白蛋白-膽紅素評(píng)分在肝臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

宋麗 樸順梅 姚紅 樊健 程昱 盧寶玲 于雷

肝功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)不僅可反映肝功能受損害嚴(yán)重程度，而且對(duì)臨床醫(yī)生治療方法選擇及患者預(yù)后判斷有十分重要的意義。白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分是一種新型肝功能評(píng)價(jià)模型，近年來廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞癌(HCC)相關(guān)研究，具有良好的肝功能評(píng)估及預(yù)后預(yù)測表現(xiàn)，學(xué)者們也在探索ALBI評(píng)分在其他肝臟疾病中的應(yīng)用，本文就此作一綜述。

一、常用的肝功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)

目前臨床指南推薦的肝功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)中C-P分級(jí)和MELD評(píng)分是臨床常用且經(jīng)典的肝功能評(píng)價(jià)模型。然而肝臟疾病病理生理復(fù)雜，每個(gè)模型均存在缺陷。C-P分級(jí)中腹腔積液和肝性腦病的程度靠主觀判定難以準(zhǔn)確評(píng)分，且腹腔積液和血清白蛋白(ALB)是重復(fù)指標(biāo)，存在“天花板效應(yīng)”及“地板效應(yīng)”，處于同一分級(jí)的患者病情差異大，不能動(dòng)態(tài)監(jiān)測其病情變化；MELD評(píng)分系統(tǒng)中未納入可導(dǎo)致肝硬化門脈高壓癥患者死亡的相關(guān)并發(fā)癥，且結(jié)果可能受抗凝藥物、腎臟疾病等其他多因素影響，計(jì)算公式相對(duì)復(fù)雜。C-P分級(jí)和MELD評(píng)分的臨床應(yīng)用主要在于對(duì)肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌等疾病的肝功能進(jìn)行評(píng)估及預(yù)后預(yù)測，對(duì)于其他肝臟疾病應(yīng)用價(jià)值有限。

二、ALBI評(píng)分概述

Johnson等[1]的研究為摒除C-P分級(jí)上述缺陷對(duì)HCC患者肝功能評(píng)估準(zhǔn)確性的影響，在2015年用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析日本1 313例HCC患者的臨床生存資料后建立新型肝功能評(píng)價(jià)模型——ALBI評(píng)分，根據(jù)公式ALBI評(píng)分=0.66×lg[總膽紅素(μmol/L)]-0.085×[(白蛋白(g/L)]，將肝功能分為3個(gè)等級(jí)(ALBI評(píng)分≤-2.60分為1級(jí),-2.60分-1.39分為3級(jí))。

