不同類型慢性肝病糖脂代謝紊亂研究進(jìn)展

王 倩， 張宸瑞， 唐映梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650000

近年來(lái)，隨著生活方式的改變，越來(lái)越多的人出現(xiàn)糖脂代謝紊亂。目前常見(jiàn)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等慢性肝病往往存在糖脂代謝障礙，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，增加肝臟相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，加重疾病和社會(huì)負(fù)擔(dān)。本文就不同類型慢性肝病糖脂代謝紊亂的流行病學(xué)特點(diǎn)、疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病機(jī)制及治療等方面進(jìn)行闡述，旨在提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，為臨床診療提供一定的依據(jù)。

1 NAFLD與糖脂代謝紊亂

1.1 NAFLD糖脂代謝紊亂的流行病學(xué)特點(diǎn) NAFLD是指除外飲酒和其他明確的肝損傷病因，所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積的臨床病理綜合征。 NAFLD范圍廣泛，包括脂肪變性、脂肪肝、肝纖維化，最終可能會(huì)發(fā)展為終末期肝病[1]。據(jù)估計(jì)[2]，全球NAFLD患病率為25.24%，作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，NAFLD患者肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征的發(fā)生率分別為51.34%、22.51%、69.16%、39.34%、42.54%。

1.2 NAFLD糖脂代謝紊亂與疾病嚴(yán)重程度 隨著全球代謝狀況的加劇，NAFLD的疾病負(fù)擔(dān)愈發(fā)加重。研究[2-3]表明大約41%的NASH患者經(jīng)歷了纖維化進(jìn)展，平均每年進(jìn)展率為0.09%，且纖維化的嚴(yán)重程度與NAFLD患者的不良結(jié)局密切相關(guān)。NAFLD患者的肝癌年發(fā)病率為0.44/1000人年，肝臟特異性死亡和總死亡分別為0.77/1000人年和15.44/1000人年[2]。嚴(yán)重胰島素抵抗與NAFLD進(jìn)展相關(guān)，并增加了相關(guān)心腦血管疾病、外周動(dòng)脈疾病和微血管病變的發(fā)生率及病死率[4-5]。

1.3 NAFLD糖脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制 NAFLD糖脂代謝紊亂機(jī)制涉及多種因素，胰島素抵抗起關(guān)鍵作用。高脂飲食、高胰島素血癥使肝內(nèi)游離脂肪酸(FFA)增加，一方面通過(guò)甘油二酯-PKC途徑促進(jìn)胰島素抵抗；另一方面，F(xiàn)FA破壞溶酶體穩(wěn)定性導(dǎo)致組織蛋白酶B釋放，通過(guò)NF-κB /TNFα和Caspase/IL-1β/IL-18途徑促進(jìn)胰島素抵抗形成。此外，F(xiàn)FAβ氧化形成過(guò)多的乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，SOD2和GPX的抗氧化能力衰竭最終導(dǎo)致由O2-、 H2O2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加，加重胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎和纖維化[6]。此外，微生物群可能受法尼醇X受體的調(diào)節(jié)，參與膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪生成和葡萄糖穩(wěn)態(tài)代謝基因的轉(zhuǎn)錄[7]，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝。

1.4 NAFLD糖脂代謝紊亂的治療 當(dāng)前的主要建議是改變生活方式和藥物治療同時(shí)進(jìn)行。研究[8]表明低熱量飲食減輕15%的體質(zhì)量可以迅速降低糖尿病患者的肝臟脂肪，而減肥藥、減重手術(shù)可用于肥胖患者的輔助治療。最近一項(xiàng)研究[9]表明，長(zhǎng)期(≥6年)二甲雙胍治療能降低總體病死率、肝移植和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)，但由于缺乏臨床試驗(yàn)，目前仍存在爭(zhēng)議。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，能刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，誘導(dǎo)胰腺B淋巴細(xì)胞增殖，提高胰島素敏感性[10]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[11]證實(shí)，利拉魯肽治療48周后，肝纖維化進(jìn)展較安慰劑組明顯減慢、體質(zhì)量明顯減輕、心血管事件明顯減少。此外，降脂藥物、線粒體解偶聯(lián)劑、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、維生素E、腸道菌群調(diào)節(jié)等均對(duì)肝臟炎癥、胰島素抵抗及血糖有一定的調(diào)節(jié)作用[12]。

