間接藥物性肝毒性的預(yù)防與治療

郭津生

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化科， 上海市肝病研究所， 上海 200032

藥物性肝損傷定義為不同藥物及(或)藥物代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的不同類型和嚴(yán)重程度的肝臟病變[1-4]。隨社會(huì)、醫(yī)藥學(xué)、人類認(rèn)知的發(fā)展，引起藥物性肝損傷的藥物的組成、臨床表現(xiàn)和對(duì)患者的影響也在多樣化。藥物性肝損傷中的間接藥物性肝毒性(IDLT)越來越受到重視，又稱“第三類藥物性肝損傷”[1]，比特異質(zhì)性肝毒性更常見。IDLT是由藥物的作用(而不是本身的毒性或特異質(zhì)性)誘導(dǎo)了一個(gè)新的肝臟病變或使原有肝病加重，表型是那些潛在的肝臟疾病或易患病。IDLT越來越多見，并可由一整類藥物引起，多數(shù)情況下可預(yù)防或治療。本文對(duì)幾種IDLT的機(jī)制及防治進(jìn)展予以綜述。

1 HBV再激活

1.1 HBV再激活的定義 在免疫抑制劑、生物制劑、化學(xué)治療等情況下，HBV DNA水平突然而急劇的上升，即HBV DNA復(fù)制水平較基線值升高100倍以上；或既往HBV DNA檢測(cè)不出，而再次檢測(cè)出有復(fù)制[5]。HBV再激活可導(dǎo)致持續(xù)性肝損傷，甚至急性肝衰竭。影響腫瘤或其他共存疾病的藥物治療，如導(dǎo)致正在進(jìn)行的化療、免疫和靶向治療暫?；蚪K止。而如果及時(shí)使用抗病毒治療可預(yù)防HBV再激活或從再激活引起的肝損傷中恢復(fù)。

1.2 HBV再激活機(jī)理 (1)HBV復(fù)制和傳播可由不同的天然和適應(yīng)免疫機(jī)制所控制。其中B 淋巴細(xì)胞在抗原呈遞、HBV免疫控制和/或抑制HBV復(fù)制中起到關(guān)鍵作用。利妥昔單抗靶向去除循環(huán)B淋巴細(xì)胞后可導(dǎo)致宿主免疫失調(diào)[5-6]。(2)HBV轉(zhuǎn)錄的表觀調(diào)節(jié)由組蛋白脫羧酶抑制劑改變。(3)天然免疫控制機(jī)制如IFNα及TNF樣分子及其信號(hào)通路可被各種免疫抑制治療如TNFα及激酶抑制劑所阻斷。(4)HBV的適應(yīng)免疫控制包括抗原呈遞細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞)，T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞可被各種定向免疫不同步驟的抑制藥物所抑制[5-6]。

1.3 引起HBV再激活的藥物 抗腫瘤化療藥物、各種免疫調(diào)節(jié)藥物和靶向藥物包括單克隆抗體(以下簡(jiǎn)稱“單抗”)類、激酶和其他靶向酶抑制劑，以及抗腫瘤免疫檢查點(diǎn)制劑均可引起HBV再激活。其中包括：

(1)蒽環(huán)類抗癌藥及其他全身化療藥。如阿霉素、表阿霉素；乙型肝炎相關(guān)肝癌患者進(jìn)行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療者也應(yīng)特別注意。

(2)強(qiáng)的松治療，特別是慢性中劑量(10～20 mg，每日口服，>4周)、高劑量(>20 mg，每日口服，>4周)強(qiáng)的松治療。

(3)單抗類。包括①靶向炎癥性細(xì)胞因子TNFα的抑制劑(如英夫利昔、阿達(dá)木、戈利木、賽妥珠單抗)，主要用于治療嚴(yán)重的傳統(tǒng)療效不佳的風(fēng)濕性及自身免疫性疾??；②靶向B淋巴細(xì)胞表面CD20的利妥昔單抗(如美羅華)、奧法木(全人源化抗CD20單抗)及其他去除B淋巴細(xì)胞的單抗，治療帶有B淋巴細(xì)胞標(biāo)志CD20的血源性惡性腫瘤及炎癥性、風(fēng)濕性疾??；③靶向所有慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及惰性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)的CD52抗原的阿侖單抗, 用于接受烷化劑和氟達(dá)拉濱治療失敗的進(jìn)展期CLL、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫系統(tǒng)疾病，實(shí)體器官移植及骨髓移植后移植物抗宿主病等。

