非阻塞性缺血性冠狀動脈疾病的研究進展

孫茹 付文波

長期以來，人們認為在心絞痛患者中，冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(CTA)顯示正常或冠狀動脈狹窄程度<50%屬于低危人群，預(yù)后良好。然而近年來的研究否認了這一觀點。對有心絞痛(胸痛)或心血管高危因素患者行冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA檢查發(fā)現(xiàn)，部分患者冠狀動脈狹窄程度<50%但仍出現(xiàn)心肌缺血或梗死的癥狀、體征、心電圖改變及心肌酶學(xué)升高等異常指標，依然會發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)。目前，將此類患者歸屬于非阻塞性缺血性冠狀動脈疾病(INOCA)。

一、INOCA的定義及流行病學(xué)

2020年發(fā)布的《歐洲非阻塞性冠狀動脈缺血疾病專家共識》對INOCA進行了定義：指具有可疑缺血相關(guān)癥狀，但經(jīng)冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄(狹窄程度≥50%)的一類疾病[1]。臨床上，該類患者較為常見，但我國目前還未有相關(guān)指南或文獻對其患病率、診斷、治療等方面進行系統(tǒng)指導(dǎo)。根據(jù)美國退伍軍人管理局心血管評估報告和跟蹤系統(tǒng)(VA-CART)、國家心臟數(shù)據(jù)注冊中心(NCDR)和女性缺血綜合征評估(WISE)數(shù)據(jù)庫對男女患者的總體估計，至少有300萬～400萬美國公民患有穩(wěn)定的INOCA[2]。與阻塞性冠心病患者相比，INOCA患者的心絞痛程度相似，但生活質(zhì)量下降[3]。美國一項大型多中心研究顯示，在因疑似心絞痛和(或)運動負荷心電圖及多巴酚丁胺負荷超聲心動圖陽性而選擇行冠狀動造影的患者中，近39%患有INOCA，且女性患者比例(50%～70%)更高，而男性患者的比例(30%～50%)相對較低[4]。在一項納入13 695例受試者的研究中，INOCA女性患者第1年MACE的發(fā)生率是男性的3倍，比冠狀動脈正常的女性高2.55倍。且在所有接受冠狀動脈造影的急性心肌梗死(AMI)患者中，非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的發(fā)生率為5%～6%[5]。

二、INOCA的發(fā)病機制

1.冠狀動脈微血管功能障礙：冠狀動脈微循環(huán)在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量以響應(yīng)心臟氧需求方面起重要作用，這一機制的損害被定義為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(CMD)，增加了MACE的風(fēng)險。與男性相比，CMD發(fā)生明顯更傾向女性患者，女性與男性患者比例為1.21∶1[6]。冠狀動脈微血管的結(jié)構(gòu)異常主要與心肌內(nèi)小動脈向內(nèi)重構(gòu)引起的管腔狹窄、微血管密度減小及動脈粥樣硬化斑塊破裂后或冠狀動脈介入治療期間的微栓塞有關(guān)。管腔的重塑主要是由于平滑肌細胞增生引起的管腔內(nèi)側(cè)壁增厚及周圍血管的纖維化[7-8]。冠狀動脈血管運動功能障礙的機制可能是內(nèi)皮依賴性或非內(nèi)皮依賴性。內(nèi)皮依賴性功能障礙是內(nèi)皮衍生的舒張因子[如一氧化氮(NO)]和收縮因子(如內(nèi)皮素)之間失衡的結(jié)果。在正常運動等生理刺激下，內(nèi)皮細胞通過局部釋放血管擴張因子，特別是NO來調(diào)節(jié)冠狀動脈適當擴張[9]。此外NO還通過抑制纖維化、血小板聚集和凋亡及促進血管生成等抗炎特性來保護血管內(nèi)皮的完整性。然而，炎癥反應(yīng)降低了NO的生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性冠狀動脈微血管運動功能受損[10]。其中，高C反應(yīng)蛋白(CRP)水平被認為是炎癥介導(dǎo)的產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙的因素[11]。生理性流動血液對血管內(nèi)皮細胞表面施加機械摩擦的切向分量(WSS)促進內(nèi)皮屏障抗炎特性的維持，而低WSS通過減少內(nèi)皮NO的產(chǎn)生來誘導(dǎo)炎癥和動脈粥樣硬化形成[12-13]。改善女性心絞痛和微血管疾病的診斷和治療(iPower)研究及WISE研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn),年齡、糖尿病、高血壓及血脂異常均與CMD受損有關(guān)[1]。除此之外，植物神經(jīng)系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)動脈張力，當冠狀動脈循環(huán)受到動脈粥樣硬化性內(nèi)皮功能障礙的損害時，α1-腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮變得更加強烈，不僅減少血流量，并可能導(dǎo)致心肌缺血[14]。