2 ALD與糖脂代謝紊亂

2.1 ALD糖脂代謝紊亂的流行病學(xué)特點(diǎn) ALD目前仍然是全球主要的健康問(wèn)題，各國(guó)報(bào)告的流行率和趨勢(shì)差異很大，世界范圍內(nèi)每個(gè)成年人每年平均消費(fèi)100%乙醇6.2 L[13]。數(shù)據(jù)表明，僅飲酒導(dǎo)致的總病死率為5.9%，酒精性肝硬化占所有死因、全球殘疾調(diào)整生命年、全球殘疾調(diào)整生命年的概率分別為0.9%、0.6%、47.9%[14]。觀察發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的ALD患者常合并某些代謝綜合征特點(diǎn)。第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查[15]中觀察到ALD患者肥胖和代謝異常的患病率呈上升趨勢(shì)。同樣，美國(guó)最近一項(xiàng)研究[16]顯示，ALD患者更有可能患有中心性肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病。

2.2 ALD糖脂代謝紊亂與疾病嚴(yán)重程度 與NAFLD一樣，糖脂代謝紊亂在ALD中也很常見(jiàn)，兩者都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維化和疾病負(fù)擔(dān)。日本一項(xiàng)隊(duì)列研究[17]表明，糖尿病、轉(zhuǎn)氨酶升高、酒精、肥胖等多因素共同作用增加了ALD患者肝臟相關(guān)病死率。蘇格蘭前瞻性隊(duì)列研究[18]也同樣顯示，在調(diào)整其他混雜因素后，肥胖和飲酒與肝病病死率密切相關(guān)。芬蘭的一項(xiàng)大型研究[19]顯示預(yù)測(cè)肝病嚴(yán)重程度的唯一代謝因素是糖尿病。此外，ALD患者可能會(huì)出現(xiàn)其他與酒精相關(guān)的急/慢性胰腺炎和各種癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、周圍性多發(fā)性神經(jīng)病、肌病、免疫球蛋白A 腎炎、酒精性心肌病及營(yíng)養(yǎng)不良等情況[20]。因此將來(lái)肝病個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中應(yīng)考慮飲酒及代謝相關(guān)因素。

2.3 ALD糖脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制 NAFLD與ALD都是兩種常見(jiàn)的脂肪肝病因，兩者有共同的代謝紊亂病理生理基礎(chǔ)。與NAFLD不同的是，酒精在ALD患者中起重要作用。一方面，ALD患者胰島B淋巴細(xì)胞反應(yīng)受損及酒精性胰腺炎引起的胰島素不足引起代謝紊亂[17]；另一方面，酒精可抑制SIRT1的甲基化，上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c 的表達(dá)來(lái)增加脂肪酸的合成，過(guò)多的脂肪組織產(chǎn)生TNFα、IL-6等炎癥因子激活Kupffer細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化。此外，乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛可直接誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化。自然殺傷細(xì)胞通過(guò)直接殺傷活化的肝星狀細(xì)胞和產(chǎn)生干擾素γ，在抑制肝纖維化中發(fā)揮重要作用[20]。同時(shí)，酒精可以改變腸道屏障功能導(dǎo)致腸道通透性增加和腸腔抗原移位[21]，并通過(guò)腸-肝循環(huán)加重肝細(xì)胞損傷。

2.4 ALD糖脂代謝紊亂的治療 肥胖和飲酒都是可變的危險(xiǎn)因素，應(yīng)及早推薦高強(qiáng)度的酒精康復(fù)計(jì)劃及循序漸進(jìn)的行為習(xí)慣改變[22]。而在NAFLD患者中已被批準(zhǔn)的利拉魯肽等藥物在ALD患者中的效果還需要進(jìn)一步研究。對(duì)于減肥手術(shù)應(yīng)慎重選擇，因?yàn)橛袛?shù)據(jù)表明減肥手術(shù)后酗酒的發(fā)生率增加[23-24]?？傊磥?lái)需要進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)的臨床研究證明這些干預(yù)措施在ALD患者中的臨床療效。

3 病毒性肝炎與糖脂代謝紊亂

3.1 病毒性肝炎糖脂代謝紊亂的流行病學(xué)特點(diǎn) 慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的兩種病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)[25]，到2019年全球有2.96億人患有慢性乙型肝炎、5800萬(wàn)人慢性HCV感染，兩種類型的病毒性肝炎合并糖尿病的患病率不同。一項(xiàng)薈萃分析[26]顯示HBV合并糖尿病的患病率約為22%，早期大型隊(duì)列研究表明[27]，HBV攜帶者的糖尿病發(fā)病率與非HBV對(duì)照者相當(dāng)。相反，薈萃分析[28]表明HBV攜帶者中糖尿病的患病率是對(duì)照者的1.33倍。與HBV感染不同，18%～62%的HCV感染者出現(xiàn)胰島素抵抗[29]。