三、ALBI評(píng)分在不同肝臟疾病中的應(yīng)用

1.病毒性肝炎：在肝炎病毒長期持續(xù)作用下,可導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，同時(shí)肝炎病毒活動(dòng)往往伴隨肝功能改變。Fujita等[2]對(duì)382例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行研究，以ALBI評(píng)分分?jǐn)?shù)-2.125分為界值，其區(qū)分患者肝硬化(F4期)和非肝硬化(F1～3期)階段的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.8～0.9，敏感性和特異性分別為73.2%和87.1%，診斷效能與《肝纖維化診斷及治療共識(shí)(2019年)》[3]推薦的肝纖維化指數(shù)-4(FIB-4)和AST與血小板比率指數(shù)(APRI)相當(dāng)。Fujita等[4]進(jìn)一步分析ALBI評(píng)分與慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)肝纖維化分期的關(guān)系，以ALBI評(píng)分分?jǐn)?shù)-2.190分為界值，其區(qū)分患者肝硬化(F4期)和非肝硬化(F1～3期)階段的AUC為0.8～0.9，敏感性和特異性分別為85.7%和74.0%，診斷效能相當(dāng)于血清標(biāo)志物花紫藤凝集素陽性mac-2結(jié)合蛋白(WFA-M2BP)。上述研究結(jié)果均表明ALBI評(píng)分可對(duì)病毒性肝炎肝纖維化分期進(jìn)行評(píng)估，可區(qū)分早期病毒性肝硬化及非肝硬化患者，有較好的準(zhǔn)確性和特異性。肝臟組織病理檢查(簡稱肝活檢)是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)操作且花費(fèi)較高，不能滿足多次動(dòng)態(tài)檢查需要，而無創(chuàng)診斷模型約可減少30%～40%肝活檢需要[3]。目前無創(chuàng)診斷模型大多包含血清血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)如FIB-4和APRI，在患者伴有其他影響血小板計(jì)數(shù)的疾病如血小板減少性紫癜等時(shí)，ALBI評(píng)分能更準(zhǔn)確診斷。但目前ALBI評(píng)分診斷肝纖維化分期的研究較少，還需更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.肝硬化：肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝臟損害，當(dāng)進(jìn)展到失代償期時(shí)患者常因并發(fā)消化道出血、肝腎綜合征等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡，早期識(shí)別預(yù)后不良患者，可降低死亡率。Oikonomou等[5]研究表明ALBI評(píng)分級(jí)別越高，失代償期肝硬化患者預(yù)后越差。Wan等[6]采用ALBI評(píng)分預(yù)測456例不同病因的失代償期肝硬化患者28天死亡率，AUC為0.714，優(yōu)于C-P分級(jí)及MELD評(píng)分；取ALBI評(píng)分分?jǐn)?shù)-1.168分為界值，敏感性(73.17%)和特異性(64.0%)均不高，與C-P分級(jí)及MELD評(píng)分相比無明顯優(yōu)勢。Qi等[7]研究結(jié)果與上述研究相反，ALBI評(píng)分可預(yù)測患者30天死亡率，但AUC、敏感性均不高，然而將ALBI評(píng)分與MELD評(píng)分結(jié)合，其AUC提高，敏感性也得到明顯改善。分析上述結(jié)果原因可能是ALBI評(píng)分只包含代表肝功能的參數(shù)，無法有效反映生存期≤30天的患者多臟器功能衰竭嚴(yán)重程度，與MELD評(píng)分結(jié)合可彌補(bǔ)不足。但ALBI評(píng)分可為臨床醫(yī)生提供更客觀、便捷的參考，對(duì)ALBI評(píng)分得分不斷增加的失代償期患者及時(shí)更改治療方案，改善患者預(yù)后。兩項(xiàng)共納入1 204例包括處于代償期乙肝肝硬化患者的研究表明，ALBI評(píng)分也可評(píng)估患者長期(≥1年)預(yù)后，預(yù)測能力不劣于C-P分級(jí)及MELD評(píng)分[8-9]。在其中一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分可將C-P A級(jí)患者重新劃分成ALBI 1級(jí)和ALBI 2級(jí)兩組病死率不同的患者，且處于同一C-P級(jí)別的患者中，ALBI評(píng)分分?jǐn)?shù)較低的患者預(yù)后更好[8]。

綜上，ALBI評(píng)分可對(duì)肝硬化患者短期(≤30天)和長期(≥1年)預(yù)后預(yù)測，預(yù)測能力不劣于C-P分級(jí)及MELD評(píng)分。與C-P分級(jí)相比，ALBI評(píng)分可更精確評(píng)估其肝功能及預(yù)后。

3.慢加急性肝衰竭(ACLF)：ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因致患者短期內(nèi)肝臟功能急劇性惡化，預(yù)后兇險(xiǎn)，臨床分期越晚患者生存期越短。Lei等[10]研究表明，晚期乙肝相關(guān)ACLF患者有較高的ALBI評(píng)分分?jǐn)?shù)和處于ALBI 3級(jí)的可能性。Chen等[11]對(duì)84例ACLF患者開展研究，經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示ALBI評(píng)分預(yù)測乙肝相關(guān)ACLF患者3個(gè)月死亡率的AUC可達(dá)0.784±0.049，具有對(duì)乙肝相關(guān)ACLF患者3個(gè)月死亡率的預(yù)測能力。而Peng等[12]研究結(jié)論相反，表明ALBI評(píng)分預(yù)測能力較差，無法有效預(yù)測乙肝相關(guān)ACLF及酒精相關(guān)ACLF的院內(nèi)死亡率。導(dǎo)致以上結(jié)論不同的原因可能是兩項(xiàng)研究納入樣本的基礎(chǔ)慢性肝病不同，Chen等研究包含基于慢性非肝硬化及肝硬化的ACLF患者，而Peng等研究納入的ACLF患者全部基于肝硬化。后續(xù)研究可將納入樣本按不同的基礎(chǔ)慢性肝病分為亞組，并與指南推薦的評(píng)分模型進(jìn)行比較，以進(jìn)一步探究ALBI評(píng)分對(duì)ACLF患者預(yù)后的預(yù)測能力。