2.心外膜冠狀動脈痙攣(CAS)：CAS也是冠狀動脈造影顯示非阻塞患者發(fā)生心絞痛性胸痛的原因之一。據(jù)估計，約50%的心絞痛患者會發(fā)生CAS，而在急性冠脈綜合征(ACS)患者中的發(fā)生率約為57%[15]。血管平滑肌細胞(VSMC)的高反應(yīng)性和內(nèi)皮功能障礙可能是CAS的主要原因。血管平滑肌的收縮和舒張通過各種刺激參與細胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化和去磷酸化途徑實現(xiàn)。理論上講，參與血管平滑肌收縮調(diào)控的所有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)的功能障礙均可能導(dǎo)致血管平滑肌的高反應(yīng)性，但研究發(fā)現(xiàn)VSMC內(nèi)Rho激酶表達的上調(diào)與CAS的發(fā)病密切相關(guān)[16]。CAS動物模型研究結(jié)果顯示，Rho激酶的表達在CAS節(jié)段出現(xiàn)上調(diào)，且Rho激酶抑制劑法舒地爾可劑量依賴性地預(yù)防冠狀動脈過度收縮。Rho激酶可能通過使肌球蛋白結(jié)合亞單位磷酸化并抑制MLC磷酸酶進而誘導(dǎo)VSMC過度收縮[17-18]。NO和內(nèi)皮素-1參與了內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的CAS的發(fā)病機制。NO的生物利用度受損在心外膜冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙中起重要作用，而在微血管層面，內(nèi)皮衍生超級化因子(EDHF)則起到了更大的作用。既往研究表明，內(nèi)皮素(ET)-1不僅來源于內(nèi)皮，在巨噬細胞和VSMC內(nèi)也有表達，且心外膜冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗陽性患者的冠狀靜脈竇內(nèi)ET-1水平較高[16]。除此之外，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)改變、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、動脈粥樣硬化、血栓形成及遺傳等因素也與CAS相關(guān)[19]。

3.冠狀動脈粥樣硬化斑塊:冠狀動脈粥樣硬化斑塊是造成INOCA的一項重要原因，而斑塊破裂則是INOCA患者發(fā)生心肌梗死的重要原因，其他原因還包括斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥損害的過程,斑塊破裂主要是指易損斑塊的破裂，病理學(xué)上,易損斑塊最常表現(xiàn)為薄纖維帽粥樣斑塊(TCFA),斑塊纖維帽厚度常<65 μm,斑塊壞死核心約占斑塊總面積的23%,斑塊內(nèi)VSMC稀少,并伴有大量巨噬細胞浸潤,被認為是斑塊破裂的前體。既往研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞分泌的一些蛋白酶(金屬蛋白酶)能降解細胞外基質(zhì),是使纖維帽變薄斷裂的重要因素[20]。一項多變量分析研究結(jié)果表明，INOCA患者每增加1個非阻塞性斑塊，其死亡風(fēng)險增加6%[21]。因此，早期識別易損斑塊并對其進行干預(yù)可能對患者的預(yù)后影響較大。冠狀動脈血栓自發(fā)性再通(SRCT)是一種較少見的表現(xiàn)，具有非特異性的血管造影特征：在同1個病例中可同時出現(xiàn)假性夾層和編制性填充缺損合并假性夾層填充缺損[22]。自發(fā)性溶栓這一機制能夠解釋部分發(fā)生MINOCA患者冠狀動脈造影結(jié)果顯示狹窄程度<50%的現(xiàn)象。斑塊侵蝕的發(fā)病機制目前尚不清楚，潛在機制包括局部血流動力學(xué)紊亂、Toll樣受體2表達上調(diào)、血小板活化、內(nèi)皮剝脫及隨后的閉塞性血栓形成等。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)結(jié)果顯示病變部位無纖維帽斷裂提示診斷斑塊侵蝕，特別是當有白色血栓或內(nèi)膜表面不光滑時[23]。

三、INOCA的診斷方法

目前尚缺乏在人體中直接觀察冠狀動脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)的方法。因此，現(xiàn)有的評估方法依賴于一些檢查的參數(shù)。

