炎癥反應(yīng)在慢加急性肝衰竭中的作用及治療策略

徐華謙， 李 雪， 湯善宏

1 成都中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院， 成都 610072； 2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610083

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙，并與28 d高病死率相關(guān)[1]。本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率水平可一定程度上反映ACLF患者炎癥程度及預(yù)后，比率水平愈高預(yù)后愈差，提示炎癥反應(yīng)強(qiáng)度對(duì)ACLF患者預(yù)后至關(guān)重要。系統(tǒng)性炎癥發(fā)生常常與一些誘因事件有關(guān)，主要包括細(xì)菌感染、HBV再激活、急性酒精性肝損傷等[2]，這些因素通過(guò)對(duì)外周器官的直接免疫病理作用或是通過(guò)引起線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致器官功能障礙或衰竭[3]，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。故本文就目前對(duì)于炎癥在A(yíng)CLF中的研究現(xiàn)狀作簡(jiǎn)要綜述。

1 ACLF中炎癥反應(yīng)的發(fā)生

1.1 基礎(chǔ)生理功能受損 肝臟是重要的解毒器官，在機(jī)體的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等多方面發(fā)揮重要作用[4]。慢性肝病患者因長(zhǎng)期慢性刺激肝臟發(fā)生進(jìn)行性損傷，出現(xiàn)免疫功能受損、蛋白質(zhì)合成減少、膽汁酸合成及排泄障礙等基礎(chǔ)生理功能異常，表現(xiàn)為對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌等外源性病原體的易感性。而繼發(fā)于肝臟功能受損的腸道微生態(tài)失調(diào)，腸道運(yùn)動(dòng)性降低、滲透性增強(qiáng)，以及對(duì)淋巴和血液屏障功能減弱、門(mén)靜脈高壓和免疫系統(tǒng)等一系列病理變化[5]，尤其是微生態(tài)紊亂會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)菌易位引發(fā)感染，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞中Toll樣受體4轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)通路，并加強(qiáng)肝臟內(nèi)Kupffer細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的免疫作用，促發(fā)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)[6]。

1.2 促炎事件 目前發(fā)現(xiàn)ACLF的誘發(fā)因素包括肝外因素和肝內(nèi)損害[7]，但由于東西方ACLF病因?qū)W的差異，目前我國(guó)主要促炎事件為HBV再激活、感染。各種促炎事件最終會(huì)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，引起包括組織低灌注，直接免疫介導(dǎo)組織損傷以及線(xiàn)粒體功能障礙的多器官功能損害[8]。在肝功能受損情況下，病原體相關(guān)分子模式和炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)內(nèi)臟小動(dòng)脈壁生成一氧化氮合酶，由此產(chǎn)生擴(kuò)血管因子(如NO)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張，當(dāng)神經(jīng)、體液系統(tǒng)過(guò)度激活時(shí)，部分微循環(huán)將出現(xiàn)強(qiáng)烈的血管收縮和灌注不足[3]；其次，系統(tǒng)性炎癥會(huì)激活免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫直接介導(dǎo)組織損傷；另一方面，組織細(xì)胞損傷會(huì)釋放細(xì)胞壞死物，壞死物會(huì)激活損傷相關(guān)分子模式進(jìn)一步加重對(duì)組織的損傷[9]；此外，系統(tǒng)性炎癥會(huì)一定程度上導(dǎo)致組織中線(xiàn)粒體功能紊亂，其機(jī)制在于抑制外周非免疫器官營(yíng)養(yǎng)消耗，保證循環(huán)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)優(yōu)先激活有高代謝需求的固有免疫細(xì)胞，為高耗能的炎癥反應(yīng)中炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、免疫細(xì)胞增殖和遷移、呼吸暴發(fā)和急性期蛋白產(chǎn)生過(guò)程提供足夠能量[10]，引發(fā)外周器官代謝障礙，線(xiàn)粒體產(chǎn)生ATP減少，出現(xiàn)外周器官功能紊亂[3,8]。無(wú)論是血管收縮導(dǎo)致器官灌注不足，還是免疫對(duì)組織細(xì)胞的直接殺傷作用，亦或是減少器官系統(tǒng)能量供應(yīng)都會(huì)對(duì)各個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭。

2 感染在A(yíng)CLF中的流行病學(xué)現(xiàn)狀

盡管ACLF的定義、發(fā)病人群及流行程度存在地域差異，但感染是ACLF常見(jiàn)的影響因素之一[7]，也是引起炎癥反應(yīng)的最常見(jiàn)原因。Bajaj等[11]發(fā)現(xiàn)ACLF患者入院時(shí)感染率高達(dá)43%，細(xì)菌感染通過(guò)增加系統(tǒng)性炎癥的強(qiáng)度促進(jìn)ACLF的發(fā)生發(fā)展。Villanueva等[12]研究表明肝硬化患者細(xì)菌感染后有肝功能惡化的趨勢(shì)，同時(shí)如出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，例如全身炎癥反應(yīng)綜合征、菌血癥、敗血性休克等將進(jìn)一步增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。ACLF患者的感染往往是細(xì)菌引起，其中肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為多見(jiàn)[7]，但隨著醫(yī)療條件的變化以及抗生素的濫用，逐漸出現(xiàn)更多真菌和多重耐藥微生物(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌)的感染。一項(xiàng)多中心的研究[13]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中耐多藥細(xì)菌持續(xù)感染的全球流行率為34%，并且地理區(qū)域間存在顯著差異，亞洲的流行率高達(dá)50%，其中印度的感染率最高。