4.原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)：PBC是一種慢性膽汁淤積性肝病，熊去氧膽酸(UDCA)是治療本病的首選藥物。Chan等[13]通過對(duì)61例接受UDCA治療的PBC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分與接受UDCA治療患者預(yù)后有關(guān)，2年、5年和10年內(nèi)ALBI評(píng)分等級(jí)越高，無肝硬化并發(fā)癥的患者生存率越低，與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相比，ALBI評(píng)分的c-指數(shù)(0.894)和似然比檢驗(yàn)χ2值(36.34)較高，預(yù)后表現(xiàn)優(yōu)于Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。Fujita等[14]研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，ALBI評(píng)分越低，患者無移植生存率越高。一項(xiàng)研究將ALBI評(píng)分與兩個(gè)通過大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證的新興評(píng)分[全球領(lǐng)導(dǎo)力和組織行為有效性(GLOBE評(píng)分)及UK-PBC評(píng)分]進(jìn)行診斷能力比較，發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分評(píng)估Ludwig 3～4期患者預(yù)后能力與GLOBE評(píng)分相當(dāng)，優(yōu)于UK-PBC評(píng)分，而在Ludwig 1～2期患者中表現(xiàn)相對(duì)較差[15]。綜上，ALBI評(píng)分可評(píng)估接受UDCA治療的PBC患者預(yù)后，與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、GLOBE評(píng)分及UK-PBC評(píng)分相比，預(yù)后能力表現(xiàn)良好，且ALBI評(píng)分只納入兩個(gè)參數(shù)，計(jì)算更簡便。

5.HCC：HCC占原發(fā)性肝癌的85%～90%，臨床醫(yī)生主要依據(jù)基于C-P分級(jí)建立的分期如巴塞羅那(BCLC)分期等選擇合理治療方案并對(duì)預(yù)后評(píng)估。一篇綜述報(bào)道ALBI評(píng)分對(duì)接受不同治療的HCC患者預(yù)后相關(guān)研究表明，ALBI評(píng)分對(duì)HCC患者的預(yù)后預(yù)測能力已得到廣泛認(rèn)可[16]。

有學(xué)者將ALBI評(píng)分代替C-P分級(jí)建立基于前者的BCLC分期。Elshaarawy等[17]研究結(jié)果表明基于ALBI評(píng)分的BCLC分期有更高的AUC(0.749比0.713)。Chan等[18]同樣對(duì)上述兩個(gè)HCC分期進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)雖然兩個(gè)分期對(duì)HCC患者總體預(yù)后預(yù)測性能相似，但研究中有176例應(yīng)屬基于ALBI評(píng)分的BCLC D期(生存期中位數(shù)僅為3個(gè)月)患者被劃分進(jìn)基于C-P分級(jí)的評(píng)分較低的BCLC分期中，因此可能有約50%的患者接受其指導(dǎo)的無益生存的治療方案。Hiraoka等[19]將日本肝癌研究組第五版腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期與ALBI評(píng)分等級(jí)相加后減去2，得到ALBI-T分?jǐn)?shù)(如TNM Ⅱ級(jí)和ALBI 1級(jí)者ALBI-T分?jǐn)?shù)為1分)。Chan等[20]研究表明以ALBI-T分?jǐn)?shù)為4分設(shè)定為界值，處于BCLC B、C和D期的乙肝相關(guān)HCC患者中分別有14.7%、25.2%和28.6%接受無益生存治療。

