肝硬化患者門靜脈血栓形成合并消化道出血的研究進展

申 艷， 陳 欣， 武 濤， 陳 琳

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院， 蘭州 730000； 2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染科， 蘭州 730000

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)是指門靜脈主干或其分支內(nèi)形成的血栓，可能會延伸至脾或腸系膜上靜脈[1]。其公認的發(fā)生機制為Vichow三要素，包括血流淤滯、局部血管損傷和血液成分的改變[2]。血流淤滯指門靜脈流速降低，若流速<15 cm/s，肝硬化患者發(fā)生PVT風(fēng)險會增加10～20倍[3]；脾切除術(shù)可導(dǎo)致局部血管損傷，使PVT發(fā)生的風(fēng)險增加10倍以上[4]；易栓癥及腹部炎癥可使血液呈高凝狀態(tài)，更易形成PVT[1]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，PVT可能主要通過增加肝硬化患者的失代償期事件，如：更易出現(xiàn)嚴重的食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血、腹水、胸水等，從而影響短期預(yù)后，可能不會影響長期預(yù)后。

PVT的臨床表現(xiàn)多樣，肝硬化患者慢性血栓形成后可無明顯癥狀，急性可表現(xiàn)為突然的腹痛或背痛[1]。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并PVT的患者內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險顯著增加，PVT合并消化道出血的患者生存率更低，因此，對于肝硬化，尤其有消化道出血史的患者，合并PVT時應(yīng)重視。

1 肝硬化患者PVT合并消化道出血的流行病學(xué)

近年來，隨著肝硬化PVT的患者得到重視，其統(tǒng)計的患病率較之前稍升高，由于每項研究納入的患者種族、年齡、性別、區(qū)域不同，得出的PVT及消化道出血的發(fā)生率也有所不同。有研究指出，肝硬化患者PVT發(fā)生率是2%～40%，隨著肝硬化疾病嚴重程度的增加，PVT的發(fā)生率也在增加[8]，且易見于50歲以上人群[9]。在肝硬化代償期患者中，PVT的發(fā)生率低至1%，然而，在晚期肝硬化失代償期且擬進行肝移植的患者中，PVT發(fā)生率上升至8%～25%，在肝癌患者中，上升至40%[10]。有研究[11]表明，食管胃底靜脈曲張的患者其消化道出血的概率為20%～35%，肝硬化的患者中消化道出血患病率約為11.1%，且肝硬化患者消化道出血的部位，如上消化道出血或是下消化道出血，與總病死率無相關(guān)性，相反，肝硬化失代償期患者的征象，如發(fā)生肝性腦病、肝腎綜合征等，是病死率的強預(yù)測因子(OR=2.36，95%CI: 2.34～2.37,P<0.001)[12]。在肝硬化患者中，PVT的出現(xiàn)使門靜脈壓力更高，從而使靜脈曲張患者更易發(fā)生消化道出血。

2 肝硬化患者PVT合并消化道出血的機制

凝血功能障礙通常發(fā)生于肝功能異常的患者中，肝硬化會導(dǎo)致患者肝臟產(chǎn)生凝血因子減少、纖維蛋白原異常、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ升高、組織型纖溶酶原激活物升高、血小板功能和計數(shù)紊亂，其中，出血與凝血因素相互抗衡，導(dǎo)致了患者出血或血栓的發(fā)生[13]。就目前研究來看，單純的血小板計數(shù)或凝血酶原時間/國際標(biāo)準化比值并不能反映患者體內(nèi)真實的凝血狀況，因此，對于凝血指標(biāo)的研究也日益增多，其中，聯(lián)合使用常規(guī)凝血試驗及血栓彈力圖可能會更準確的監(jiān)測肝硬化患者的凝血狀態(tài)。

目前，肝硬化出血的核心機制被認為是門靜脈高壓[14]，造成門靜脈高壓的原因可能有：(1)門靜脈流出阻力增加、內(nèi)臟血流量增加[15]，使得門靜脈壓力過高，從而導(dǎo)致出血，與凝血機制相關(guān)性較小，包括食管、胃或異位靜脈曲張出血；(2)由于在肝臟疾病的患者中，血管內(nèi)凝血加速和纖溶亢進，黏膜或傷口出血增多，通常有血栓過早溶解及高纖溶的成分出現(xiàn)[16]，目前其發(fā)生機制尚未完全清楚。

肝硬化患者在通常情況下，止血過程由數(shù)個止血因子或通路發(fā)生相互作用。從微分子生物學(xué)角度來說，細胞中發(fā)生的止血主要由磷脂膜上的組織因子和凝血因子Ⅶa，及蛋白C、蛋白S和血栓調(diào)節(jié)蛋白共同作用于脂膜，通過與血小板上Ⅹa-Ⅴa凝血因子結(jié)合，吸附凝血酶，從而形成纖維蛋白凝塊，使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成[2]。上述情況加之肝硬化患者門靜脈流速降低、局部血管損傷，使肝硬化患者更易發(fā)生PVT。肝硬化還可能導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)的失衡，帶負電的生物聚合物會在血管損傷部位聚集，為凝血因子Ⅷ接觸提供了生物表面，從而驅(qū)動凝血的內(nèi)在途徑和炎癥介質(zhì)緩激肽通過激肽酶系統(tǒng)的形成，進一步加重PVT的形成[17]。也有研究[18]表明，僅有1/3的肝硬化患者PVT是由纖維化的內(nèi)膜和富纖維蛋白的血栓組成，這可能是部分肝硬化PVT患者抗凝治療后血管仍無再通的原因。

