連續(xù)血液凈化治療兒童膿毒癥的研究進展

謝友軍

膿毒癥發(fā)病機制復(fù)雜，病情進展快，是目前兒童重癥監(jiān)護病房患兒死亡的主要原因之一。據(jù)估計在全球范圍內(nèi)，兒童膿毒癥的病死率波動于4%～50%[1]，其中膿毒癥相關(guān)器官功能障礙(sepsis associated organ dysfunction，SAOD)病死率波動于15%～30%[2-3]，膿毒性休克的病死率更高達50%[4]。雖然國際膿毒癥和膿毒性休克診療指南不斷優(yōu)化包括早期目標(biāo)導(dǎo)向治療在內(nèi)的集束化治療策略，但其病死率未見明顯降低。連續(xù)血液凈化(continuous blood purification，CBP)又稱連續(xù)腎臟替代治療，是所有連續(xù)、緩慢清除體內(nèi)各種致病性生物分子和多余水分的治療方法的總稱，具有持續(xù)清除危重患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)、調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡，防治液體超載，穩(wěn)定血流動力學(xué)，逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙及保護受損器官功能等優(yōu)勢[5-6]，正逐漸應(yīng)用于兒童膿毒癥的輔助治療。現(xiàn)就近年來CBP治療兒童膿毒癥的研究進展作一綜述。

1 CBP治療膿毒癥的理論基礎(chǔ)

膿毒癥發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為,膿毒癥病程是一個漸進的級聯(lián)反應(yīng)，由致病微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素和(或)外毒素啟動機體的全身炎癥反應(yīng)開始，如果級聯(lián)炎癥反應(yīng)沒有得到有效控制，機體逐漸進入免疫麻痹或抑制狀態(tài)，炎癥反應(yīng)進一步失控,表現(xiàn)為持續(xù)炎癥-免疫抑制代謝異常綜合征[7-9]。全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥患者早期出現(xiàn)休克及SAOD的主要原因，免疫麻痹/抑制階段繼發(fā)感染的風(fēng)險顯著增加，是后期病死率居高不下的主要原因。CBP主要通過彌散、對流和吸附原理清除血漿中的促炎介質(zhì)(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、血小板活化因子等)和抗炎介質(zhì)(白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β、可溶性腫瘤壞死因子受體等)，降低機體炎癥反應(yīng)強度，進而改善膿毒癥患者的呼吸、循環(huán)、泌尿、血液系統(tǒng)等組織器官的功能[10-11]；改善單核細(xì)胞上人類白細(xì)胞抗原DR的表達，提高單核細(xì)胞的抗原提呈功能，促進機體有效的免疫應(yīng)答，阻斷TH1向TH2的漂移，減輕細(xì)胞凋亡，重建機體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)[12]；清除血液中激活/損傷內(nèi)皮細(xì)胞的成分，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能；還能降低發(fā)熱患者血液溫度，并為液體療法和營養(yǎng)支持提供調(diào)整的途徑，尤其對膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)及膿毒性休克的治療具有重要價值。

2 CBP治療膿毒癥的模式

血液凈化治療膿毒癥的模式主要包括：CBP[連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(continuous venous-venous hemodialysis，CVVHD)、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(continuous vein-venous hemofiltration，CVVH)、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF)、高容量血液濾過(high volume hemofiltration，HVHF)、緩慢連續(xù)超濾、連續(xù)性血漿濾過吸附、連續(xù)性高通量透析等]、間斷血液凈化、血漿置換及血液灌流等，其中間斷血液凈化和CBP的主要區(qū)別在于單次治療持續(xù)時間是否超過24 h。CVVH、CVVHDF以及CVVH/CVVHDF基礎(chǔ)上合用血漿置換是血液凈化治療兒童膿毒癥的常用模式，近年來血液灌流也逐漸引入到膿毒癥的治療[13]。雖然較多的單中心研究認(rèn)為血液灌流和血漿置換可降低膿毒癥患者的病死率，但最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血液灌流并未顯著降低膿毒癥患者的病死率(中等證據(jù)質(zhì)量)[14]。目前也沒有大型隨機對照研究評估血漿置換對兒童膿毒性休克及SAOD預(yù)后的影響。Rimmer等[15]一項關(guān)于血漿置換治療膿毒癥的Meta分析(納入4項小型隨機對照研究)發(fā)現(xiàn)，血漿置換可以降低成人膿毒癥患者的病死率(RR：0.63，95%CI：0.42～0.96)，但不能降低兒童患者的病死率(RR：0.96，95%CI：0.28～3.38)。雖然理論上血漿置換治療兒童膿毒癥具有潛在的益處，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以支持血漿置換常規(guī)治療兒童膿毒癥，仍需大型的隨機對照研究進一步證實。

