慢加急性肝衰竭恢復(fù)期突發(fā)肝源性糖尿病一例

范秀穎 羅亞文

患者，男，47歲，因“腹脹伴右側(cè)陰囊腫痛1月余”于2019年11月2日收入我院泌尿外科?；颊?個多月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹及陰囊腫痛，無明顯尿少及雙下肢水腫，無尿黃，精神飲食尚可，以“右側(cè)急性附睪炎”收入院，在外院予三代頭孢抗感染效果欠佳，陰囊腫痛加重遂來我院泌尿外科就診，入院第2天出現(xiàn)乏力，食欲下降，伴惡心、厭油及目黃、尿黃，實驗室檢查結(jié)果提示肝功能異常，影像學檢查結(jié)果提示肝硬化，遂轉(zhuǎn)入我科。否認肝炎、糖尿病病史及糖尿病家族史，否認飲酒史。入院體格檢查：T 39.0 ℃，神清、精神萎靡，全身皮膚鞏膜中度黃染，胸部可見一枚蜘蛛痣，肝掌陰性，腹稍膨隆，移動性濁音陽性，雙下肢輕度凹陷性水腫，右側(cè)睪丸腫脹，大小約7 cm×8 cm，觸痛明顯，局部皮膚發(fā)紅。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC計數(shù)15.67×109/L(3.50～9.50×109/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，中性粒細胞百分比(NEUT)0.80(0.40～0.75)，RBC計數(shù)3.04×1012/L(4.30～5.80×1012/L)；凝血功能：凝血酶原活動度(PTA)61.2%(70.0～150.0%)；肝功能：ALT 67 U/L(9～50 U/L)，AST 106 U/L(15～40 U/L)，總膽紅素(TBIL)142.5 μmol/L(5.0～21.0 μmol/L),直接膽紅素(DBIL)76.4 μmol/L(0～3.4 μmol/L)，白蛋白(ALB)23.1 g/L(40.0～55.0 g/L)，球蛋白(GLB)55.2 g/L(20.0～40.0 g/L)；乙肝五項：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)>250.00 IU/ml(<0.05 IU/ml)，乙型肝炎e抗原(HBeAg)38.405 COI(<1.000 COI)，乙型肝炎核心抗體(HBcAb)11.575 COI(<1.000 COI)，乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)1.733×108IU/ml(3.00×101IU/ml)；空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿常規(guī)檢查結(jié)果均無明顯異常。影像學檢查：全腹CT結(jié)果：肝硬化，脾臟稍增大，食管靜脈曲張，腹腔、盆腔少量積液，雙側(cè)睪丸鞘膜積液；泌尿系超聲檢查：右側(cè)睪丸鞘膜積液，考慮合并感染。初步診斷：1.乙型肝炎肝硬化失代償期；2.右側(cè)急性附睪炎；3.右側(cè)睪丸鞘膜積液并感染。患者入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4∶1，2.5g靜脈輸液，每8 h 1次)抗感染、抗病毒、保肝、利尿、補充白蛋白、升PLT等對癥治療，但消化道癥狀進行性加重，伴惡心、嘔吐，黃疸加深，入院后第4天仍有間斷發(fā)熱，最高體溫達38.6 ℃，伴下腹部壓痛，考慮自發(fā)性腹膜炎，予布洛芬混懸液10 ml口服降溫至正常。11月6日轉(zhuǎn)入我科，體溫39.0 ℃，全腹壓痛，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果：WBC 15.17×109/L，NEUT 0.78，PLT計數(shù) 47×109/L(100～300×109/L)；PTA 27.3%；肝功能：TBIL 188.3 μmol/L，DBIL 118.2 μmol/L，符合慢加急性肝衰竭(ACLF)診斷標準。予柴胡注射液2 ml肌肉注射后體溫逐漸降至正常，將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4∶1，2.5 g靜脈輸液，每8 h 1次)升級為亞胺培南西司他丁鈉(1 g靜脈輸液，每8 h 1次)，并分別于當月8日、10日、15～17日輸注血漿補充凝血因子，當月14日、18日行人工肝治療。經(jīng)上述處理后患者病情好轉(zhuǎn)，11月19日血常規(guī)：WBC計數(shù)正常，NEUT 0.80；肝功能：ALT、GLB均正常，AST 42 U/L，TBIL 111.9 μmol/L，DBIL 59.9 μmol/L，ALB 34.5 g/L；凝血功能：PTA 34.6%，提示肝衰竭進入恢復(fù)期。11月18日在未使用利尿劑情況下，患者24小時尿量突然劇增至6 300 ml(24小時靜脈液體輸入量800 ml)，伴口干、多飲，既往無糖皮質(zhì)激素治療史，11月2～18日每日葡萄糖輸液量分別為25 g、37.5 g、37.5 g、37.5 g、37.5 g、37.5 g、17.5 g、25 g、25 g、30 g、12.5 g、12.5 g、12.5 g、25 g、12.5 g、12.5 g、12.5 g、25 g。因入院已查FPG及HbA1c均未見異常，未考慮糖尿病所致，予減少輸液量、適當控制飲水后尿量仍高達4 800 ml，復(fù)查腎功能尿素氮、肌酐正常。結(jié)合患者病史，不排除肝病引起的糖代謝紊亂，11月19日查FPG高達32.94 mmol/L，立即予50 ml 0.9%氯化鈉注射液+普通胰島素26 U 10～14 ml/h靜脈泵入，約11個小時后測末梢血糖24.4 mmol/L，予以普通胰島素(同上)6 U皮下注射，并調(diào)整胰島素泵速至15 ml/h，末梢血糖逐漸降至11.4 mmol/L,查餐后2 h靜脈血糖(未輸入葡萄糖)示：20.64 mmol/L，可明確糖尿病診斷。治療上葡萄糖和胰島素均以4∶1比例靜脈輸注，并予以甘舒霖R 6 U三餐前半小時皮下注射、重組甘精胰島素12 U睡前皮下注射行降糖治療。進一步實驗室檢查結(jié)果：空腹C肽1 855 pmol/L(370～1 470 pmol/L)，餐后2 h C肽1 529 pmol/L(370～1 470 pmol/L)。經(jīng)以上處理，患者尿量降為900 ml/24 h，予以螺內(nèi)酯及呋塞米聯(lián)合利尿后24 h尿量為1 650 ml，因感染控制較前好轉(zhuǎn)，11月23日抗生素降為哌拉西林鈉舒巴坦鈉(5 g靜脈輸液，每8 h 1次)?；颊咦≡?5天復(fù)查血常規(guī)：PLT計數(shù) 54×109/L；WBC、NEUT均正常；凝血功能：PTA 39.4%；肝功能：ALT正常，AST 67 U/L，TBIL 99.8 μmol/L，DBIL 57.7 μmol/L，ALB 27.8 g/L；FPG 11.63 mmol/L?；颊吒喂δ苊黠@好轉(zhuǎn)，血糖控制尚可予出院，囑院外規(guī)律抗病毒及甘舒霖R 6 U三餐前半小時皮下注射、重組甘精胰島素12 U睡前皮下注射降糖治療。出院3個月復(fù)診肝功能結(jié)果示：ALT 54 U/L，AST 97 U/L，TBIL 54.7 μmol/L，DBIL 27.6 μmol/L，ALB 27.5 g/L，GLB 53.1 g/L；FPG 7.67 mmol/L。截止至2021年12月9日，繼續(xù)抗病毒及胰島素降糖治療。