(4)激酶抑制劑類。包括①選擇性BCR/ABI酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼(代表藥物：格列衛(wèi))，用于費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(CML)及胃腸道間質(zhì)腫瘤。②第二代 Bcr/Abl TKI尼羅替尼。③多激酶抑制劑達(dá)沙替尼，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶AXL、VEGFR1/2、C-kit、Ephrin、FGFR、PDGFβR等, 治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(PH+CML)及急性淋巴漿細(xì)胞性白血病。④小分子Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)，用于套細(xì)胞淋巴瘤、CLL和 Waldenstr?m’s巨球蛋白血癥。⑤表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑：如選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(吉非替尼)，用于既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；不可逆和突變的選擇性的 EGFR 抑制劑泰瑞莎(奧希替尼), 用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療；厄洛替尼(特羅凱)用于EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。研究[7]結(jié)果顯示HBsAg陽性的NSCLC患者，接受口服EGFR靶向藥治療，治療期間有9.36%的患者出現(xiàn)HBV再激活。

(5)組蛋白脫羧酶抑制劑, 靶向有表觀調(diào)節(jié)基因表達(dá)的組蛋白脫羧酶, 適用于接受過至少1次系統(tǒng)治療的皮膚等周圍T淋巴細(xì)胞淋巴瘤的治療(CTCL)。

(6)趨化因子或整合素抑制劑, 靶向趨化因子或整合素, 如莫加利珠單抗(人源化定向CCR4 McAb)用于治療免疫介導(dǎo)的疾?。粡?fù)發(fā)/難治性成人T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤，蕈樣霉菌病和Sézary綜合征。CCR4在2型輔助性T淋巴細(xì)胞(Th2)及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)表達(dá)，減少CCR4表達(dá)的細(xì)胞數(shù)目會(huì)引起抗病毒免疫失衡。

(7)蛋白酶抑制劑(硼替佐米)。對(duì)惡性漿細(xì)胞增生起重要作用, 用于聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤及套細(xì)胞淋巴瘤, 干擾對(duì)HBV免疫控制起重要作用的健康B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的功能。

(8)抗腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)。免疫檢查點(diǎn)療法通過共抑制或共刺激信號(hào)等一系列途徑調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性來殺傷腫瘤細(xì)胞(詳見下文)。盡管有設(shè)想阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)路徑不僅能恢復(fù)抗腫瘤免疫也能恢復(fù)抗病毒T淋巴細(xì)胞的功能，從而有助于抑制HBV，但目前沒有一致性的ICI治療促進(jìn)CHB患者HBV清除或降低HBV DNA負(fù)荷的結(jié)果，相反，一部分未接受口服抗HBV藥物的CHB患者在使用ICI后發(fā)生HBV再激活[8-13]，各種類型ICI均有發(fā)現(xiàn)，相關(guān)報(bào)道的陽性發(fā)生率分別0.04%～0.9%[8]、5.3%[9]、16.7%[10]、9%[11]，也有觀察到使用德瓦魯單抗(PD-L1單抗)發(fā)生暴發(fā)性HBV再激活死亡病例[13]。ICI治療可能破壞慢性HBV感染的平衡狀態(tài)引起HBV再激活，因此對(duì)HBV相關(guān)HCC或慢性HBV感染者使用ICI治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)并及時(shí)防治HBV再激活。

1.4 HBsAg陽性患者發(fā)生再激活的風(fēng)險(xiǎn)藥物及風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 暴露于HBV的感染者，無論是否為慢性HBV感染的狀態(tài)(即HBsAg陽性，血清HBV DNA陰性或陽性)，終身都有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)引起再激活的發(fā)生情況又可將風(fēng)險(xiǎn)藥物分為4級(jí)[5-6]，1級(jí)：發(fā)生率非常高(>20%), 如利妥昔單抗、奧法木單抗、造血干細(xì)胞移植；2級(jí)：發(fā)生率高(10%～20%), 如阿霉素、表阿霉素、大劑量強(qiáng)的松(>20 mg，>4周)、抗-CD52 (阿倫單抗)；3級(jí)：發(fā)生率中等(1%～10%), 如英夫利昔單抗、依那西普單抗、阿達(dá)木單抗、優(yōu)特克/烏司奴單抗、那他珠單抗、維多珠單抗、伊馬替尼、聯(lián)合細(xì)胞毒化療(無皮質(zhì)激素方案)、實(shí)體器官移植受者的抗排異治療、中等劑量強(qiáng)的松治療 (>20 mg,<4周)；4級(jí)：發(fā)生率低(<1%)，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤，以及小劑量強(qiáng)的松治療 (<20 mg, <1周)。使用有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)藥物治療的患者應(yīng)評(píng)估HBV感染的狀態(tài)并采取防治、監(jiān)測(cè)措施。

