2型糖尿病患者周圍神經傳導速度異常的相關因素分析

梁玲霞 李樹法 張梅 姚佳麗 趙猛 李偉

2型糖尿病(T2DM)是我國最常見的慢性病之一，T2DM最常見的并發(fā)癥——周圍神經病變(PN)的發(fā)病率已超過60%[1-2]，其主要表現(xiàn)為肢體潰瘍、壞疽感染，且藥物治療效果不佳，多數(shù)只能進行手術截肢治療[3]，給社會及家庭帶來嚴重的經濟負擔。因此,及早發(fā)現(xiàn)T2DM患者的PN并進行有效干預成為臨床工作中的重要任務之一。本研究主要探討糖尿病周圍神經病變(DNP)患者周圍神經傳導速度異常的特點及導致神經傳導速度減慢的危險因素，旨在對T2DM的高?；颊哌M行針對性的篩查，為早期診斷DNP并干預其進展提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：選取2018年5月～2019年8于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科就診的T2DM患者198例，根據(jù)有無合并PN將其分為DPN組111例(56.1%,合并DPN)和非DPN(NDPN)組87例(43.9%,未合并DPN)。DPN的診斷標準依據(jù)2013年版《中國2型糖尿病防治指南》[4]：(1)既往明確診斷為T2DM，且在診斷時或之后出現(xiàn)的神經病變；(2)臨床癥狀和體征與DPN表現(xiàn)相符，包括疼痛、麻木、感覺異常等；(3)以下5項檢查中有2項或2項以上異常：①溫度覺；②壓力覺；③振動覺；④針刺覺；⑤踝反射消失；(4)肌電圖檢查中有2項或2項以上異常。同時滿足上述4項標準可診斷為DPN。排除標準：(1)其他原因引起的周圍神經病變，如慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病、腦梗死、格林-巴利綜合征、頸椎及腰椎病變(椎管狹窄、神經根壓迫、頸腰椎退行性變)、嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)及化療藥物引起的神經毒性作用、腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷；(2)資料不全或難以配合治療；(3)合并嚴重心臟、肝臟、腎臟功能異?；虬橛芯癞惓！⒛δ苷系K。

2.方法

(1)實驗室指標檢測：所有患者均空腹8 h以上采集靜脈血，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司日立7600)檢測空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、ALT、AST、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)、Na+、K+、血尿素氮(BUN)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(2h CP)等指標，采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(瑞士羅氏公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，根據(jù)檢測結果計算血漿滲透壓(POP)，POP(mmol/L)=[Na+(mmol/L)+K+(mmol/L)]×2+FPG(mmol/L)+BUN(mmol/L)。所有患者均留取清晨中段尿送檢尿微量白蛋白(UMA)。

(2)肌電圖檢查：采用丹麥Keypoint肌電圖誘發(fā)電位儀，常溫下由專人測量患者正中運動神經傳導速度、正中感覺神經傳導速度、雙側腓總運動神經傳導速度及雙側腓腸感覺神經傳導速度。

結 果

1.兩組患者臨床資料比較：DPN組患者年齡、病程、FPG、HbA1c、UMA、Na+、POP明顯高于NDPN組，F(xiàn)CP、2h CP、雙側腓總運動神經傳導速度、雙側腓腸感覺神經傳導速度、正中運動神經傳導速度、正中感覺神經傳導速度均明顯低于NDPN組(P<0.05)；而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.T2DM患者并發(fā)PN的危險因素分析：logistic回歸分析結果顯示，年齡、病程、HbA1c、POP均為T2DM患者并發(fā)PN的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM患者發(fā)生DPN危險因素的logistic回歸分析結果

3.不同POP水平T2DM患者PN患病率比較:根據(jù)POP水平四分位數(shù)將所有患者分為4組：Q1組(POP≤301.855 mmol/L)54例、Q2組(301.855 mmol/L308.695 mmol/L)14例，其PN患病率分別為32.7%、51.0%、69.4%、71.4%，4組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=19.669，P<0.001)。

4.神經傳導速度對T2DM患者發(fā)生PN的診斷價值：ROC曲線分析結果顯示，左、右側腓總運動神經傳導速度、左、右側腓腸感覺神經傳導速度、正中運動神經傳導速度、正中感覺神經傳導速度預測T2DM患者發(fā)生PN的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.737、0.761、0.972、0.969、0.718、0.865(P<0.001)，其中雙側腓腸感覺神經傳導速度對診斷T2DM患者發(fā)生PN的敏感度和特異度均高于雙側腓總運動神經傳導速度、正中運動神經傳導速度和正中感覺神經傳導速度。見表3。

表3 神經傳導速度對T2DM患者發(fā)生PN診斷價值的ROC曲線分析結果

討 論

目前，DNP的發(fā)病機制尚不十分明確，致病因素較多且發(fā)病機制復雜，除與年齡、病程相關外，相關研究認為還與體內持續(xù)高血糖導致的糖脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應、神經營養(yǎng)因子缺失、神經免疫損傷等因素相關[5-6]。由于DPN患者出現(xiàn)相關臨床表現(xiàn)時已存在不可逆的損傷，及早發(fā)現(xiàn)周圍神經傳導速度異常成為主要任務。本研究中，DPN組患者下肢各條神經傳導速度均明顯低于NDPN組，提示肌電圖檢查可作為臨床篩查周圍神經病變最準確、有效的手段。