討 論

臨床上，慢性肝病尤其肝衰竭、肝硬化等嚴重肝損傷患者并發(fā)葡萄糖代謝紊亂的現(xiàn)象較一般人群常見，這種在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的糖尿病稱為肝源性糖尿病(HD)，目前HD的診斷暫無統(tǒng)一標準，有學者歸納如下：既往無糖尿病史，有肝臟疾病病史，或與糖尿病同時發(fā)生，有肝功能損害的臨床表現(xiàn)和實驗室證據(jù)；符合糖尿病的診斷標準；胰島素釋放試驗異常；肝功能與糖耐量明顯相關(guān)；排除其他原發(fā)性及繼發(fā)性糖尿病[1]。肝功能的改變與血糖密切相關(guān)，肝功能惡化時，血糖可在一定程度上作為HD患者肝功能受損的判斷依據(jù)[2]。發(fā)生HD的主要機制如下：(1)胰島素抵抗：①胰島素受體減少，活性減低；②肝臟對胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素及游離脂肪酸等各種胰島素拮抗物質(zhì)滅活減少，通過對胰島素的抑制引起糖原合成減少、分解加速；③肝酶活性降低導致肝臟攝取、利用葡糖的能力減弱，肝功能損害導致葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白合成減少，進一步加重葡萄糖的利用障礙，嚴重肝功能損傷可加速糖異生；④胰島素信號傳遞受阻或減弱。(2)胰島素分泌與代謝障礙。(3)肝硬化患者存在門靜脈系統(tǒng)分流，導致胃腸道吸收的葡萄糖不經(jīng)過肝臟而通過側(cè)支循環(huán)直接進入機體血液循環(huán)，發(fā)生“葡萄糖逃逸”現(xiàn)象[3]。胰島素抵抗是HD發(fā)病的主要機制，在肝功能損害嚴重的急性期胰島素抵抗越明顯，越易出現(xiàn)HD；由于慢性肝病患者β細胞尚有一定的胰島素分泌功能，故隨著肝功能的恢復(fù)其糖代謝大多可恢復(fù)正常。因此，臨床上更關(guān)注肝臟急性損害期的糖代謝情況?；颊咴谌朐簳r血紅蛋白水平低，可能會導致HbA1c偏低，但FPG及餐后2 h血糖均正常，且早期無明顯糖尿病的癥狀，隨著肝功能的損害程度加重開始出現(xiàn)相關(guān)癥狀及血糖水平顯著增高，故仍應(yīng)考慮該患者是HD而不是入院時即合并糖尿病。