1.侵入性方法：侵入性檢查方法是診斷INOCA的主要方法。在評估冠狀動脈微血管功能時，檢測到微血管功能障礙主要包括以下兩個機制：

(1)內(nèi)皮非依賴性微血管舒張功能受損：主要指標包括冠狀動脈血流儲備(CFR)、冠狀動脈血流儲備分數(shù)(FFR)及微血管阻力指數(shù)(IMR)。在高FFR(>0.80)的患者中，CFR<2.0或IMR≥25均提示微血管功能障礙。近年來的一些研究表明，在不使用腺苷的情況下，靜息測量的冠狀動脈內(nèi)壓(iFR)具有與FFR相似的診斷準確性。此外，在給予硝酸甘油后，校正的心肌梗死溶栓試驗(TIMI)幀數(shù)>27(幀頻設(shè)置為30幀/s)則表明存在靜息血流受損的微血管性心絞痛，提示在靜息狀態(tài)下血管阻力增加[24]。

(2)內(nèi)皮依賴性功能受損：在內(nèi)皮功能障礙或平滑肌細胞功能受損的情況下，乙酰膽堿會引發(fā)反常的小動脈收縮，因而可能會引發(fā)心外膜血管和(或)微血管痙攣，并伴有心絞痛癥狀，伴或不伴心電圖改變。OCT結(jié)果顯示，與冠狀動脈正常者相比，CAS患者冠狀動脈血管中膜的反應(yīng)性降低而面積和厚度均增加[25]。

2.非侵入性方法

(1)冠狀動脈CTA：其是一種評價穩(wěn)定型缺血性心臟病和ACS患者冠狀動脈疾病的無創(chuàng)性檢查方法。在ACS患者中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)罪犯斑塊在破裂前被認為是非阻塞性的。高危斑塊特征(HRPC)具有對INOCA患者發(fā)生心肌梗死風(fēng)險的預(yù)測作用，目前的研究發(fā)現(xiàn)正性重構(gòu)、餐巾環(huán)征、低衰減軟斑塊及點狀鈣化是具有破裂傾向的高危斑塊特征。Hoffman等[26]的研究觀察到ACS患者罪犯斑塊的重構(gòu)指數(shù)高于ACS和穩(wěn)定型心絞痛患者的穩(wěn)定斑塊。動脈粥樣硬化纖維帽厚度是易損斑塊的最佳鑒別特征。在冠狀動脈CTA上，認為“餐巾環(huán)”是診斷薄纖維帽動脈粥樣硬化的征象。在一項納入895例患者的縱向研究中，有“餐巾環(huán)”征斑塊的患者未來發(fā)生ACS的風(fēng)險比(HR)為5.55[27]。斑塊壞死核大小也被認為是斑塊破裂的重要指標，當前認為CT值<30 HU的斑塊是富含脂質(zhì)核心的“軟斑塊(LAC)”。點狀鈣化定義為CT值衰減>220 HU和長度<3 mm的鈣化斑塊。SCOT-HEART研究發(fā)現(xiàn)，與無任何高危斑塊特征的患者相比，至少含一種高危斑塊特征的患者出現(xiàn)冠心病死亡或非致命性心肌梗死復(fù)合終點的HR為3.01[28]。有研究觀察了具有高危斑塊患者5年后發(fā)生血管導(dǎo)向綜合結(jié)局(VOCO)的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)高危斑塊的數(shù)量與VOCO風(fēng)險顯著相關(guān)[29]。冠狀動脈CT血流儲備分數(shù)(CT-FFR)也可用于診斷冠狀動脈缺血性狹窄。既往有研究證實CT-FFR較常規(guī)冠狀動脈CTA有更高的診斷效能[受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.81、0.68，P<0.001][30]。另有研究結(jié)果顯示，CT-FFR對每位患者診斷顯著缺血的特異度為79%，明顯優(yōu)于常規(guī)冠狀動脈CTA檢查(34%)，與侵入性冠狀動脈造影(83%)相似[31]。

(2)心臟核素顯像檢查(ECT)：心臟ECT包括核素心肌灌注顯像(MPI)和心肌代謝顯像兩大類。一項MPI與冠狀動脈造影相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，MPI提示部分患者僅有輕度心肌缺血或微血管病變，而該類患者冠狀動脈造影未見明確冠狀動脈及分支血管管腔狹窄[32]。出現(xiàn)此結(jié)果的原因考慮為INOCA患者存在冠狀動脈微血管功能障礙。在此研究中，冠狀動脈造影未顯示大血管狹窄，但MPI顯示心肌活力降低。體現(xiàn)了MPI對此部分患者的補充診斷作用。