成人膿毒癥指南認(rèn)為CVVH和間斷血液透析治療膿毒性AKI的效果類似[16-17]，但兒童膿毒癥患者年齡小，體質(zhì)量低[18]，發(fā)生液體過負(fù)荷的風(fēng)險明顯增加；另一方面，相對于間斷血液透析，CVVH可更好地穩(wěn)定危重患兒的血流動力學(xué)和控制液體平衡[19-20]。因此，與2012版指南(兒童部分)強調(diào)CVVH和間斷血液透析療效一致不同，2020版《兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙管理指南》[1]建議應(yīng)用CBP防治膿毒性休克和SAOD兒童的液體過負(fù)荷。雖然膿毒癥CBP傾向采用對流為主的CVVH，但沒有證據(jù)顯示CVVH比CVVHDF優(yōu)越，或是反之。因此，CVVH和CVVHDF仍是目前CBP治療兒童膿毒癥的常用模式[13]。

3 CBP治療兒童膿毒癥的劑量選擇

既往各界對CBP劑量的理解和分類并不相同,有將“置換液速率”作為CBP劑量的，也有將“置換速率+脫水速率(兩者之和即為超濾率)”作為CBP劑量的。目前CBP劑量比較公認(rèn)的定義是指單位時間內(nèi)單位體質(zhì)量的廢液流量，單位為mL/(kg·h)[5]。不同CBP模式的劑量算法不同：CVVHD的處方劑量=(透析液速率+脫水速率)/體質(zhì)量；CVVH的處方劑量=(置換液速率+脫水速率)/體質(zhì)量(在只有后稀釋的情況下)；CVVHDF的處方劑量=(置換液速率+透析液速率+脫水速率)/體質(zhì)量(在只有后稀釋的情況下)。如果CVVH或CVVHDF有前稀釋，其清除溶質(zhì)的效率低于后稀釋，需要進行校正，校正系數(shù)=濾器血漿流速/(濾器血漿流速+前稀釋流速)。此外，在臨床工作中還要注意處方劑量和實際交付劑量的差別：濾器凝血、濾器效能下降、前稀釋的應(yīng)用以及機器故障等因素均會使實際交付劑量小于處方劑量。

2001年國際重癥腎臟病學(xué)會主要根據(jù)置換液速率進行分類[21]：<35 mL/(kg·h)為極低容量CVVH，35～50 mL/(kg·h)為低容量CVVH，50～100 mL/(kg·h)為HVHF，并認(rèn)為低容量CVVH是“腎臟替代治療量”，HVHF才是ICU的“膿毒癥治療劑量”。而急性透析質(zhì)量倡議工作組在2002年將超過35 mL/(kg·h)的CVVH即稱為HVHF[22]。2012年發(fā)布的《連續(xù)血液凈化治療兒童膿毒癥的專家共識》[23]將20～35 mL/(kg·h)的置換液速率作為CVVH劑量；CVVHDF透析液速率設(shè)置同置換液速率，均為20～35 mL/(kg·h)，但可根據(jù)目的不同適當(dāng)調(diào)整；>35 mL/(kg·h)的置換液速率稱為HVHF。雖然HVHF理論上可以更快的清除中大分子炎癥介質(zhì)，加速免疫重建，進而提高膿毒癥患者的存活率，但Joannes-Boyau等[24]組織開展的多中心、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對膿毒性休克合并AKI的患者應(yīng)用35或70 mL/(kg·h)的治療劑量對血流動力學(xué)指標(biāo)及病死率并無明顯不同。有關(guān)HVHF治療膿毒性AKI的Meta分析結(jié)果也顯示：與標(biāo)準(zhǔn)CVVH相比，HVHF在改善器官功能、縮短住院時間、減少不良反應(yīng)及降低患者死亡率等方面均無顯著益處[25]。一項涉及155例嚴(yán)重膿毒癥兒童的研究中，HVHF也沒有顯著降低28 d死亡率[26]。因此，符合CBP指征的膿毒癥患兒現(xiàn)有證據(jù)不建議采用HVHF。