3 肝硬化患者PVT合并消化道出血的治療

目前，針對肝硬化患者PVT及消化道出血的治療已有相關(guān)指南。針對肝硬化患者PVT的治療，主要根據(jù)患者臨床癥狀及血栓堵塞情況來決定是否要行抗凝治療；針對肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血，指南從預(yù)防到治療都做了相應(yīng)的介紹，不做贅述。但針對肝硬化PVT合并消化道出血的治療尚無明確指南，下面將從三種不同情況分別描述現(xiàn)階段的治療研究進展。

3.1 肝硬化患者PVT形成且無出血史的治療 需更加關(guān)注出血風(fēng)險，避免出血的發(fā)生。有研究[19]表明，肝硬化患者PVT累及主干及分支時，患者發(fā)生消化道出血的概率會更高，累及主干時次之，單獨累及分支最低，因此對于PVT累及主干及分支的患者，要更加關(guān)注是否可能有消化道出血的發(fā)生，以及對患者食管胃底靜脈曲張程度的評估。目前的指南及共識均建議，在PVT患者抗凝治療前，均應(yīng)評估患者出血風(fēng)險，對靜脈曲張高出血風(fēng)險的患者，推薦其進行一級、二級預(yù)防后再啟動抗凝治療[20]。

對于PVT的抗凝治療，有研究[21]表明，接受抗凝治療的患者完全再通率更高、靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率更低，因此，PVT患者的抗凝治療也顯得尤為重要。治療藥物主要包括以下幾種：普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant, DOAC)等。對于PVT的治療，一項研究[22]表明，使用低分子肝素較普通肝素更安全。一項回顧性研究[23]分析了124例肝硬化PVT患者，其中有41例(33%)患者接受磺達肝素治療，83例(67%)患者接受低分子肝素治療，磺達肝素治療組中PVT在36個月時消退的概率明顯高于低分子肝素組(77% vs 51%，P=0.001)，特別是當(dāng)使用劑量減少時。但磺達肝素治療組中的出血率高于低分子肝素組(27% vs 13%，P=0.06)。

DOAC作為PVT的抗凝治療是近年來一個新興的研究方向，患者使用DOAC治療過程中無需監(jiān)測INR，治療期間肝腎功能無明顯變化[24]。一項個案報告[25]顯示，使用DOAC作為肝硬化PVT患者術(shù)后早期抗凝也是安全有效的。研究[26]表明，PVT患者行常規(guī)抗凝治療無相關(guān)出血事件，DOAC有1例發(fā)生出血事件，因其樣本量較少(共10例使用DOAC)，故仍需隊列研究進行驗證。有研究表明，較低分子肝素聯(lián)合華法林，DOAC預(yù)防脾切除術(shù)后的肝硬化患者PVT形成時，肝功能及凝血改善效果更好[27]，但應(yīng)避免在Child-Pugh C 級患者中使用DOAC[28]。一項病例對照研究[29]表明，在接受DOAC治療的患者中，38例(28.6%)患者在隨訪10.5個月期間出現(xiàn)出血，1年出血率在Child-Pugh B或C級患者較Child-Pugh A級更常見(36.9%vs 15.9%，P<0.001)，因此，對于晚期肝病患者，由于其自發(fā)出血率較高，應(yīng)更謹慎抗凝治療。也有研究[30]表明，DOAC治療肝硬化患者，有30.2%(32例)的患者發(fā)生出血，通常在開始抗凝治療后的早期。這些患者中BMI上升或膽紅素升高與出血風(fēng)險增加相關(guān)，但此項研究中的抗凝治療并非僅針對PVT的治療。

目前，對于抗凝藥物使用劑量并未有統(tǒng)一的意見。國內(nèi)有研究[31]表明使用低分子肝素 5000 μL/d治療14 d比使用2500 μL/d治療14 d用于預(yù)防賁門周圍血管離斷術(shù)聯(lián)合脾切除術(shù)后發(fā)生PVT的效果更好。有個案[32]報道了1例63歲肝硬化PVT患者，使用低劑量利伐沙班(10 mg/d)治療5個月，實現(xiàn)部分PVT再通，PVT復(fù)發(fā)后繼續(xù)上述治療3個月后再次再通且無并發(fā)癥出現(xiàn)，提出了即使2.5 mg，1～2次/d也可能有效，且避免對全身影響。目前，國際上建議抗凝6個月，必要時可延長至12個月，對于有血栓形成傾向、等待肝移植患者應(yīng)長期使用[33]。一項薈萃分析[34]提示，目前對于DOAC治療PVT的研究尚有不足，需要更多的研究來指導(dǎo)DOAC使用的劑量及時間等數(shù)據(jù)。尚未有研究表明一種抗凝藥優(yōu)于另一種抗凝藥[35]。