1.5 HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)因素 (1)人自身機(jī)體因素如男性、年輕患者、在使用免疫抑制劑前就有ALT異常、惡性腫瘤的類型；(2)病毒因素如高HBV病毒負(fù)荷、HBsAg陽性、HBeAg陽性、前C區(qū)變異(HBeAg陰性DNA復(fù)制)、C基因啟動(dòng)子變異以及低水平抗-HBs滴度；(3)治療相關(guān)因素如免疫抑制治療的強(qiáng)度和時(shí)間、基于利妥昔單抗(美羅華)的方案、高劑量激素的使用、造血干細(xì)胞移植。

1.6 HBV再激活的防治 有過HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染者及HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，在接受免疫抑制劑(如B淋巴細(xì)胞耗竭治療藥物利妥昔單抗、皮質(zhì)激素)、生物制劑(如TNFα抑制劑英夫利西單抗)、化學(xué)治療(蒽環(huán)類衍生物阿霉素、表阿霉素)等治療前，需完善HBV感染的基線狀態(tài)、評(píng)估化學(xué)治療/免疫抑制治療下HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。在接受免疫抑制治療前2～4周開始抗病毒治療，并接受強(qiáng)效核苷類抗病毒藥物、核苷類似物(推薦恩替卡韋或替諾福韋為一線藥物)的治療或預(yù)防。治療應(yīng)持續(xù)至化學(xué)治療/免疫抑制治療停止后持續(xù)至少 6個(gè)月 (利妥昔單抗治療下應(yīng)持續(xù)至治療結(jié)束至少12個(gè)月) 。HBV再激活可發(fā)生在利妥昔單抗末次給藥后1～2年，因此應(yīng)考慮持續(xù)2年的抗病毒治療[5-6]。

2 ICI誘導(dǎo)的肝毒性

2.1 ICI及免疫脫靶效應(yīng) 免疫檢查點(diǎn)蛋白(ICP)是在免疫細(xì)胞上表達(dá)、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列蛋白分子(受體)，如過度表達(dá)或功能過強(qiáng)則會(huì)導(dǎo)致免疫功能受到抑制，機(jī)體的免疫力低下，易患腫瘤等疾??；反之，如果ICP分子的免疫抑制功能過低，機(jī)體的免疫功能也會(huì)異常。腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)一些物質(zhì)來激活I(lǐng)CP，使抗原不能被呈遞至T淋巴細(xì)胞，阻斷了腫瘤免疫環(huán)中的呈遞抗原過程，從而抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能，使腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫監(jiān)視而存活下來。常用的ICP分子有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1等。CTLA-4與B7結(jié)合，PD-L1與PD-1的結(jié)合導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失活，這也是維持肝臟免疫耐受的重要機(jī)制。ICI通過阻斷CTLA-4、PD-1及PD-L1或其他控制淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性的分子而促進(jìn)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞監(jiān)視和殺傷，導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)，但約8%的患者因失去免疫耐受發(fā)生免疫介導(dǎo)的肝毒性，稱“免疫脫靶效應(yīng)”。由于這些分子也在對(duì)自身抗原有特異性的T淋巴細(xì)胞群體表達(dá)，因此定向這些分子的單抗可通過直接作用于自身反應(yīng)性T殺傷細(xì)胞或作用于正常時(shí)抑制自身免疫反應(yīng)性細(xì)胞的Treg而引起免疫性肝損傷[14-15]。

2.2 ICI的分類 (1)阻斷CTLA4：如伊匹木單抗, 用于黑色素瘤，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)結(jié)直腸癌等。(2)阻斷PD-1：如①帕博利珠單抗(K藥), 用于黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭或頸鱗狀細(xì)胞癌，HCC，MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌，胃癌等；②納武單抗(O藥), 用于黑色素瘤，小細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，經(jīng)典的何杰金氏淋巴瘤；頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，泌尿道上皮癌，MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌，HCC等。③西米普利單抗，用于皮膚鱗狀細(xì)胞癌。④阿替利珠單抗(T藥)，用于非小細(xì)胞肺癌，泌尿道上皮癌。⑤Avelumab，阿維單抗，用于默克爾細(xì)胞癌，泌尿道上皮癌。(3)阻斷PD-L1：如德瓦魯單抗, 用于非小細(xì)胞肺癌，泌尿道上皮癌。