Fernández等研究[14]發(fā)現(xiàn)對(duì)于非細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF而言，在隨訪(fǎng)期間患者感染發(fā)生率顯著高于非ACLF患者，短時(shí)間內(nèi)ACLF患者因免疫麻痹極易發(fā)生細(xì)菌感染且嚴(yán)重感染更常見(jiàn)，同時(shí)細(xì)菌感染與更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)、更差的臨床病程和更高的病死率相關(guān)。控制感染是決定ACLF患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[7]，因此早期預(yù)防和識(shí)別感染對(duì)ACLF患者預(yù)后有積極作用。

3 控制炎癥進(jìn)展的治療途徑

3.1 改善一般情況 研究[15-16]發(fā)現(xiàn)對(duì)ACLF患者使用白蛋白治療，不僅與患者較低全身炎癥及感染率有關(guān)，而且也會(huì)減少患者急性失代償肝硬化發(fā)作次數(shù)及增加患者生存率。Fernández等[17]指出白蛋白這些積極作用與下調(diào)系統(tǒng)性炎癥有關(guān)，因?yàn)殚L(zhǎng)期高白蛋白治療(每周1.5 g/kg，連續(xù)12周)顯著降低血清C反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子[IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、IL-1受體拮抗劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子]的水平。因此白蛋白下調(diào)系統(tǒng)性炎癥的治療價(jià)值是值得肯定的，有學(xué)者推測(cè)白蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要是靠結(jié)合和滅活炎癥啟動(dòng)子，如活性氧和NO等，抑制系統(tǒng)性促炎信號(hào)及致炎因子產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮作用，但目前該治療方式基于HBV相關(guān)性ACLF人群的療效評(píng)價(jià)較少，對(duì)我國(guó)ACLF患者的療效也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 病因治療 不同于西方地區(qū)的是, 我國(guó)ACLF患者中病因以乙型肝炎為主，因此對(duì)于預(yù)防乙型肝炎原發(fā)性感染、再活化和進(jìn)展至關(guān)重要。2019年亞太指南[1]指出當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者有HBV感染時(shí)，應(yīng)立即使用強(qiáng)效核苷酸類(lèi)似物，同時(shí)等待HBV DNA水平檢測(cè)，并推薦在核苷類(lèi)似物使用后第15天再次評(píng)估HBV DNA水平，如果對(duì)數(shù)減少小于2，則表明預(yù)后不良。對(duì)少部分以酒精性肝硬化為病因的ACLF患者一線(xiàn)治療仍是糖皮質(zhì)激素[18]，對(duì)使用激素治療的患者進(jìn)行Lille 評(píng)分，如評(píng)分低于0.45表示患者對(duì)治療有積極反應(yīng)，治療應(yīng)持續(xù)28 d；但如評(píng)分高于0.45則表示患者對(duì)治療反應(yīng)效果差，短期病死率高[19]。當(dāng)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不敏感時(shí)，將增加發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)合并感染的患者，還需要臨床醫(yī)生綜合分析用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

3.3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) (1)益生菌：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]顯示，肝硬化患者每天兩次口服鼠李糖乳桿菌，持續(xù)8周后糞便中固有梭菌科的相對(duì)豐度增加，微生態(tài)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)降低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)水平都有所下降。張永超等[20]發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)可以使ACLF大鼠腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸菌含量升高，同時(shí)使大鼠腸道sIgA分泌明顯增加，加強(qiáng)腸道的生物、免疫屏障功能。(2)糞菌移植：糞菌移植可以改變腸道的生態(tài)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)紊亂。近期有小規(guī)模研究[21-22]證實(shí)糞菌移植安全性較好，可提高肝硬化患者生存率，同時(shí)可以改善肝性腦病患者的認(rèn)知功能，但由于糞菌移植流程復(fù)雜性以及缺乏高力度實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明其安全性和療效，現(xiàn)用于治療ACLF的研究較少。(3)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)：腸道微生態(tài)失調(diào)會(huì)改變腸道膽汁酸代謝，減少初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)法尼醇-X受體活性影響腸道屏障功能[23]。當(dāng)腸道蠕動(dòng)能力下降時(shí)，腸道細(xì)菌會(huì)在腸道長(zhǎng)時(shí)間停留并大量繁殖，進(jìn)而引起細(xì)菌移位，致菌血癥、敗血癥等。