患者在治療過程中出現(xiàn)血糖突然增高，發(fā)病急，病情重，應(yīng)注意與暴發(fā)性1型糖尿病進行鑒別。暴發(fā)性1型糖尿病通常也是發(fā)病急驟，病情危重，血糖增高明顯，HbA1c正?；蜉p度異常。其為1型糖尿病的亞型，發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)與HD不同，通常會在短時間內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，由于胰島β細胞功能迅速減退或喪失導致空腹及餐后C肽水平顯著降低，且與人類白細胞抗原(HLA)Ⅱ類遺傳基因易感、自身免疫及妊娠有關(guān)[4-5]。

ACLF在恢復(fù)期才出現(xiàn)明顯血糖異常，臨床上實屬罕見。本病例在短期內(nèi)(11月2～19日)動態(tài)觀察到了HD發(fā)生的過程，結(jié)合目前公認的HD發(fā)病機制進行分析：首先，患者因合并發(fā)熱及嚴重消化道癥狀等導致血糖下降的因素掩蓋了嚴重急性肝損傷導致的高血糖，隨著肝衰竭的控制，導致低血糖的原因逐漸消除。新生的肝細胞數(shù)量少且尚不成熟，使肝細胞表面胰島素受體數(shù)目減少、活性降低、肝酶活性降低、胰島素信號傳遞受阻，即胰島素抵抗，靜脈泵胰島素血糖下降不明顯提示可能存在胰島素抵抗。且胰島素抵抗會刺激胰島β細胞分泌增加，患者空腹C肽水平高于正常值上限進一步證明了胰島素抵抗的存在。其次，由于肝細胞大量破壞還會使胰島素滅活減少，加重高胰島素血癥，而高胰島素血癥可使機體的胰島素受體降解，從而使胰島素清除障礙，形成惡性循環(huán)。另外，羅玲等[6]研究發(fā)現(xiàn)，HD引起的高胰島素血癥并非胰腺高分泌的結(jié)果，而是由于肝酶活性降低，肝臟對胰島素滅活減少，同時側(cè)支循環(huán)開放，部分胰島素未經(jīng)肝臟滅活而直接進入體循環(huán)，導致肝臟對胰島素清除率降低。患者入院時就已存在側(cè)支循環(huán)開放，故門-腔靜脈分流機制對于本病例突發(fā)高血糖診斷價值不高，進一步說明肝實質(zhì)細胞大量破壞對HD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。食物中的糖是血糖的主要來源，進入恢復(fù)期后，患者食欲增加，因肝臟受損導致胰島素抵抗加強，通過腸道吸收的葡萄糖為補充熱卡予從靜脈輸注的葡萄糖(約20 g/天)在肝臟代謝減少直接導致血糖迅速升高。肝衰竭會加重肝細胞死亡，使肝硬化程度進一步加重，而肝硬化不可逆[7]，導致患者的糖代謝異常不能隨肝衰竭的恢復(fù)而恢復(fù)，可能是出院后3個月仍需胰島素控制血糖的主要原因之一?？傊纠颊呋謴?fù)期突發(fā)難以控制的高血糖最主要的機制可能是肝細胞大量壞死后肝細胞數(shù)量急劇減少及再生的肝細胞功能不足?；颊咴诟嗡ソ甙l(fā)生前FPG及HbA1c正常，且有少尿表現(xiàn)，臨床易忽略患者存在糖代謝異常的可能；進入肝衰竭恢復(fù)期時，由于患者已進入恢復(fù)期,當?shù)谝淮纬霈F(xiàn)明顯多尿，臨床易忽略血糖異常導致明顯多尿的可能，故臨床應(yīng)加強血糖監(jiān)測，以免因發(fā)現(xiàn)不及時引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒等危象。

綜上所述，肝硬化合并HD是影響患者長期生存的一個危險因素,與肝硬化主要并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，包括細菌感染、肝性腦病、腹腔積液和腎功能不全等[8]，均可導致肝衰竭的危險性增加。HD是肝硬化患者預(yù)后不良的獨立因素，因此需及時診治。隨著急性肝損傷進入恢復(fù)期，糖代謝異常應(yīng)有所改善甚至恢復(fù)，但對本身有肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生肝衰竭的患者，應(yīng)考慮嚴重肝損害恢復(fù)期新生肝細胞功能不全、數(shù)量減少及纖維增生會加重原來的肝硬化程度導致肝功能進一步下降。因此，對有肝硬化基礎(chǔ)的肝衰竭患者即便在恢復(fù)期亦應(yīng)警惕糖代謝異常的發(fā)生或加重，避免發(fā)生難以控制的HD對患者造成二次打擊。