3.2 病毒性肝炎糖脂代謝紊亂與疾病嚴(yán)重程度 大多數(shù)流行病學(xué)研究表明，肝炎病毒感染與糖脂代謝紊亂關(guān)系密切。大型橫斷面研究強(qiáng)調(diào)了病毒性肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分與糖尿病患病率的相關(guān)性[30]，且與生存率降低、腹水、細(xì)菌感染、肝性腦病等不良預(yù)后相關(guān)[31]。然而，最近的大型隊(duì)列研究[32]卻顯示丙型肝炎肝硬化合并糖尿病與發(fā)生肝細(xì)胞癌無(wú)相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)結(jié)果不一致可能與地區(qū)、種族及糖尿病類型差異有關(guān)。慢性丙型肝炎患者往往合并各種肝外疾病，包括自身免疫性疾病、混合性冷球蛋白血癥、干燥綜合征和內(nèi)分泌疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病和2型糖尿病[33]。

3.3 病毒性肝炎糖脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制 現(xiàn)有研究表明可能與肝星狀細(xì)胞和胰島素抵抗有關(guān)。首先，肝炎病毒感染激活肝星狀細(xì)胞，過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)和/或抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而促進(jìn)肝纖維化。高糖或高胰島素水平導(dǎo)致結(jié)締組織生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)；同時(shí)，高血糖和氧化應(yīng)激導(dǎo)致晚期糖基化末端產(chǎn)物積累，從而激活肝星狀細(xì)胞[34]。其次，與胰島素抵抗相關(guān)的通路失調(diào)可促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡[35]；一方面HCV可直接抑制肝細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，同時(shí)誘導(dǎo)TNFα阻斷其活性并減少肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝?。涣硪环矫娌《竞诵牡鞍咨险{(diào)細(xì)胞因子信號(hào)3的抑制因子，導(dǎo)致胰島素受體底物1和2泛素化，HCV核心蛋白還抑制PI3K和PKB的磷酸化，導(dǎo)致胰島素活性受損[36-37]?？傊陨蠋追矫婀餐瑓⑴c病毒性肝炎患者的代謝紊亂。

3.4 病毒性肝炎糖脂代謝紊亂的治療 抗病毒治療可有效抑制病毒復(fù)制和減少肝臟相關(guān)并發(fā)癥，但在具有代謝危險(xiǎn)因素的HBV/HCV患者中的效果不同。一項(xiàng)關(guān)于持續(xù)病毒應(yīng)答率與丙型肝炎患者肝外疾病相關(guān)性的薈萃分析[38]顯示，持續(xù)病毒應(yīng)答降低了胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)新發(fā)糖尿病有顯著的保護(hù)作用。此外，研究[39]顯示直接抗病毒小分子藥物治療后達(dá)到持續(xù)病毒應(yīng)答狀態(tài)的丙型肝炎患者的血糖得到了更好的控制，胰島素抵抗也得到了改善。但在一項(xiàng)基于亞洲人群的研究[40]中，核苷類似物未能顯著降低老年慢性HBV患者的肝癌發(fā)病率。目前代謝因素與慢性HBV的相互作用研究較少，未來(lái)的研究還應(yīng)該關(guān)注代謝相關(guān)干預(yù)是否可以改善CHB的預(yù)后。

4 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)與糖脂代謝紊亂

4.1 PBC糖脂代謝紊亂的流行病學(xué)特點(diǎn) PBC是一種免疫介導(dǎo)的以肝內(nèi)外小膽管損傷為主的慢性膽汁淤積性肝病，若不及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致終末期肝病，甚至需要肝移植。PBC的發(fā)病率逐年升高，但不同病因肝硬化中，膽汁淤積性肝病的糖尿病患病率最低，僅占7.1%[26]。近年來(lái)，免疫與代謝之間的關(guān)系一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)，其中研究最多的還是PBC患者的糖脂代謝紊亂。