2.3 ICI誘導(dǎo)的肝毒性與自身免疫性肝炎(AIH)的鑒別 AIH患者以女性為主，抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)陽性，肝臟病理特點(diǎn)為肝小葉炎癥、漿細(xì)胞增多，CD20+及CD4+細(xì)胞浸潤(rùn)，在ICI撤藥后仍然復(fù)發(fā)。ICI誘導(dǎo)的肝毒性患者雖然可有50%出現(xiàn)ANA陽性，但滴度低(<1∶80)；很少患者ASMA呈陽性，并且沒有F-肌動(dòng)蛋白活性，肝臟病理可有小葉炎癥，但無漿細(xì)胞增多和CD20+及CD4+細(xì)胞浸潤(rùn)。在ICI撤藥后也不易復(fù)發(fā)[14-15]。

2.4 ICI誘導(dǎo)的肝毒性及處理 ICI引起的肝毒性及其他免疫介導(dǎo)的副作用已在臨床試驗(yàn)和使用中證實(shí)[16-17]，嚴(yán)重程度可從無癥狀的輕度到危及生命的急性肝衰竭。在ICI治療患者治療期間和治療后定期檢查肝毒性以及其他器官的損傷，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療是防止嚴(yán)重不良預(yù)后的關(guān)鍵，阻斷CTLA-4(伊匹木單抗)比PD-1及PD-L1引起肝毒性的發(fā)生率高。肝活檢可對(duì)建立ICI引起的免疫介導(dǎo)的肝炎(ICI-IMH)診斷有幫助，并有益于識(shí)別那些較不嚴(yán)重的炎癥，以避免皮質(zhì)激素治療而采用密切監(jiān)測(cè)肝臟相關(guān)酶和暫時(shí)停用ICI來處理。皮質(zhì)激素可根據(jù)患者肝毒性程度使用，并根據(jù)嚴(yán)重程度口服或靜脈用藥。額外或替代治療藥物數(shù)據(jù)有限(如布地奈德、他克莫司、麥考酚酯、硫唑嘌呤)可能在皮質(zhì)激素?zé)o效難治的患者使用。多組指南同意對(duì)4級(jí)損傷永久停用ICI，盡管在嚴(yán)重程度小于3級(jí)的患者重新開始ICI的越來越多[18-19]。

ICI誘導(dǎo)的肝毒性按嚴(yán)重程度分級(jí)(國(guó)家癌癥研究所 NCI CTCAE，4.03版)分為4級(jí)，1(輕)：AST及ALT≤3×ULN，ALP及GGT(×ULN)≤2.5×ULN，總膽紅素≤1.5×ULN； 2(中)：AST及ALT>3～5×ULN，ALP及GGT>2.5～5×ULN，總膽紅素>1.5～3×ULN；3(重)：AST、ALT、ALP及GGT>5～10×ULN，總膽紅素>3～10×ULN；4(危及生命)：AST、ALT、ALP及GGT>20×ULN，總膽紅素>10×ULN。推薦對(duì)于分級(jí)≥2的患者停止ICI(直到恢復(fù)到I級(jí)或基線才考慮重新開始使用)并監(jiān)測(cè)肝功能的改變：每3天復(fù)查肝功能/凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白；同時(shí)審核所有潛在肝毒性藥物；排除其他病毒或自身免疫性肝損傷病因。分級(jí)≥3的患者考慮停用ICI并皮質(zhì)激素治療。3級(jí)者激素推薦口服潑尼松龍，每天0.5～1 mg/kg；4級(jí)者考慮靜脈使用大劑量激素甲強(qiáng)龍，每天1～2 mg/kg治療并永久停用ICI[19]。

3 加重肥胖與NAFLD的藥物

一些藥物對(duì)肥胖和NAFLD構(gòu)成特定風(fēng)險(xiǎn)，如可加重原有脂肪肝或NASH，甚至可促進(jìn)原有脂肪肝向NASH，纖維化或肝硬化轉(zhuǎn)變，如雄激素類固醇、苯溴馬隆、皮質(zhì)激素、伊利替康、氨甲喋呤、他莫昔芬[20]。