(3)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)：PET是通過定量靜息和藥源性最大充血時心肌血流量(MBF)無創(chuàng)性評估心肌血流和CFR的檢查手段。PET可對INOCA患者的心肌灌注、左心室功能及預(yù)后進行綜合性評估。在無心外膜血管狹窄的患者中，PET對CMD的評估具有重要意義。

(4)心臟磁共振(CMR)：CMR可用于評估心肌灌注情況。CMR的高分辨率可顯示INOCA患者的跨壁心肌血流和冠狀動脈微循環(huán)障礙。心肌灌注儲備指數(shù)(MPRI)是一種半定量的方法，用于檢測INOCA患者的CMD。與正常女性相比，患有CMD的女性MPRI降低[33]。

四、INOCA的治療

INOCA目前在臨床上尚未有系統(tǒng)化的治療方案，當前的主流方向是在管理生活方式和控制危險因素的基礎(chǔ)上，按照患者心絞痛分層[微血管性心絞痛(MVA)/血管痙攣性心絞痛(VSA)/非心臟源性胸痛]給予抗心絞痛藥物治療。

大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)將BMI、腰圍(WC)作為肥胖的評判指標，而不同個體的內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪含量不同，可能會導(dǎo)致冠心病患病風(fēng)險的不同。心外膜脂肪組織(EAT)屬于內(nèi)臟組織的一部分，心臟、冠狀動脈幾乎均被EAT包圍。有研究顯示，調(diào)整心血管風(fēng)險因素后，EAT體積增加1倍可使冠狀動脈事件的發(fā)生風(fēng)險增加為原來的1.5倍，提示EAT的增加與冠狀動脈疾病直接相關(guān)，并可預(yù)測心血管不良事件[34]。因此，控制高血壓、血脂異常、吸煙和糖尿病等傳統(tǒng)心血管危險因素是預(yù)防動脈粥樣硬化進展、降低缺血癥狀發(fā)生頻率和強度的主要策略。

對常規(guī)抗動脈粥樣硬化藥物[包括他汀類、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)]及常規(guī)抗心絞痛藥物(包括鈣離子拮抗劑、硝酸鹽及β受體阻滯劑)的研究經(jīng)常發(fā)現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，因此推薦對患者進行心絞痛分層管理治療。但強調(diào)他汀類藥物的抗炎特性對CFR降低及血管痙攣患者均有益[1]。對乙酰膽堿試驗后有心外膜或微血管痙攣的患者，首先應(yīng)使用鈣離子拮抗劑。對于重度VSA患者，可能需給予異常大劑量的鈣離子拮抗劑，甚至非二氫吡啶氫吡啶與二氫吡啶鈣阻滯劑的聯(lián)合用藥。長期服用硝酸酯類藥物也有較好療效。對于硝酸酯類藥物耐受性差的患者，可嘗試鉀通道開放劑尼可地爾。在CAS導(dǎo)致ACS的難治性病例中，甚至可選擇冠狀動脈血管成形術(shù)[35]。對于微血管性心絞痛的患者可選擇β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或ACEI。雷諾嗪、尼可地爾、伊伐布雷定、曲美他嗪、小劑量抗抑郁藥物等也被發(fā)現(xiàn)可改善MVA患者的心絞痛癥狀。Rho激酶抑制劑法舒地爾對降低冠狀動脈管壁高反應(yīng)性的作用還在進一步研究中。但越來越多的證據(jù)表明，長效硝酸鹽對MVA無效，甚至有害。國外一項研究結(jié)果顯示，雙重抗血小板聚集治療對MINOCA患者未見明確的有利影響[36]。

五、小結(jié)和展望

雖然INOCA患者的冠狀動脈狹窄程度<50%，但并不表示該類患者發(fā)生心絞痛的程度較阻塞性冠心病患者更輕，甚至有INOCA患者的胸痛被認為是非心源性因而缺少治療最終導(dǎo)致MACE的發(fā)生。INOCA的發(fā)病機制復(fù)雜，與冠狀動脈微血管功能障礙、冠狀動脈痙攣及冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成等病理生理學(xué)機制密切相關(guān)。在INOCA的診斷方面，國內(nèi)醫(yī)生對INOCA病因的認識不足且對冠狀動脈功能學(xué)檢查應(yīng)用也相對不足，這給INOCA的臨床診斷帶來了一定挑戰(zhàn)。INOCA患者的治療基礎(chǔ)是生活方式和危險因素的管理，但對患者分層給予抗心絞痛藥物并進行個體化治療將成為未來的趨勢。目前仍需大量臨床試驗驗證各類抗心絞痛藥物的療效及預(yù)后，同時也需加強臨床醫(yī)生對INOCA的診療意識。