血清KL-6水平檢測在臨床間質(zhì)性肺病診斷中的研究進(jìn)展

張靜靜，李 青，王丹陽，王水利，杜 潔

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院,西安 710068)

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一種以肺間質(zhì)不同程度炎癥和纖維化改變?yōu)樘卣鞯姆悄[瘤性疾病，由多種免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間相互作用而發(fā)生病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、影像學(xué)示彌漫性浸潤影、限制性通氣功能障礙和低氧血癥為臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示該病每年全球發(fā)病率在10.7/10 萬～27.14/10 萬人之間，我國患病率約2/10 萬～5/10 萬人，發(fā)病年齡多為40 ～70歲，男性多于女性。2013年，全球每年有59.5 萬人診斷為ILD，約47.1 萬人死亡[2]。美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)國際多學(xué)科共識(shí)分類2002年提出并于2013年更新的統(tǒng)一命名法和診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，ILD 可分為四類：①已知病因的ILD，例如結(jié)締組織病/血管炎、過敏性肺炎、醫(yī)源性ILD，塵肺；②特發(fā)性間質(zhì)性肺，例如特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎；③結(jié)節(jié)病和結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性疾??；④其他形式的ILD，如肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、慢性嗜酸性肺炎和肺泡蛋白質(zhì)沉積癥。其中最常見的ILD 包括結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病和塵肺[4]。國外文獻(xiàn)報(bào)道，過敏性肺炎在亞洲更為普遍，尤其是在印度，而在北美和歐洲，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和結(jié)節(jié)病更為普遍，證實(shí)ILD 不同病理類型具有種族異質(zhì)性[5]。該病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有研究表明，不同病理類型ILD 有共同致病途徑及病理生物學(xué)特征，如端?？s短、上皮細(xì)胞功能障礙和免疫失調(diào)[6]。另外，白介素、生長因子β1可激活細(xì)胞JAK/STAT 通路，JAK1，JAK2 主要分布在增生的II 型肺泡上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞異常激活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，進(jìn)而發(fā)生肺間質(zhì)性病變[7]。ILD 病理生理學(xué)較為復(fù)雜，鑒別需要全面的病史、臨床檢查、胸部HR 高分辨率CTCT(high resolution CT)，某些情況下，還需要進(jìn)行侵入性檢測，如支氣管肺泡灌洗（bronohoalveolar lavage，BAL）或外科肺活檢。因ILD 病程進(jìn)展差異性較大，這些醫(yī)療設(shè)備不利于疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測。血清生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為ILD 診斷提供了新思路。目前血清涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen 6，KL-6）作為ILD 輔助診斷是臨床研究熱點(diǎn)，本文就血清KL-6 在診斷不同類型ILD，評估ILD 的病情進(jìn)展、預(yù)測預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 KL-6 的生化特征

KL-6 是1985年日本學(xué)者KOHNO 在研究肺腺癌細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)并命名，屬于肺細(xì)胞抗原第9 族，類屬于上皮黏蛋白 1（mucin 1,MUC1)基因編碼的一類高分子黏液糖蛋白，分子量約5 000kDa 以上[8]。MUC1 是一種單程I 型跨膜蛋白，具有高度糖基化的胞外結(jié)構(gòu)域，包含20 個(gè)氨基酸核心串聯(lián)重復(fù)序列，在多種組織類型的腺上皮細(xì)胞頂端表面表達(dá)和定位，包括肺、乳腺、胰腺和卵巢[9]。在腺上皮細(xì)胞發(fā)育而來的腺癌細(xì)胞中，MUC1 表達(dá)上調(diào)，不僅在頂端表面表達(dá)，在整個(gè)細(xì)胞表面也表達(dá)。KL-6 是MUC1 N 端結(jié)構(gòu)域上的唾液酸化碳水化合物抗原之一，位于細(xì)胞表面，因蛋白酶溶解其胞外區(qū)域而釋放入血，以可溶性形式存在血液中，抗KL-6 單克隆抗體可以識(shí)別特定的MUC1 糖肽序列[10]。血清KL-6 最初作為肺癌、乳腺癌和胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，后期大量研究證實(shí)KL-6 診斷腫瘤的準(zhǔn)確性低于癌胚抗原，而在間質(zhì)性肺炎患者中含量明顯升高[8]。在我國，一項(xiàng)研究表明血清KL-6臨界值為500U/ml 時(shí)，診斷ILD 的敏感度和特異度分別為77.75%和94.51%[11]。另一項(xiàng)研究指出血清KL-6 水平達(dá)到421.775U/ml 或以上，預(yù)示可能發(fā)生ILD，此時(shí)KL-6 診斷ILD 的敏感度和特異度分別為91.304%和95.652%[12]。在日本，血清KL-6 水平以500U/ml 為臨界值，區(qū)分ILD 患者與健康人或非ILD 肺疾病患者[13]。由此可推測，血清KL-6 臨界值可能受樣本量的大小、檢測方法及種族差異性影響。

