腫瘤周圍基質(zhì)在乳腺癌中的研究進(jìn)展

康 彤，劉沛武（通信作者）

（長江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 湖北 荊州 434020）

1 腫瘤微環(huán)境作用

乳腺導(dǎo)管周圍由細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和各種基質(zhì)細(xì)胞類型組成的微環(huán)境所包圍[1]，越來越多的數(shù)據(jù)表明，瘤周圍間質(zhì)的基因特征與腫瘤間質(zhì)的基因特征不同，腫瘤周圍區(qū)域作為一個(gè)獨(dú)特的微環(huán)境具有獨(dú)立的預(yù)后潛力。大量的研究表示腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移均與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）密切相關(guān)，乳腺癌作為一個(gè)整體，包括腫瘤成分和周圍基質(zhì)（即腫瘤微環(huán)境，TME），TME既可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生又會(huì)影響腫瘤發(fā)展[2-3]，其主要由成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)組成[4]，它的變化不僅與癌癥的侵襲性有關(guān)，也與腫瘤的預(yù)后、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有廣泛的聯(lián)系。由于TME在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用，常規(guī)化療的抗腫瘤作用可能部分是由于腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致免疫監(jiān)視的恢復(fù)，因此專家認(rèn)為通過對(duì)TME的靶向治療有望成為乳腺癌治療的新方向。三陰性乳腺癌是乳腺癌中最具侵襲性的亞型，轉(zhuǎn)移率高且缺乏特異性的靶點(diǎn)和靶向治療方法，研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境這一特征，不同于其他亞型，因此可能成為新的治療靶點(diǎn)[5]。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）及其腫瘤抑制活性是微環(huán)境中最重要的潛在靶點(diǎn)之一，涉及程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及其配體（PD-L1）的免疫抑制途徑是癌細(xì)胞逃避免疫反應(yīng)的重要途徑之一，目前在乳腺癌中的應(yīng)用處于試驗(yàn)階段[6]。

2 腫瘤周圍基質(zhì)在影像中的定義

彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）基于水分子的擴(kuò)散特性反映了它們?cè)诓祭蔬\(yùn)動(dòng)下的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，其表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值對(duì)分辨乳腺癌組織與癌周組織有一定診斷效能[7]。有學(xué)者納入96例乳腺癌患者接受高分辨率彌散加權(quán)成像（high resolution diffusion weighted imaging，HR-DWI）檢查，將瘤周間質(zhì)（PS）分為近端基質(zhì)、中間基質(zhì)及遠(yuǎn)端基質(zhì)，通過測(cè)量ADC值進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，近端PS的ADC范圍是區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤和高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的唯一獨(dú)立顯著參數(shù)，田月玲等[8]對(duì)術(shù)前已經(jīng)穿刺活檢確診的乳腺癌患者行DWI檢查對(duì)乳腺癌腫瘤邊界進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)ADC值明顯低于腫瘤周圍組織ADC值，同一方向不同層面ADC值逐漸增加，但對(duì)于同層不同方向ADC值無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李志宇等[9]通過動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI）檢查測(cè)量信號(hào)增強(qiáng)率（signal enhancement rate，SER）分析乳腺癌瘤周間質(zhì)的影像表現(xiàn)亦發(fā)現(xiàn)，腫塊周圍近端瘤周組織的強(qiáng)化率與更遠(yuǎn)處組織之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，他們分析可能是由于DWI反映局部組織水的運(yùn)動(dòng)程度有較高的敏感性，除此之外，他們利用X線技術(shù)進(jìn)一步探索，研究納入196例術(shù)前均進(jìn)行過乳腺X線攝影檢查、術(shù)后被證實(shí)為乳腺癌的患者，通過在X線圖像篩選出腫瘤周圍出現(xiàn)透亮帶征象的病人，他們發(fā)現(xiàn)該區(qū)域術(shù)后切除標(biāo)本表現(xiàn)為包繞病灶一圈的脂肪組織，HE染色鏡下觀察，內(nèi)可見少許癌細(xì)胞浸潤，大部分癌細(xì)胞位于近病灶邊緣處，進(jìn)一步證實(shí)了他們的結(jié)論。大量的研究表明只有近端的瘤周基質(zhì)對(duì)乳腺的診斷有一定的意義，一般將范圍定在5～10 mm以內(nèi)[10]。近年來，影像組學(xué)得到了越來越多的關(guān)注，在腫瘤學(xué)中作為非侵入性生物標(biāo)志物具有廣闊研究前景，目前乳腺癌中的應(yīng)用包括CT、MRI和超聲等，主要集中在腫瘤本身病灶的紋理特征進(jìn)行提取，腫瘤周圍基質(zhì)的影像組學(xué)研究甚少，這可能是一個(gè)有待探索的新領(lǐng)域。