3.4 控制感染 為消除及預(yù)防ACLF患者感染和再感染的發(fā)生，目前提倡預(yù)防性抗生素治療。西方多項(xiàng)研究[24-25]均表明利福昔明會(huì)在一定程度上減少肝硬化患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝性腦病的發(fā)生率，因此推斷其可能有調(diào)節(jié)微生物組成，從而減少炎癥反應(yīng)的作用，但值得注意的是，使用利福昔明的患者中有三分之一的病例涉及多重耐藥病原體，而且不同地區(qū)的患病率也不同[13-14]。Fernández等[14]提出不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)抗生素策略會(huì)增加ACLF患者感染風(fēng)險(xiǎn)及90 d病死率。由此可知，抗生素對(duì)ACLF患者來(lái)說(shuō)是一把雙刃劍，雖然可在一定程度上預(yù)防感染的發(fā)生，但長(zhǎng)期或不適當(dāng)給藥會(huì)適得其反。因此，及時(shí)識(shí)別感染，對(duì)嚴(yán)重感染的患者使用廣譜抗生素及降階梯治療方案[26]，對(duì)不同的患者根據(jù)藥敏結(jié)果個(gè)體化給藥，是目前ACLF患者控制感染的關(guān)鍵要素。

3.5 人工肝和肝移植 大量繼發(fā)于肝衰竭產(chǎn)生的細(xì)胞因子、小分子量毒素和血管活性物質(zhì)，不僅加劇肝臟損傷，而且惡化肝臟再生環(huán)境，導(dǎo)致全身炎癥、適應(yīng)性免疫和先天免疫喪失、重要器官功能障礙。人工肝治療結(jié)合膽紅素、炎癥介質(zhì)等有毒代謝產(chǎn)物[27]，下調(diào)血漿中炎癥因子水平[28]，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。此外，Maiwall等[29]發(fā)現(xiàn)人工肝治療后可有效改善ACLF患者單核細(xì)胞吞噬和線(xiàn)粒體呼吸功能，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子水平，進(jìn)而改善ACLF患者全身炎癥反應(yīng)，預(yù)防多器官功能衰竭，降低病死率。雖然人工肝治療對(duì)終末期肝病患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)很好的過(guò)渡治療方式，但對(duì)于終末期肝病患者而言，肝移植仍是最有效的臨床治療措施。研究[30]發(fā)現(xiàn)對(duì)于3個(gè)或3個(gè)以上器官衰竭的ACLF患者，如快速進(jìn)行肝移植，移植后1年生存率可接近80%，而不進(jìn)行肝移植的患者超過(guò)30 d的生存率低于8%。但由于我國(guó)肝源短缺、移植緊迫性、有效性及費(fèi)用昂貴等諸多因素限制了肝移植的臨床應(yīng)用。

3.6 其他 (1)CXCR1/2拮抗劑：研究[31]發(fā)現(xiàn)CXCR1/2拮抗劑導(dǎo)致炎癥介質(zhì)顯著減少，減少了炎癥介質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損傷。(2)G-CSF：G-CSF不僅刺激骨髓干細(xì)胞釋放，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還可以減少肝組織損傷，促進(jìn)肝組織修復(fù)再生，提高患者生存率[32-33]。但與此同時(shí)，G-CSF也會(huì)增加Toll樣受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病死率增加。Engelmann等[33]認(rèn)為G-CSF結(jié)合抗炎藥物，如TLR4抑制劑，可能會(huì)促進(jìn)G-CSF在促炎環(huán)境中更好地發(fā)揮積極作用。(3)間充質(zhì)干細(xì)胞：在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[34]中，對(duì)110例HBV相關(guān)性ACLF患者輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，治療4周后將累積生存率從55.6%提高到73.2%，并降低了嚴(yán)重感染的發(fā)生率。(4)除外臨床上已開(kāi)始使用的治療方式，近期研究[35]發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠給予杜鵑花多糖預(yù)處理，口服1周后注射脂多糖，結(jié)果表明杜鵑花多糖可下調(diào)由脂多糖引起的全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)度。

4 總結(jié)與展望

ACLF的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，由于東西方病因?qū)W及流行程度的差異至今還未達(dá)成一致的認(rèn)識(shí)，但近幾年發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥在A(yíng)CLF的疾病演變中發(fā)揮了重要作用，如在合適的時(shí)機(jī)有效控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，將使ACLF患者生存獲益。筆者所在團(tuán)隊(duì)注意到功能性肝組織修復(fù)是改善受損肝功能的關(guān)鍵，聯(lián)合甲胎蛋白建立了TACIA評(píng)分，并在HBV相關(guān)性ACLF患者短期預(yù)后評(píng)估中表現(xiàn)出比其他傳統(tǒng)預(yù)后模型具優(yōu)勢(shì)[36]，但目前對(duì)ACLF患者早期識(shí)別率仍不夠，使一部分患者錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。目前我國(guó)對(duì)系統(tǒng)性炎癥的關(guān)注度還不夠，未來(lái)需要多中心及更大樣本量研究系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與ACLF之間的相互影響機(jī)制，以及不同病因類(lèi)型的ACLF與系統(tǒng)性炎癥的關(guān)聯(lián)性，為我國(guó)ACLF患者診治提供更多有力的證據(jù)支持。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐華謙參與擬定寫(xiě)作思路，收集分析文獻(xiàn)，論文撰寫(xiě)及修改；李雪參與指導(dǎo)撰寫(xiě)文章及論文修改；湯善宏負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章與最后定稿。