、培美曲塞、依托泊苷、紫杉醇、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、多西他賽、卡培他濱、奧沙利鉑、替吉奧。33例(25.2%)行頸部放療，包括頸部淋巴結(jié)放療、頸部骨轉(zhuǎn)移灶放療。治療期間甲狀腺功能正常者76例(58.0%)，發(fā)生一次及以上甲狀腺功能異常者55例(42.0%)，其中甲狀腺功能異常組中有10例甲狀腺功能減退，45例亞臨床甲減，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)病例。

2.2 是否發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組間一般情況比較免疫相關(guān)甲狀腺不良事件發(fā)生組中女性患者、行靶向治療、化療、頸部放療患者的占比較未發(fā)生組高(P<0.05)，兩組之間年齡、病種、ECOG評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的影響因素分析多因素分析顯示，女性、頸部放療及靶向治療是免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的TSH及抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAB)的基線水平較甲狀腺功能正常組高(P<0.05)，甲狀腺過物化酶抗體(TPOAB)及FT4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.5 兩組腫瘤治療效果比較131例患者的客觀緩解率(ORR)為15.3%(20/131)，疾病控制率(DCR)為61.1%(80/131)，其中免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組ORR為16.4%(9/55)，未發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的ORR為14.5%(11/76)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.089)。但免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的DCR高于未發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組(74.5% vs 51.3%,P=0.011)。見表4。

表1 是否發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組間一般情況比較 [n(%)]

表2 免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的影響因素分析

表3 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較

表4 兩組腫瘤治療效果的比較 [n(%)]

3 討論

PD-1是B7/CD28家族的一員,在T細(xì)胞表達(dá)。通過結(jié)合PD-1/PD-L1配體激活下游信號，抑制T細(xì)胞增殖，保護(hù)機體正常組織不被攻擊。腫瘤細(xì)胞通過使PD-1配體表達(dá)增加，保證自身不被機體清除，實現(xiàn)免疫逃逸[6]。PD-1抑制劑為IgG4抗體，通過與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而起到抗腫瘤的能力[7]。免疫抑制劑在增強T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的同時，自身機體組織也容易受到攻擊，即免疫相關(guān)不良事件。其中內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件較為常見，內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生免疫不良事件往往是不能恢復(fù)的，需要長時間的激素替代治療[8]。在內(nèi)分泌器官中甲狀腺最常受累。免疫治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的原因，目前尚不明確，Kawabata等[9]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺組織切片中，T淋巴細(xì)胞浸潤甲狀腺組織，PD-L1表達(dá)受到抑制。

本研究發(fā)現(xiàn)卡瑞麗珠單抗治療期間發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺功能異常概率較高，為42.0%。雖然頸部放療會對甲狀腺功能有影響，尤其為全部甲狀腺組織受照射，而本文接受頸部放療者，僅部分甲狀腺組織受照射，甲狀腺平均受量低于25 Gy，根據(jù)文獻(xiàn)[10]，此劑量導(dǎo)致甲狀腺功能異常概率低于3.4%，故對結(jié)果影響不大。免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)。Del Rivero等[11]研究表明，甲亢所占比例極小，絕大多數(shù)為甲狀腺功能減退。其中亞臨床甲減占比高，多數(shù)隨訪即可，少數(shù)進(jìn)展為有癥狀的甲狀腺功能減退。本文甲狀腺功能障礙均為甲狀腺功能減退，在131例患者中，55例(42.0%)出現(xiàn)甲狀腺功能異常。其中48例為(82.7%)為亞臨床甲減，僅7例出現(xiàn)甲狀腺功能減退(12.7%)。TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減和或FT4降低時，采用激素替代治療。本研究共22例患者服用左甲狀腺素鈉片，其中有15例亞臨床甲減及7例甲狀腺功能減退患者。我們發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)甲狀腺功能異常發(fā)生的中位時間為2.8月，與Jaafar等[12]的研究相符，他們認(rèn)為甲狀腺功能異常最早發(fā)生時間為2～3.2月。

有證據(jù)顯示TSH隨著治療時間的延長逐漸升高，且甲狀腺功能異常出現(xiàn)時間越早，療效越好[13]。本文甲狀腺功能異常組疾病控制率較高(74.5% vs 51.3%,P=0.011)，驗證了這一觀點。甲狀腺功能減退癥的存在可能對腫瘤的增殖有抑制作用，在小鼠模型中的觀察表明，丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退可抑制腫瘤生長，實驗還發(fā)現(xiàn)L-T4促進(jìn)腫瘤的生長，L-T3可能是比L-T4更好的選擇[14]。而這僅僅為動物實驗，需要更多的臨床實驗對L-T3與L-T4進(jìn)行前瞻性評估。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者甲狀腺功能減退發(fā)生率較男性高，與Choi等[15]的報道相符。而Zhai等[16]證明男性與女性相比，免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的報告頻率略低，但不顯著。同時有研究提示聯(lián)合化療可增加甲減的風(fēng)險[17]，而本研究只顯示頸部放療及靶向治療為甲狀腺不良事件的獨立危險因子。

PD-1/PD-L1治療結(jié)束后的長期隨訪研究[18，19]顯示，治療后免疫相關(guān)不良事件可持續(xù)存在。嚴(yán)重的甲狀腺功能減退影響患者生活質(zhì)量及臨床療效。臨床實踐中，認(rèn)真評估和管理卡瑞麗珠單抗治療引起免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙很重要。本研究顯示女性、聯(lián)合頸部放療和靶向治療的患者更容易出現(xiàn)免疫相關(guān)甲狀腺不良事件，臨床上需加強管理。