老年ARDS患者血清FGF-21，GDF-15及PTX-3表達水平及其與病情評估和預后的相關(guān)性研究

李玄丹，李材忠，唐永婕，蔡蕭陽

（儋州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 ,海南儋州 571179)

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種由肺損傷引起的嚴重呼吸道疾病，以持續(xù)及嚴重的低氧血癥為主要表現(xiàn)，在老年人中具有極高的發(fā)病率和死亡率[1]。因此，尋找一種有效評估老年ARDS 患者病情嚴重程度及預后的生物學指標具有重要的意義。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21）是一種主要由肝臟、脂肪組織、血管內(nèi)皮細胞分泌的代謝性因子，其通過調(diào)節(jié)氧化應激、細胞免疫和內(nèi)皮細胞的損傷，參與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。生長分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF-15）作為應激反應性細胞因子，具有調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡及炎癥反應等作用，當機體出現(xiàn)損傷、炎性反應時GDF-15 水平顯著升高，可作為反映呼吸道損傷及炎性反應的有效指標[3]。正五聚蛋白3（pentamerin 3 ，PTX-3）是一種急性期反應蛋白，當機體出現(xiàn)組織損傷和炎性反應時顯著升高，與疾病進展有關(guān)，在呼吸道疾病中發(fā)揮重要作用[4]。本研究通過檢測血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平在老年ARDS 中的表達情況，探討三項指標對老年ARDS 患者病情評估和預后預測的意義，以期為老年ARDS 的救治提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月～2021年12月儋州市人民醫(yī)院收治的ARDS 患者125 例，其中，男性82 例，女性43 例，年齡65 ～87（73.85±9.63）歲。納入標準：①ARDS 的診斷符合2012年柏林制定的標準[5]，年齡≥65 歲；②臨床資料齊全，同意配合研究。排除標準：①診斷不明確、中途放棄治療；②并發(fā)其他呼吸道疾病及惡性腫瘤。另選取50 例健康體檢正常者作為對照組。各組性別、年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 FAME 全自動酶免分析儀（瑞士HAMILTON 公司）；FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平試劑盒由武漢博士德生物有限公司提供。

1.3 研究方法 根據(jù)ARDS 患者入住重癥監(jiān)護室30 天內(nèi)的生存情況，將其分為存活組（n=76）和死亡組（n=49）。采用血氣分析儀測定動脈血氧分壓/吸入氧濃度比值為氧合指數(shù)（oxygenation index,OI），根據(jù)OI 對ARDS 患者進行分組：ARDS 輕度組32 例（200mmHg ＜OI ≤300 mmHg），ARDS中度組53 例（100mmHg ＜OI ≤200 mmHg），ARDS 重度組40 例（OI ≤100 mmHg）。 記錄ARDS 患者發(fā)病當天的平均動脈壓（MAP）、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ評分）及序貫器官衰竭評分（SOFA評分）等。所有ARDS 患者均于發(fā)病當天抽取靜脈血3ml 置于無抗凝劑的離心管中，3 500 r/min，離心10 min 分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均值±平均差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用SNK-q檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。應用多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3水平對老年ARDS 患者預后預測的價值。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較 見表1。死亡組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明顯高于存活組和對照組，且存活組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=17.361，16.240，14.802；21.627，19.483，18.157；14.837，13.612，10.910，均P＜0.001）。

2.2 不同嚴重程度老年ARDS 患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較 見表2。老年ARDS患者重度組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平明顯高于中度組和輕度組，且中度組明顯高于輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=16.418，14.973，13.529；20.408，18.150，16.972；13.150，11.824，9.375，均P＜0.001）。

表1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

表1 死亡組和存活組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

項目對照組（n=40）存活組（n=76）死亡組（n=49）F 值P 值FGF-21（pg/ml）153.48±45.62950.24±130.283 268.37±456.2725.374＜0.001 GDF-15（pg/ml）586.20±73.251 468.15±247.303 605.20±419.3522.319＜0.001 PTX-3（ng/ml）1.35±0.4113.40±4.1627.15±8.7223.648＜0.001

表2 不同嚴重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

表2 不同嚴重程度老年ARDS 患者FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平比較（±s）

項 目輕度組（n=32）中度組（n=53）重度組（n=40）F 值P 值FGF-21（pg/ml）621.38±103.142 587.60±347.253 709.24±524.1720.153＜0.001 GDF-15（pg/ml）1007.36±194.122 889.25±385.264 150.83±507.4218.216＜0.001 PTX-3（ng/ml）11.27±2.9019.45±5.8331.28±10.2617.615＜0.001