2 KL-6 與間質(zhì)性肺病的關(guān)系

在ILD 炎癥中，T 淋巴細(xì)胞和自身抗原作用導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞反復(fù)損傷修復(fù)。當(dāng)肺泡損傷發(fā)生時(shí)，肺泡表面Ⅰ型上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，肺泡上皮細(xì)胞完整性喪失，II 型上皮細(xì)胞增生以維持肺泡表面張力。肺泡表面II 型細(xì)胞增生聚集產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、生長因子、表面活性劑蛋白并誘導(dǎo)KL-6 表達(dá)，受損肺組織氣血屏障破壞導(dǎo)致肺泡通透性增加，KL-6 釋放入血[14]。損傷的肺泡上皮細(xì)胞亦可作為自身抗原，誘導(dǎo)肺組織發(fā)生一系列免疫反應(yīng)，刺激II 型肺泡上皮合成分泌KL-6。KL-6 過量產(chǎn)生會(huì)影響肺泡表面活性物質(zhì)表達(dá)、肺泡擴(kuò)張，降低肺順應(yīng)性，導(dǎo)致通氣功能障礙及長期肺組織損傷。升高的KL-6 可激活轉(zhuǎn)化生長因子 β 信號傳導(dǎo)，對肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化和抗凋亡作用[15]。KL-6 還可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞遷移、增殖激活和分化為肌成纖維細(xì)胞，并使細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)扭曲，加速肺纖維化進(jìn)展[16]。

2.1 結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病 結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種多系統(tǒng)受累的慢性持續(xù)進(jìn)展性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，伴有不可預(yù)測的結(jié)局，與ILD 相關(guān)的最常見CTD 包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和舍格倫綜合征。CTD 主要病理特征是血管和結(jié)締組織的慢性炎癥，而肺組織富含膠原蛋白和血管，因此CTD 最常累及肺臟組織。CTD 引起間質(zhì)性肺病發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者證實(shí)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病和系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺病中，T 細(xì)胞釋放成纖維介質(zhì)，刺激成纖維細(xì)胞增殖啟動(dòng)纖維化反應(yīng)，或肺泡巨噬細(xì)胞在IL-4 和IL-10 的誘導(dǎo)下變成M2 極化，免疫應(yīng)答下調(diào)，促進(jìn)纖維化發(fā)生[17]。肺間質(zhì)纖維化引起肺泡組織不斷損傷修復(fù)，II 型肺泡細(xì)胞再生過程中分泌KL-6，同時(shí)病變肺組織的氣血屏障破壞，通透性增加，KL-6 釋放入血使血清含量升高[18]。在CTD ILD 中70%～100%患者血清KL-6 升高，而單純CTD 血清KL-6 水平接近正常，表明血清KL-6在CTD-ILD 診斷中具有較高敏感度。ZHENG 等[19]研究表明，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，ILD 組血清KL-6 水平高于非ILD 組KL-6 水平，血清KL-6 臨界值取399U/ml，診斷ILD 的敏感度85.71%，特異度90.91%，并推斷血清KL-6 與ILD 發(fā)生有關(guān)，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎無關(guān)，這意味著并發(fā)ILD 患者血清KL-6 水平更可能升高。MASANORI 等[20]研究表明，皮肌炎患者血清KL-6 水平在ILD 組明顯高于非ILD 組，當(dāng)血清KL-6 臨界值取500U/ml，診斷ILD 的敏感度77%，特異度100%。上述研究結(jié)果表明血清KL-6 水平升高對ILD 診斷具有較高敏感度及特異度。另外，血清KL-6 含量可反映ILD嚴(yán)重程度，KL-6 水平與HRCT 纖維化程度呈正相關(guān)，與肺對一氧化碳擴(kuò)散能力呈負(fù)相關(guān)。近年有研究表明，進(jìn)展期ILD 導(dǎo)致死亡的患者，HRCT 表現(xiàn)為廣泛磨玻璃影及血清KL-6 濃度升高，活檢證實(shí)ILD 臨床進(jìn)展程度與彌漫性肺泡損傷程度一致[21]。由此可推斷進(jìn)展期ILD 患者血清KL-6 水平升高程度和廣泛肺泡損傷之間相一致。另外，血清KL-6水平與CTD-ILD 治療后的預(yù)后相關(guān)。MA 等[22]對32 例CTD-ILD 患者進(jìn)行環(huán)磷酰胺沖擊治療，隨訪HRCT 有20 例緩解患者血清KL-6 水平隨時(shí)間推移逐漸降低，12 例非緩解患者血清KL-6 水平在所有時(shí)間點(diǎn)持續(xù)存在且＞1 000IU/ml。