3.1 肥胖和NAFLD背景下毒性更強(qiáng)的藥物機(jī)制 肥胖和NAFLD時(shí)肝臟細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)活性增加，使一些藥物產(chǎn)生較多毒性反應(yīng)代謝物，誘發(fā)較嚴(yán)重的藥物性肝損傷。如使對(duì)乙酰氨基酚和氟烷代謝為高反應(yīng)性代謝物N-乙酰對(duì)位苯醌亞胺及三氟乙酰氯的生物轉(zhuǎn)化增加。這些毒性反應(yīng)性代謝物的產(chǎn)生增加會(huì)耗竭肝臟貯存的抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽(GSH)，并與重要細(xì)胞靶物質(zhì)的共價(jià)結(jié)合，特別是在線粒體水平，導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體失功能和氧化應(yīng)激，促進(jìn)更嚴(yán)重的急性肝損傷的發(fā)生。

一些藥物可通過不同機(jī)制增加肝臟甘油三脂積聚(導(dǎo)致脂肪肝加重)，包括線粒體脂肪酸氧化的破環(huán)，促進(jìn)脂質(zhì)的重新合成和/或減少極低密度脂蛋白分泌。一些藥物也可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激，如破壞線粒體呼吸鏈活性產(chǎn)生氧自由基，加重NASH或促進(jìn)從脂肪肝到NASH的轉(zhuǎn)化[20]。

3.2 他莫昔芬加重NAFLD的機(jī)制 他莫昔芬為合成的抗雌激素藥物，是雌激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的“基石”。其結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運(yùn)入核內(nèi)，阻止染色體基因開放，從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育受到抑制。用于乳腺癌術(shù)后輔助治療(用于雌激素受體陽性者，特別是絕經(jīng)后年齡60歲以上的患者療效較好)、晚期乳腺癌或治療后復(fù)發(fā)者、子宮內(nèi)膜癌。他莫昔芬加重脂肪肝的機(jī)制包括：(1)雌激素拮抗：抑制脂肪酸β氧化過程中的酶表達(dá)，與靶蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性抑制線粒體脂肪酸β氧化；(2)促進(jìn)脂肪酸合成：上調(diào)固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)表達(dá)，后者是脂肪酸合成的決定性因素，能促進(jìn)多種脂肪酸合成相關(guān)基因的表達(dá)；(3)影響脂肪酸代謝酶的表達(dá)及活性：下調(diào)脂肪酸合酶的表達(dá)和活性，引起丙二酰輔酶A的聚集，抑制脂肪酸與肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的結(jié)合，抑制脂肪酸β氧化；(4)影響脂質(zhì)代謝相關(guān)核受體表達(dá)等[21]。

3.3 他莫昔芬加重NAFLD的治療對(duì)策 他莫昔芬治療的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶水平，如ALT持續(xù)上升，應(yīng)評(píng)估繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益，排除任何其他引起肝損傷的病因 (如病毒性肝炎、酒精、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、血栓形成、肝轉(zhuǎn)移)，評(píng)估肝損傷程度和纖維化發(fā)生情況(如通過血小板計(jì)數(shù)和肝纖維化無創(chuàng)檢測(cè)方法、肝臟圖像、肝活檢病理)。若不停用他莫昔芬，營(yíng)養(yǎng)建議：減輕體質(zhì)量，禁酒，監(jiān)測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶水平；或停用他莫昔芬，換為芳香化酶抑制劑，包括：(1)阿那曲唑(瑞寧得)，高選擇性第三代非甾類芳香化酶抑制劑。(2)來曲唑，非甾體選擇性第三代芳香酶抑制劑，用于雌激素受體陽性或未知的不確定癌癥是否對(duì)雌激素有反應(yīng)的絕經(jīng)后婦女的乳腺癌。(3)依西美坦，不可逆性甾體芳香酶滅活劑。芳香化酶是體內(nèi)雌激素合成的重要酶，抑制后可減少雌激素合成，用于他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，加重脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)較他莫昔芬低[22]。

4 總結(jié)

IDLT臨床上多見并給患者共存疾病的治療帶來重要影響，如導(dǎo)致正在進(jìn)行的化療、免疫和靶向治療暫?；蚪K止。了解IDLT發(fā)生機(jī)制可對(duì)其發(fā)生進(jìn)行預(yù)防或治療。臨床上應(yīng)予以重視和建立應(yīng)對(duì)策略。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。