3 腫瘤周圍基質(zhì)的臨床應(yīng)用

3.1 瘤周基質(zhì)與病理生化指標(biāo)的關(guān)系

乳腺腫瘤生物標(biāo)志物在乳腺癌早期診斷、個(gè)體化治療和預(yù)后等方面有重要意義。Okuma等[11]納入88例術(shù)前確診原發(fā)性侵襲性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤周/腫瘤ADC比率與組織學(xué)等級(jí)、Ki-67指數(shù)顯著相關(guān)，但與雌激素受體狀態(tài)、孕酮受體狀態(tài)或人表皮生長因子受體2狀態(tài)無關(guān)，瘤周/腫瘤ADC比值的敏感性優(yōu)于單獨(dú)測(cè)自腫瘤內(nèi)或瘤周區(qū)域ADC值。Fan等[12]也發(fā)現(xiàn)與其他區(qū)域相比，腫瘤邊界和近端腫瘤基質(zhì)在鑒別Ki-67的表達(dá)方面表現(xiàn)出更高的性能，腫瘤周圍基質(zhì)對(duì)腫瘤特征的分析很重要。侵襲性乳腺癌患者的瘤周/腫瘤ADC比率可能成為術(shù)前預(yù)后評(píng)估一個(gè)容易測(cè)量的影像指標(biāo)，不需要額外的時(shí)間或成本來獲得，可作為多參數(shù)MRI報(bào)告的一個(gè)有前途的補(bǔ)充數(shù)據(jù)。然而上述研究的樣本量較小，仍需要大型多中心隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。陸歡等[13]納入了143例經(jīng)病例證實(shí)的且均接受治療的乳腺癌患者，將其分為三陰型和非三陰型兩組，通過影像組學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，包含勾畫瘤內(nèi)組織和瘤周組織獲得的影像組學(xué)特征所建模后模型的ROC曲線下面積為0.81，僅勾畫瘤內(nèi)組織圖像和僅勾畫瘤周組織圖像獲得的模型ROC曲線下面積分別為0.74和0.71，后兩者建模后的診斷性能低于前者，在鑒別三陰型和非三陰型上，瘤周基質(zhì)特征在一定程度上可以幫助提高模型的診斷效能。

3.2 瘤周基質(zhì)與淋巴管侵犯的關(guān)系

淋巴管侵犯是乳腺癌患者整體生存降低的危險(xiǎn)因素之一，研究顯示淋巴血管浸潤（lymphatic invasion，LVI）陽性患者在保乳治療后有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和較高的局部復(fù)發(fā)率，前哨淋巴結(jié)陽性組中癌周圍淋巴管密度明顯大于陰性組，總之，LVI的腫瘤一般分化較低、惡性程度較高，術(shù)前MRI預(yù)測(cè)淋巴管侵犯將是有助于確定乳腺癌患者治療策略的一個(gè)關(guān)鍵手段[14]，但術(shù)前評(píng)估LVI是困難的。因?yàn)榻?jīng)皮穿刺活檢取得的活檢標(biāo)本一般是腫瘤內(nèi)組織，不包括瘤周組織，無法提供腫瘤外信息。國外有學(xué)者通過MRI功能成像測(cè)量腫瘤周圍ADC值來預(yù)測(cè)淋巴結(jié)陰性浸潤性乳腺癌患者的LVI狀態(tài)，結(jié)果顯示LVI陽性中，瘤周ADC值以及腫瘤周圍ADC的比值均明顯高于LVI陰性組，他們通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)瘤周ADC比值ROC曲線下面積最大，具有較高的診斷效能。一些學(xué)者認(rèn)為是由于LVI導(dǎo)致淋巴水腫，瘤周ADC值升高，Cheon等[15]的數(shù)據(jù)也證明了這一點(diǎn)。