4 CBP治療兒童膿毒癥的指征和時機

既往將膿毒癥合并≥1個器官功能障礙(即嚴(yán)重膿毒癥或SAOD)作為CBP的主要指征[27-28]。國內(nèi)據(jù)此開展的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CBP雖可以改善嚴(yán)重膿毒癥患兒循環(huán)功能、氧合功能和受損的腎功能，但并未降低腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10等炎癥介質(zhì)水平及改善28 d生存率[29]。實際上，CBP清除的是血漿中的炎癥介質(zhì)，能否進而有效降低組織中的炎癥介質(zhì)水平，目前仍證據(jù)不足[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)，液體過負(fù)荷>10%是膿毒癥患者病死的獨立危險因素[31-33]，液體過負(fù)荷每增加1%,死亡率增加1.075%[34]。相對而言，膿毒性休克和膿毒性AKI患兒更容易并發(fā)液體過負(fù)荷[35]。由于液體過負(fù)荷的潛在不良預(yù)后和CBP在液體管理中的優(yōu)勢，膿毒性休克和膿毒性AKI仍是膿毒癥患兒實施CBP治療的主要指征[1,16-17]。

Ronco等[36]早在研究CBP治療劑量對AKI預(yù)后的影響時已發(fā)現(xiàn)，生存組尿素氮的基礎(chǔ)值較死亡組低。這提示CBP的治療時機可能是影響預(yù)后的主要因素[37]。CBP治療膿毒癥的時機目前傾向“早期”干預(yù)，但如何界定“早期”干預(yù)的時機，尚無一致性指標(biāo)。美國一項多中心觀察性研究認(rèn)為，在膿毒癥早期給予血液凈化治療比膿毒癥并發(fā)急性腎衰竭后再給予血液凈化治療有更好的28 d生存率及預(yù)后[38]。多數(shù)研究認(rèn)為，AKI 2期[48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥26.5 mmol/L；或超過基礎(chǔ)值1.5倍以上，或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)]是采用CBP治療的最佳時機，并可提高患者存活率[39-41]。一項113例危重兒回顧性研究表明，CBP之前液體超負(fù)荷較輕的患兒存活率高，特別是有器官功能障礙的患兒更是如此[42]。最新的兒童膿毒癥指南對CBP時機的選擇也較前更為積極：除了治療液體過負(fù)荷外，CBP亦可用于液體過負(fù)荷的預(yù)防[1]。血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識建議，在診斷膿毒性休克12～48 h內(nèi)即可開始CBP治療[43]。雖然早期CBP治療可以盡早緩解癥狀，但同時也增加了患者導(dǎo)管相關(guān)感染的機會、體外循環(huán)的危險及過度治療的可能性。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的兒童重癥監(jiān)護病房的入住時間、器官功能變化趨勢及全身病情評判相結(jié)合，權(quán)衡利弊，慎重決定CBP治療的具體時機[43]。

5 血液凈化濾器制造工藝的改良對預(yù)后的影響

濾過膜是決定血液凈化治療效果和避免不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素，其中合成濾過膜具有高通量、高通透性及生物相容性好等優(yōu)點，是目前CBP應(yīng)用最多的膜材料。此外，利用有高吸附特性的材料可促進炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素的清除，目前研究最多的是應(yīng)用多粘菌素B固定的聚苯乙烯衍生纖維吸附柱對成人膿毒性休克患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未明顯降低患者的28 d死亡率[44-45]。Yaroustovsky等[46]利用多粘菌素B血液灌流濾器對15例先天性心臟病術(shù)后繼發(fā)感染的膿毒癥患兒行血液灌流治療，發(fā)現(xiàn)患兒的血流動力學(xué)參數(shù)和氧合指數(shù)均有明顯改善。目前，一種名為oXiris的高吸附性膜也已應(yīng)用于臨床，它兼有去除細(xì)胞因子和內(nèi)毒素、腎臟替代功能及抗血栓形成等特性[47]，理論上更適合膿毒性休克及膿毒性AKI的血液凈化治療。Pickkers等[48]應(yīng)用oXiris對14例膿毒癥患者行血液凈化治療，發(fā)現(xiàn)oXiris可在72 h內(nèi)快速改善血流動力學(xué)參數(shù)，但仍需多中心的隨機對照試驗提供進一步的證據(jù)。

6 展望

CBP是膿毒癥的重要輔助治療手段，具有清除炎癥介質(zhì)、防治液體超載、調(diào)節(jié)免疫及保護器官功能等多種優(yōu)勢，但目前大型隨機/非隨機臨床試驗均未證實能顯著改善膿毒癥患者的預(yù)后，在拯救膿毒癥運動國際指南的證據(jù)質(zhì)量及推薦級別較低，此外，膿毒癥亞型、病程及炎癥反應(yīng)階段的不同也使得大規(guī)模的臨床試驗難以進行。因此，未來的研究應(yīng)該謹(jǐn)慎地確定適合血液凈化治療的膿毒癥亞型，并結(jié)合患兒的個體差異，對膿毒癥患兒進行精準(zhǔn)化治療將是今后研究的重點[49]。