3.2 肝硬化患者PVT形成且既往有出血史的治療 針對肝硬化患者PVT合并重度食管胃底靜脈曲張，且既往存在出血史的患者，應(yīng)進行二級預(yù)防[36]。二級預(yù)防包括使用β受體阻滯劑+內(nèi)鏡治療或行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)。有研究[37]表明，β受體阻滯劑在預(yù)防初次出血和復(fù)發(fā)出血方面十分有效，但其可能與門靜脈血栓形成的風(fēng)險增加有關(guān)。但目前所有指南均建議可使用藥物+內(nèi)鏡治療來進行消化道出血的預(yù)防。有研究[38]表明，持續(xù)低分子肝素不會增加內(nèi)鏡下食管靜脈曲張結(jié)扎患者短期出血和死亡風(fēng)險，但其對于內(nèi)鏡手術(shù)預(yù)防患者靜脈曲張出血的抗凝治療，無明確指征，仍需要高質(zhì)量證據(jù)的支持。

多項研究[38-41]表明，與內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)+普萘洛爾相比，TIPS似乎在預(yù)防肝硬化PVT患者的復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血中有更好的療效。一項隨機對照研究[42]表明，肝硬化患者行TIPS與藥物+內(nèi)鏡治療相比，2年靜脈曲張再出血率分別為23.2%和57.1%，2年門靜脈再通率分別為64.9%和19.4%，然而，二者的存活率無明顯差異。這可能是由于TIPS術(shù)后會存在肝性腦病等嚴重術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的，需要進一步的前瞻性研究及更大樣本量的隊列研究來證實TIPS預(yù)防PVT伴食管胃底靜脈曲張患者生存率方面的優(yōu)勢[39,43]。且針對不同肝功能分級的患者應(yīng)使用的抗凝方法不同。對肝功能為Child-Pugh A或B級的患者，在反復(fù)靜脈曲張破裂出血的治療和預(yù)防再出血方面，TIPS并不優(yōu)于脾切除及食管胃斷流術(shù)[44]，在此研究中，TIPS組術(shù)后30 d內(nèi)急性PVT發(fā)生率低于脾切除及食管胃斷流術(shù)組(6.6% vs 10.2%)，但TIPS組遠期發(fā)生率較高(22.4% vs 15.9%)。有文獻[45]報道了3例食管胃底靜脈曲張合并PVT，盡管進行了內(nèi)鏡治療，仍經(jīng)常復(fù)發(fā)出血，用斷流術(shù)中Hassab術(shù)式(經(jīng)腹胃食管血管離斷術(shù)+脾切除術(shù))后隨訪10年未有出血發(fā)生，但其對PVT的益處仍待研究。

3.3 肝硬化患者PVT形成伴急性消化道出血的治療 針對肝硬化急性PVT患者，確診后如無禁忌應(yīng)盡早給予抗凝治療，以求血管再通，對于存在食管胃底靜脈曲張的患者，只要采取合適的預(yù)防措施，就可以進行抗凝治療[46]。國外指南[35]表明，若認為患者抗凝的出血風(fēng)險高，或益處不確定，可合理的選擇不抗凝。對于急性食管胃底靜脈曲張出血的患者，目前提出的方法為：早期行TIPS治療，其應(yīng)在最初的藥物或內(nèi)鏡治療后72 h內(nèi)進行，最好在24 h內(nèi)進行。一項薈萃分析[41]表明，與聯(lián)合治療(藥物+內(nèi)鏡治療)相比，行TIPS患者中的再出血率顯著降低，有更大的生存優(yōu)勢，且經(jīng)TIPS治療后，術(shù)后給予抗凝治療組與對照組在PVT再通、消化道出血、支架失效等方面無明顯差異。

4 討論

目前對于肝硬化PVT與消化道出血的研究仍在進行，但幾乎所有研究都未分具體出血原因，是由于門靜脈高壓引起的，或者是黏膜或傷口出血引起的，還是其他不明原因引起的，且對PVT合并消化道出血的研究也較少，未來可能需要更多相關(guān)的研究。針對食管胃底靜脈曲張，尤其是存在PVT的患者，當(dāng)前的指南建議在診斷肝硬化時就應(yīng)通過內(nèi)鏡檢查篩查食管靜脈曲張。但內(nèi)鏡檢查是一種侵入性手術(shù)，并伴有隨之而來的風(fēng)險，且這些患者中有一半在初次診斷為肝硬化的十年后行內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的食管靜脈曲張[47]，因此可能需要更精準的非侵入性方法來評估靜脈曲張程度。針對肝硬化患者PVT形成且無出血史的治療，有關(guān)抗凝藥的使用劑量及時間還需要更細致的隨機對照研究，對于PVT合并出血的預(yù)測和個體化治療等方面仍需進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：申艷查閱文獻，撰寫論文；陳欣、武濤查閱文獻并進行討論；陳琳設(shè)計了文章寫作思路，修改及指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。