3.3 瘤周基質(zhì)與療效評(píng)估

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前廣泛應(yīng)用于臨床，腫瘤周圍基質(zhì)對(duì)乳腺癌新輔助化療效評(píng)估作用在研究中得到了證實(shí)[16]。該研究探討了腫瘤周圍基質(zhì)對(duì)乳腺癌患者NAC療效評(píng)估能力，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)、外ADC隨著患者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)而增大，并且治療反映與病灶周圍近端組織的變化顯著相關(guān)，乳腺腫瘤鄰近組織的ADC值變化可能會(huì)提供有關(guān)治療效果的信息。有學(xué)者通過納入22例非復(fù)發(fā)和14例復(fù)發(fā)局部晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示兩組化療前后的病灶周圍早期強(qiáng)化率均呈下降趨勢(shì)，并且非復(fù)發(fā)患者化療后病灶周圍早期強(qiáng)化率值低于化療前，可能反映了化療藥物腫瘤外周血管生成的抑制作用，二者可用作乳腺癌新輔助治療后復(fù)發(fā)/無病生存的潛在預(yù)測(cè)因子。針對(duì)乳腺癌新輔助化療的影像組學(xué)也有人進(jìn)行了驗(yàn)證[17]。Braman等[18]對(duì)117例確診且接受過NAC的乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估了腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍區(qū)域的影像組學(xué)紋理分析對(duì)預(yù)測(cè)治療前乳腺癌預(yù)測(cè)新輔助化療病理完全反應(yīng)的能力，他們認(rèn)為該方法能夠通過對(duì)病人的DCE-MRI掃描圖像準(zhǔn)確區(qū)分準(zhǔn)確區(qū)分病理完全緩解（pathological complete response，pCR）和非病理學(xué)完全緩解（non-pathological complete response，non-pCR）。此外，專家學(xué)者通過對(duì)T2WI圖像腫瘤內(nèi)及邊緣區(qū)域的紋理特征的提取發(fā)現(xiàn)，治療前T2加權(quán)MRI紋理特征同樣可以合理準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)NAC反應(yīng)，基于腫瘤邊緣的紋理特征比腫瘤內(nèi)更有預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。

3.4 瘤周基質(zhì)與手術(shù)切緣

從腫瘤學(xué)的角度來看，保乳手術(shù)與乳房切除術(shù)相比有著同樣的效能，然而，保乳手術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)問題[20]。即使手術(shù)病灶邊緣顯示陰性，仍能觀察到相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率，在一定程度影響總體生存率。臨床工作中腫瘤范圍的評(píng)估依賴于對(duì)腫瘤組織邊緣的病理檢查[21]，實(shí)際上遺傳和分子改變先于表型改變，因此僅組織學(xué)評(píng)估可能不足以檢測(cè)手術(shù)邊緣轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存在，通過研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)乳腺癌周圍組織ADC值這項(xiàng)無創(chuàng)技術(shù)可用來檢測(cè)腫瘤周圍組織的變化[12]，可以更準(zhǔn)確地幫助臨床醫(yī)生確定乳腺癌手術(shù)范圍，但還需要在未來更多臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

綜上所述，乳腺癌腫瘤周圍基質(zhì)區(qū)域作為一個(gè)獨(dú)特的微環(huán)境，具有獨(dú)立的預(yù)后潛力，隨著對(duì)腫瘤周圍基質(zhì)的研究逐漸深入以及影像組學(xué)的不斷發(fā)展，通過監(jiān)控治療過程中腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用的變化過程，可以得出更精準(zhǔn)的影像診斷結(jié)論，有望為實(shí)現(xiàn)腫瘤患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供臨床依據(jù)。