2.2 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明，病程持續(xù)進(jìn)展且病變復(fù)雜的ILD，臨床表現(xiàn)為慢性不可逆性疾病，吸煙男性多見。發(fā)病率隨年齡增長而增加，目前全球約有300 萬人受IPF 影響，中位生存期3 ～5年，臨床病程具有個(gè)體差異性[23]。主要發(fā)病機(jī)制為損傷的上皮組織異常修復(fù)和膠原沉積。有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激使肺氧化還原失衡，肺泡上皮細(xì)胞脫氧核糖核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷，導(dǎo)致肺組織損傷及纖維化[24]。有報(bào)道證實(shí)，血清KL-6 是IPF 活動(dòng)期敏感的生物標(biāo)志物，與HRCT 表現(xiàn)的纖維化程度、肺功能下降程度有關(guān)[25]。YING 等[26]動(dòng)態(tài)監(jiān)測IPF 血清KL-6 含量，結(jié)果表明FVC%＜50%組KL-6 濃度顯著高于FVC%＞50%組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。KO 等[18]研究證實(shí)血清KL-6 水平與肺用力呼氣量、彌散功能呈負(fù)相關(guān)，與HRCT 纖維化評分和ILD 病變程度呈正相關(guān)，并證實(shí)血清KL-6 水平≥800U/ml 是IPF 疾病進(jìn)展獨(dú)立危險(xiǎn)因素。JIANG 等[27]發(fā)現(xiàn)血清KL-6 水平高于1 000U/ml 的IPF 患者肺功能顯著降低，且與其他ILD 患者（850.7U/ml）和健康對照組（248.6U/ml）相比，IPF 患者（1 344U/ml）血清KL-6 水平升高更明顯。以往研究中，血清KL-6水平也被認(rèn)為是疾病活動(dòng)指標(biāo)，與疾病預(yù)后相關(guān)。WAKAMATSU 等[28]報(bào)道，血清KL-6 ≥1 000U/ml者肺功能下降更為明顯，其含量每年升高≥51.8U/ml，提示IPF 預(yù)后不良，初始血清KL-6 ≥1 000U/ml 者，患者6年生存率僅為40%，KL-6 ＜1 000U/ml 時(shí)，6年生存率為80%，提示血清KL-6 水平與IPF 患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。以上結(jié)論均表明血清KL-6在IPF 的診斷、評估病情進(jìn)展及預(yù)后有重要意義。