本研究中，56.1%的T2DM患者已出現(xiàn)PN，DPN組除年齡、病程不可控因素可增加發(fā)病風險外，F(xiàn)CP、2h CP的減少均是加速其進展的危險因素，這可能與血清C肽降低對周圍神經的保護作用減弱有關。血清C肽是一種具有抗氧化應激、抗炎性反應、抗細胞調亡的多肽[7]，與周圍神經的電流感覺閾值呈負相關[8]，表明血清C肽不僅具有保護周圍神經，促進C纖維再生的能力，還可保持周圍神經對外界電刺激的敏感性。C肽水平還可反映胰島β細胞分泌胰島素的功能。在離體實驗中發(fā)現(xiàn)，胰島素可保護高糖狀態(tài)下的周圍神經，受血糖影響的神經動作電位(NAP)也能被胰島素部分逆轉[9]。此外，胰島素還可以增加糖原形成和促進糖酵解的方式抵消甲基乙二醛對Na+通道的影響，維持體內滲透壓穩(wěn)定[10]。因此，當T2DM患者體內胰島素、C肽分泌減少時，不僅會導致周圍神經損傷持續(xù)進展，還會影響體內的POP水平。

除上述胰島素對體內POP水平造成的影響外，患者血液中高濃度的血糖蓄積也會造成Na+水平異常[11]，血糖、Na+水平升高直接導致高滲狀態(tài)。本研究結果顯示，DPN組患者POP水平較NDPN組明顯升高，分析發(fā)現(xiàn)，即使T2DM患者POP水平處于正常范圍，PN的發(fā)生率也會隨著POP的升高而增加。這與高滲狀態(tài)導致醛糖還原酶(AR)-RNA表達升高有關，AR可通過參與雪旺細胞(SCs)多元醇途徑導致DPN的發(fā)生[12]。SCs是存在于周圍神經系統(tǒng)的膠質細胞，參與髓鞘保護軸突的形成[13]，可分泌多種神經營養(yǎng)因子，促進受損神經元的修復，誘導軸突再生[14]。SCs不僅受POP水平的影響，對血糖濃度也極為敏感，長期高糖狀態(tài)可影響SCs的代謝、增殖、凋亡，使SCs功能結構異常從而加速周圍神經損傷。此外，高糖狀態(tài)還會通過炎性因子釋放、代謝產物蓄積和活性氧化應激[15]等一系列反應，引起周圍神經缺血、缺氧，從而導致下肢神經傳導速度的減慢。因此，T2DM患者POP、血糖水平升高都是導致周圍神經病變的危險因素。本研究數(shù)據(jù)也顯示，HbA1c、POP是T2DM患者DPN發(fā)病的獨立危險因素。POP水平升高不僅可引起大腦脫水，造成高滲昏迷，還可增加DPN的發(fā)生，在臨床診療過程中，要警惕POP異?；颊?，需及早進行肌電圖篩查。同時，控制血糖水平仍是糖尿病長期治療的首要任務，在進行藥物治療的同時，還可通過調節(jié)生活方式改善血糖水平，減少高血糖對血管、神經、細胞的損害。

本研究中，DPN組患者UMA水平明顯高于NDPN組，表明UMA水平不僅可反映腎小球的病變情況，也可反映周圍神經的損傷程度，這是因為長期高糖狀態(tài)可使AR活性增強，加速山梨醇的生成，大量堆積的山梨醇會引起神經細胞腫脹、軸突萎縮、神經纖維脫髓鞘，使神經傳導速度出現(xiàn)異常[16]。同時，過量的山梨醇不能及時轉化成果糖參與細胞代謝，造成糖化產物聚集在細胞內，使腎臟的滲透性異常[17]，導致腎臟損傷出現(xiàn)蛋白尿。有實驗使用AR抑制劑改善實驗性糖尿病動物周圍神經的功能和結構異常[18]，其作用機制為抑制AR活性；其次改善還原型輔酶Ⅱ(NADPH)/輔酶Ⅱ(NADP)的紊亂狀態(tài)，NADPH/NADP異常可引起代謝失衡、氧化應激敏感性增加，導致神經傳導速度減慢[19]。目前臨床上采用的依帕司他聯(lián)合硫辛酸通過抑制AR活性用于治療周圍神經病變[20]，對改善患者周圍神經功能、減輕腎臟損害有一定作用。在臨床中，當患者出現(xiàn)蛋白尿時應警惕有無周圍神經的損傷。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，DPN所累及的神經以周圍神經最為常見，感覺神經、運動神經、自主神經都可受到不同程度的損傷，其中對感覺神經的影響最大[21]。本研究中，雙側腓腸感覺神經傳導速度預測周圍神經損傷的敏感度和特異度更高，這是因為在周圍神經受損過程中，神經-組織屏障對位于背根神經節(jié)的感覺神經元保護作用較小，更易受到各種因素的干擾，且感覺神經纖維直徑小于運動神經纖維[22]，導致感覺神經比運動神經更易受損，更早表現(xiàn)出傳導速度異常。因此腓腸感覺神經出現(xiàn)異常更具臨床診斷意義。

綜上所述，DPN的發(fā)病機制較復雜，可受多種因素影響，在對T2DM患者進行血糖調控的同時，需要注意監(jiān)測HbA1c、UMA、FCP、POP，血糖控制欠佳、出現(xiàn)蛋白尿、血清C肽水平降低、POP升高的患者要定期完善肌電圖檢查，并對此類高危人群進行科學宣教，通過優(yōu)質的生活方式和適當?shù)捏w育運動預防周圍神經病變的發(fā)生；已出現(xiàn)周圍神經病變的患者要及時進行專業(yè)治療，延緩病變進展速度，降低患者的傷殘率。