綜上，目前大多數(shù)分期雖仍以C-P分級(jí)為基礎(chǔ)，但基于ALBI評(píng)分建立的HCC分期為臨床醫(yī)生提供了另一種客觀度量方法，可因其給予患者肝功能更精確的劃分，而避免一部分患者無益生存的治療，ALBI評(píng)分未來可能替代C-P分級(jí)成為新HCC分期的基礎(chǔ)，仍需對(duì)不同地區(qū)、病因、種族進(jìn)行外部驗(yàn)證。

6.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)：ICC是一種少見的、高侵襲性的原發(fā)性肝上皮細(xì)胞癌，主要依靠外科手術(shù)治療，而根治性切除術(shù)后的患者5年生存率很少超過30%～50%[21]。目前已經(jīng)確立的ICC分期系統(tǒng)如Okabayashi、LCSGJ均建立在術(shù)后病理上,無法在術(shù)前判斷患者預(yù)后[22]。而有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALBI評(píng)分與ICC患者預(yù)后有關(guān)，Tsilimigras等[23]對(duì)706例ICC切除術(shù)后患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALBI評(píng)分2～3級(jí)的患者90天死亡可能性更高(P均<0.001)，且隨ALBI評(píng)分級(jí)別提高，患者總生存期中位數(shù)逐漸下降。Tsilimigras等[24]采用分類和回歸樹(CART)模型分析，再次發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALBI評(píng)分是與總生存率相關(guān)的最強(qiáng)預(yù)后因素。綜上，術(shù)前ALBI評(píng)分可預(yù)測ICC患者預(yù)后，可作為輔助評(píng)分系統(tǒng)彌補(bǔ)上述ICC分期系統(tǒng)缺陷，但相關(guān)研究較少，需多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、ALBI評(píng)分優(yōu)劣

ALBI評(píng)分只包含ALB和總膽紅素兩個(gè)血清指標(biāo)，納入?yún)?shù)簡單、客觀、易得，準(zhǔn)確度受其他因素影響較小，計(jì)算公式較MELD評(píng)分簡便，便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測病情；在ALBI評(píng)分建立之初及后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)其可將C-PA級(jí)患者再次劃分為ALBI 1級(jí)和2級(jí)兩組預(yù)后不同的患者，給予肝功能可更精確劃分。然而ALBI評(píng)分同樣存在缺陷：首先因其只納入兩個(gè)血清指標(biāo)，不能很好反映終末期肝病患者多器官衰竭的嚴(yán)重程度，因此可在之后的研究中將ALBI評(píng)分與早期腎功能損害相關(guān)的參數(shù)結(jié)合，提高ALBI評(píng)分對(duì)終末期肝病患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。其次，因其納入ALB及膽紅素，當(dāng)患者同時(shí)患有其他引起上述指標(biāo)變化的疾病(如膽管結(jié)石)，得出的結(jié)論同樣會(huì)與患者真實(shí)肝功能水平相差較大，此時(shí)應(yīng)選擇對(duì)肝功能評(píng)價(jià)影響最小的評(píng)估工具。

五、小結(jié)

現(xiàn)有研究表明ALBI評(píng)分不僅可有效評(píng)估HCC患者肝功能及其預(yù)后，在其他肝臟疾病中與已有評(píng)價(jià)模型相比表現(xiàn)良好的同時(shí)具有應(yīng)用優(yōu)勢。ALBI評(píng)分可作為一種非特異性評(píng)分便于臨床醫(yī)生對(duì)多種肝臟疾病進(jìn)行初步肝功能評(píng)估并進(jìn)行良好的預(yù)后預(yù)測，尤其當(dāng)基層醫(yī)院輔助診斷及檢查設(shè)備不全或門診患者經(jīng)濟(jì)條件較差等無法完善相關(guān)檢查時(shí)。然而ALBI評(píng)分如要成為臨床廣泛應(yīng)用的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，仍需要大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證以進(jìn)一步完善。