2.3 塵肺 塵肺是多種粉塵吸入并滯留肺內(nèi)引起肺部廣泛結(jié)節(jié)纖維化，主要見于矽肺和石棉肺，臨床誤診率高，預(yù)后差，目前缺乏較好治療手段，早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防極為重要，血清 KL-6 在塵肺診斷中具有一定特異度，聯(lián)合其他血清標(biāo)志物可提高塵肺診斷準(zhǔn)確度。XUE 等[29]對比石棉肺、矽肺患者與粉塵暴露者和健康者血清KL-6，肺表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）和基質(zhì)金屬蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）的濃度，分析顯示血清KL-6 和SP-D 在石棉肺組含量最高，矽肺次之，并與粉塵暴露者和健康者有明顯差異性(P＜0.05)，單獨(dú)血清KL-6 診斷石棉肺的敏感度和特異度為88.4%和73.1%，三種血清標(biāo)志物聯(lián)合診斷石棉肺的敏感度和特異度分別為93%和57%。由此可知，血清KL-6 聯(lián)合其他生物學(xué)指標(biāo)可提高塵肺診斷的準(zhǔn)確度。李瑞文等[30]對100 例矽肺患者血清KL-6 測定，結(jié)果顯示矽肺2 期、3 期（纖維化期）血清KL-6 含量（551.54U/ml，552.66U/ml）明顯高于1期（非纖維化期）KL-6含量（438.14U/ml）（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)血清KL-6 含量與肺部纖維化進(jìn)程相關(guān)，而2 期、3 期之間血清KL-6含量無明顯差異，可能與1 期肺泡損傷后再生能力更強(qiáng)有關(guān)。王文美等[31]對矽肺不同分期患者血清KL-6 水平進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)接觸粉塵者血清KL-6 水平均高于未接觸粉塵者，且不同分期矽肺患者血清KL-6 含量無明顯差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，正常組、接塵組、一期煤工塵肺組血清KL-6 水平呈逐漸上升趨勢[32]。這與陳冉等[33]通過實(shí)驗(yàn)性矽肺大鼠模型所得結(jié)果一致，即塵染后7，14，28 天大鼠血清KL-6 持續(xù)上升。以上結(jié)果不一致的原因是否與病例數(shù)目、塵肺種類及個(gè)體差異有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