4.2 PBC糖脂代謝紊亂與疾病嚴(yán)重程度 大多數(shù)PBC患者往往存在明顯的脂代謝紊亂。研究[41]發(fā)現(xiàn)， PBC患者LDL-C、HDL-C、TC明顯升高，雖不會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)重視有其他心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的患者。一項(xiàng)評(píng)估代謝綜合征特點(diǎn)和NASH組織學(xué)特征是否與PBC患者纖維化相關(guān)的隊(duì)列研究[42]顯示，NASH和BMI≥25 kg/m2與PBC患者嚴(yán)重的膽管損傷和纖維化有關(guān)，糖尿病、高血壓或血脂異常單獨(dú)存在與晚期纖維化或脂肪變性程度無(wú)關(guān)。然而在一項(xiàng)回顧性研究[43]中，PBC合并糖尿病組無(wú)創(chuàng)纖維化預(yù)測(cè)模型評(píng)估的纖維化程度顯著高于單純PBC組，多因素分析顯示年齡和糖尿病都是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與更嚴(yán)重的肝纖維化相關(guān)?？傊?，PBC與糖脂代謝紊亂之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，代謝綜合征及其他特點(diǎn)的研究尚不多。

4.3 PBC糖脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制 目前PBC發(fā)生糖脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制尚不完全清楚,有學(xué)者認(rèn)為PBC中膽汁酸代謝障礙，且受FXR和TGR5的調(diào)節(jié)。一方面，PBC患者過(guò)多的膽汁酸通過(guò)介導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致肝損傷；另一方面，膽汁酸能抑制細(xì)胞自噬，降低損傷肝細(xì)胞的清除能力，間接加重肝臟局部炎癥[44]，而高血糖本身被認(rèn)為是一種炎癥狀態(tài)，如此反復(fù)循環(huán)最終發(fā)展為纖維化、肝硬化和肝衰竭。在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中[45]，當(dāng)膽汁酸代謝關(guān)鍵酶CYP8B1表達(dá)缺失時(shí)，小鼠的空腹血糖和胰島素下降、葡萄糖耐量增加、胰島B細(xì)胞功能改善。FXR受體廣泛分布于肝臟和腸道中，通過(guò)抑制糖酵解關(guān)鍵酶和鉀離子通道，促進(jìn)胰島素分泌、減少通過(guò)腸道上皮細(xì)胞到達(dá)循環(huán)的葡萄糖[46]。TGR5存在于肝Kupffer細(xì)胞、膽管細(xì)胞中，可誘導(dǎo)腸道細(xì)胞分泌GLP-1促進(jìn)胰島素釋放并抑制胰高血糖素，同時(shí)促進(jìn)碳酸氫根傘形成[47]，防止肝細(xì)胞過(guò)度受損，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[48]。

4.4 PBC糖脂代謝紊亂的治療 鑒于以上PBC患者發(fā)生代謝紊亂的潛在機(jī)制，主要治療目標(biāo)是調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，減輕炎癥反應(yīng)。熊去氧膽酸(UDCA)是目前PBC的一線治療藥物，對(duì)膽汁酸代謝、維持碳酸氫根傘的穩(wěn)定有重要作用。然而，F(xiàn)loreani等[49]的研究顯示代謝綜合征對(duì) UDCA的生化反應(yīng)、生存率無(wú)明顯影響。這可能是因?yàn)閁DCA的給藥劑量是根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整的，胰島素抵抗和性別等特征未被納入U(xiǎn)DCA生化反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)，因此，需要更大規(guī)模的研究評(píng)估治療應(yīng)答情況。奧貝膽酸(OCA)是一種FXR激動(dòng)劑，影響結(jié)合膽汁酸的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肝細(xì)胞接觸細(xì)胞毒性膽汁酸的時(shí)間，從而調(diào)節(jié)膽汁酸代謝[50]。最近的一項(xiàng)薈萃分析[51]顯示，OCA顯著降低了總膽固醇和高密度脂蛋白水平，但無(wú)異質(zhì)性。此外，近年來(lái)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)降脂藥、中草藥聯(lián)合治療有一定的效果?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于PBC患者應(yīng)采取綜合治療以提高應(yīng)答率。

5 小結(jié)

綜上，目前國(guó)內(nèi)外不同病因類型的肝病患者的糖脂代謝紊亂模式不同，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，發(fā)生肝內(nèi)外相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、治療方法及預(yù)后影響因素仍存在爭(zhēng)議，因此，開(kāi)展大型、多中心、前瞻性隊(duì)列研究將是今后努力的方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王倩負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫(xiě)作思路，資料收集及撰寫(xiě)論文；張宸瑞負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)及資料收集；唐映梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。