2.4 放射性肺炎 放射性肺炎是胸部放療后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致肺炎或肺纖維化改變，與高死亡率顯著相關(guān)。放射性肺炎發(fā)生機(jī)制主要是放療引起局部肺組織自由基的產(chǎn)生和DNA 損傷，發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷及炎癥[34]。若機(jī)體長期處于高糖狀態(tài)，體內(nèi)免疫功能紊亂，T 細(xì)胞亞群失衡，易發(fā)生肺部感染，放療加重肺組織滲出性病變損傷，使發(fā)生放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[35]。放射性肺炎嚴(yán)重程度與年齡、性別、吸煙狀況、腫瘤位置和放射劑量等因素有關(guān)，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化改變。有研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測肺癌放療患者血清KL-6 水平，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重放射性肺炎患者KL-6 水平持續(xù)升高，局部放射性肺炎患者血清KL-6 含量在放療前后無明顯變化，并通過血清KL-6 含量在治療前后變化可判斷放射性肺炎預(yù)后情況，血清KL-6 升高至治療前1.5 倍以上，提示發(fā)生重癥放射性肺炎和死亡的概率增加。由此可知，血清KL-6 含量可作為放射性肺炎嚴(yán)重程度及預(yù)后評判標(biāo)準(zhǔn)。吳麗娜等[36]通過對比肺癌患者和健康者血清KL-6 含量變化，發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清KL-6含量（204.4kU/L）高于健康者（177.7kU/L），當(dāng)肺癌患者因放療引起放射性肺損傷，血清KL-6 含量（512.4kU/L）明顯高于未發(fā)生肺損傷者（147.8kU/L）和健康者（177.7kU/L）。由此推斷，血清KL-6升高不僅與肺癌本病相關(guān)，與放射治療引起肺泡損傷也相關(guān)。陳津等[37]將食管癌放療患者分為放射性肺炎組和未發(fā)生放射性肺炎組，動(dòng)態(tài)監(jiān)測4 個(gè)月患者血清KL-6 含量，發(fā)現(xiàn)放射性肺炎組患者血清KL-6 含量在放療前為190±47U/ml，放療第4月為493±179U/ml，呈持續(xù)升高趨勢，非放射性肺炎組血清KL-6 基本不變。故血清KL-6 升高與放射性肺炎發(fā)生密切相關(guān)，可作為臨床判斷放射性肺炎發(fā)生及預(yù)后指標(biāo)，降低放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 過敏性肺炎 過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是常見的ILD，由反復(fù)暴露于各種吸入性抗原而引起免疫介導(dǎo)的III 型和IV 型超敏反應(yīng)。HP 肺組織免疫組織學(xué)顯示肺上皮細(xì)胞存在凋亡標(biāo)志物，凋亡上皮細(xì)胞通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和肺適應(yīng)性免疫刺激誘導(dǎo)HP。由于纖維化HP 的預(yù)后不良，早期發(fā)現(xiàn)HP 是及時(shí)干預(yù)治療的關(guān)鍵，目前除ILDs 診斷方法，迫切需要血清生物標(biāo)志物來預(yù)測患者病情進(jìn)展。無癥狀患者血清中針對抗原的IgG 抗體持續(xù)升高是診斷HP 必要條件，但不能監(jiān)測病情進(jìn)展[38]。JI 等[38]通過研究早期急性HP患者（急性癥狀史20 例，無癥狀史27 例）血清KL-6 發(fā)現(xiàn)，有急性癥狀史HP 血清KL-6 濃度（632U/ml）高于無癥狀史HP(320U/ml)，并低于確診的HP（2 996±2 016U/ml），無癥狀史HP 與健康對照組無明顯差異。國外文獻(xiàn)報(bào)道，HP 癥狀持續(xù)時(shí)間與血清KL-6 水平之間也存在顯著相關(guān)性，癥狀持續(xù)超過6 個(gè)月的HP 患者血清KL-6 水平比癥狀持續(xù)少于6 個(gè)月的患者血清KL-6 水平更高[39]。由此可知，血清KL-6 升高與抗原暴露引起的急性癥狀相關(guān)，肺泡炎癥發(fā)生在HP 早期和確診前。MOSTAFA等[39]研究發(fā)現(xiàn)，急性非纖維化HP 的血清KL-6 水平高于慢性纖維化HP，可知血清KL-6 濃度升高是由于肺泡損傷和II 型肺泡上皮細(xì)胞增生引起。在慢性HP 中，血清KL-6 濃度升高可有效區(qū)分疾病的進(jìn)展期和穩(wěn)定期[40]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，鳥類相關(guān)HP 患者在冬季以外的季節(jié)血清KL-6 水平下降，推測與患者避免抗原接觸有關(guān)，盡管血清KL-6 水平下降＜10%和下降＞10%的HP 患者肺功能及肺部CT 蜂窩影變化無明顯差異，但兩組患者存活時(shí)間顯著不同[41]。連續(xù)監(jiān)測血清KL-6 水平變化可為HP 治療提供重要信息外，還可反映HP 對治療的有效性。與未接受治療的患者相比，接受激素治療的HP 患者血清KL-6 水平顯著降低。綜上可知，HP 患者血清KL-6 水平可反映疾病的進(jìn)展、嚴(yán)重程度和藥物療效。

3 KL-6 與新型冠狀病毒肺炎

新型冠狀病毒肺炎在2019年12月暴發(fā)，目前仍在全球蔓延，與該病相關(guān)的病原體被命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS CoV-2）。SARS CoV-2 主要侵襲II 型肺泡上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)肺泡炎癥破損發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)。機(jī)制主要為該病毒可以逃避固有免疫系統(tǒng)，并釋放炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致II 型肺泡上皮細(xì)胞損傷，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致ARDS[42]。SARS CoV-2 感染誘導(dǎo)KL-6 產(chǎn)生的確切機(jī)制尚不清楚，有研究報(bào)道，該病毒感染后隨著病情加重，病毒載量增加，大量病毒復(fù)制過程中會(huì)破壞上皮/內(nèi)皮屏障和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致受損的肺細(xì)胞，尤其是II 型肺細(xì)胞大量釋放KL-6，肺泡上皮破壞導(dǎo)致基底膜滲漏，肺血管通透性增強(qiáng)，血清KL-6 水平升高[43]。大量研究發(fā)現(xiàn)血清KL-6 水平可直接反映新型冠狀病毒肺炎病情嚴(yán)重程度，在重癥感染者體內(nèi)血清KL-6含量明顯高于非重癥者，且起始血清KL-6 含量高者較低者更難治愈，當(dāng)血清KL-6 ＞1 000U/ml，預(yù)后明顯惡化[44-45]。另外，血清KL-6 水平與新型冠狀病毒肺炎患者血氧飽和度、動(dòng)脈氧分壓呈負(fù)相關(guān)，與氧合指數(shù)呈正相關(guān)[46]。ALESSANDRO 等[47]研究表明，新型冠狀病毒肺炎重癥組血清KL-6 水平高于非重癥組。有研究通過對比新型冠狀病毒肺炎重癥與非重癥患者血清KL-6 水平，分析兩組患者生存率及預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)重癥患者血清KL-6 水平（549U/ml）高于非重癥患者（267U/ml），且入院后重癥組患者血清KL-6 升高，非重癥組變化不顯著，另外還發(fā)現(xiàn)，死亡患者在入院后血清KL-6 水平持續(xù)升高（764 ～1 142U/ml），且血清KL-6 水平與SpO2/FiO2之間呈負(fù)相關(guān)[48]。由此可知，血清KL-6 可作為新型冠狀病毒肺炎患者評判肺泡損傷程度、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后情況的血清學(xué)指標(biāo)。

4 KL-6 與其他疾病

其他間質(zhì)性肺病包括肺泡蛋白質(zhì)沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)、 結(jié)節(jié)病、 藥物所致間質(zhì)性肺?。╠rug induced interstitial lung disease，DILD）、朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（associated vasculitis，AAV）等亦可見血清KL-6 升高。有研究發(fā)現(xiàn)，中國PAP 患者血清KL-6 水平（8 248U/ml）顯著高于德國患者（2 049U/ml），與日本患者無明顯差異（9 831U/ml），當(dāng)血清KL-6 水平≥6 512U/ml 時(shí)，預(yù)測需要肺泡灌洗治療的敏感度為92.9%，特異度為100%，表明血清KL-6 水平是PAP 病情嚴(yán)重程度指標(biāo)，具有相對特異度和種族差異性[49]。結(jié)節(jié)病是一種全身肉芽腫性疾病，持續(xù)的肉芽腫性炎癥可導(dǎo)致肺泡損傷、肺間質(zhì)纖維化，血清KL-6 水平升高可反映肺泡受損和再生程度，預(yù)判結(jié)節(jié)病病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況[50]。DILD 是由特定藥物直接引起細(xì)胞毒性作用，或間接釋放各種介質(zhì)損傷組織，誘導(dǎo)肺泡炎、肺水腫和異常纖維化修復(fù)，引起肺間質(zhì)纖維化。有學(xué)者研究，DILD 進(jìn)展期血清KL-6 濃度（719.9U/ml）顯著高于穩(wěn)定期（338.4U/ml），因此血清KL-6 水平可用來評估DILD 病情變化。譚立明等[51]發(fā)現(xiàn)AAV 并發(fā)ILD 患者血清明顯升高，無并發(fā)ILD 患者血清KL-6 水平與健康對照組無明顯差異，進(jìn)一步證實(shí)血清KL-6 與AAV 無關(guān)，與并發(fā)的ILD 有關(guān)。以上結(jié)果表明，血清KL-6 也可作為其他間質(zhì)性肺病診斷的生物標(biāo)志物。

5 小結(jié)

綜上所述，ILD 病程進(jìn)展存在相對穩(wěn)定期和進(jìn)展期，早期識(shí)別及定期監(jiān)測有助于改善ILD 患者臨床預(yù)后，降低發(fā)病率和死亡率。目前對各種類型的ILD 嚴(yán)重程度分級，我國仍沒有統(tǒng)一的方法。血清KL-6 檢測具有成本低、重復(fù)性好、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測病情變化。大量研究證實(shí)該指標(biāo)在診斷ILD，評估疾病活動(dòng)和判斷預(yù)后方面的有效性。KL-6 值越高表明ILD 病情越嚴(yán)重、進(jìn)展越快，死亡率越高。一些研究表明，KL-6 水平升高可能是ILD 復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)，但該指標(biāo)不能明確鑒別ILD 種類。目前我國尚缺乏 ILD 患者血清 KL-6水平的大樣本研究，還需開展前瞻性、國際化研究來證實(shí)該指標(biāo)對ILD 診斷及預(yù)測的價(jià)值，為未來研究KL-6 在ILD 分類中的預(yù)測價(jià)值提供依據(jù)，使其進(jìn)一步成為公認(rèn)的ILD 輔助診斷生物學(xué)標(biāo)志物。