2.3 多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險因素 見表3。多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示OI 低（OR=2.375，95%CI：1.502 ～5.113），APACHEⅡ評分（OR=2.803，95%CI：1.985～6.926），SOFA 評分（OR=1.716，95%CI：1.208 ～3.412），F(xiàn)GF-21（OR=3.205，95%CI：2.647 ～9.683），GDF-15（OR=2.490，95%CI：1.712 ～5.770） 及PTX-3（OR=3.104，95%CI：2.573 ～9.184）水平升高是影響老年ARDS 患者死亡的危險因素（均P＜0.05）。

表3 多因素Logistic 回歸分析影響老年ARDS 患者死亡的危險因素

2.4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預測老年ARDS 患者預后的價值 見表4 和圖1。ROC 曲線顯示，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均可預測老年ARDS 患者死亡，AUC 均大于0.800，其最佳截斷值分別為2 386.40 pg/ml，2 695.73 pg/ml，19.12 ng/ml。FGF-21，GDF-15 及PTX-3 三項聯(lián)合預測老年ARDS 患者死亡的AUC 明顯高于單項指標（均P＜0.05），其敏感度和特異度分別為98.2%，87.8%。

表4 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預測老年ARDS 患者預后的價值（%）

2.5 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間的相關(guān)性分析 見圖2。Pearson 相關(guān)分析顯示，ARDS 死亡患者血清FGF-21 水平與GDF-15，PTX-3 呈正相關(guān)（r=0.842，0.870，均P＜0.001），血清GDF-15 水平與PTX-3 呈正相關(guān)（r=0.811，P＜0.001）。

圖1 血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平預測老年ARDS 患者預后的ROC 曲線

3 討論

老年急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種病情進展迅速的炎性反應性肺損傷，其病情重，危險性和致死率較高，已成為嚴重威脅老年人死亡的常見疾病[6]。目前缺乏特異的生物學指標，尋找及時準確地評估老年ARDS 預后相關(guān)標志物，有助于提高老年ARDS 患者的治療效果和存活率。FGF-21是一種成纖維細胞生長因子超家族成員，在調(diào)節(jié)機體糖脂代謝和炎癥反應等方面具有重要作用，與呼吸道疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[7]。GDF-15 屬于轉(zhuǎn)化生長因子β 超家族成員，以往多用于評估心血管疾病的預后情況，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在肺部炎癥損傷和缺氧、氧化應激等刺激時均會誘導肺血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量GDF-15，推測其與肺損傷發(fā)病有關(guān)[8]。PTX-3 作為正五聚蛋白家族成員之一，是近年來新發(fā)現(xiàn)的炎性標志物，在健康人中水平較低，當受到炎癥信號通路和炎癥因子刺激時，其水平顯著升高，在呼吸道疾病的炎癥反應中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[9]。

圖2 ARDS 死亡患者血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間的相關(guān)性

本研究顯示，死亡組血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平均明顯高于存活組，而且隨ARDS 患者病情程度加重，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平逐漸升高，重度組最高，輕度組最低。提示FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高與老年ARDS 患者的病情較重和死亡有關(guān)，其水平越高，患者預后越差，發(fā)生死亡的風險越高。此外，本研究FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高是影響老年ARDS 患者死亡的危險因素，進一步說明了其高表達與老年ARDS 患者發(fā)生死亡高度關(guān)聯(lián)，在病情進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FGF-21 是氧化應激反應的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在感染應激過程中炎癥因子過量釋放，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-kB 信號轉(zhuǎn)導途徑過度激活，造成糖脂代謝異常，導致外周血FGF-21 水平升高，最終可能參與ARDS 的發(fā)生發(fā)展[10]。GDF-15 是一種應激誘導的細胞因子，可通過介導趨化因子信號傳導來參與炎癥細胞因子募集，而炎癥細胞因子的募集和激活在ARDS中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。趙濤等[12]研究認為，PTX-3 高表達與病情加重和病死率增加有關(guān)，可作為預測老年ARDS 患者死亡的獨立危險因素。

APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分及OI 作為臨床上常用的重要參考，可用于評估ARDS 患者病情嚴重程度及預后情況。本研究死亡組OI 低于存活組，死亡組APACHE Ⅱ評分及SOFA 評分高于存活組，且OI 低、APACHE Ⅱ評分和SOFA 評分高是影響ARDS 患者死亡的危險因素。說明OI 低、APACHE Ⅱ評分和SOFA 評分高與ARDS 患者預后較差有關(guān)，臨床上應高度重視，并積極采取有效的措施。SEHGAL 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，OI 與ARDS 疾病進展有關(guān)，OI低是影響ARDS 患者死亡的危險因素，可作為判斷ARDS 嚴重程度的重要參數(shù)。YOO 等[14]研究表明，SOFA 評分和APACHE Ⅱ評分與ARDS的疾病發(fā)展和疾病嚴重性有關(guān)，對ARDS 患者預后有一定評估價值。

ROC 曲線顯示，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 預測ARDS 患者死亡的AUC 均大于0.8，而且三項聯(lián)合預測ARDS 患者死亡的AUC 大于單項指標，其AUC 高達0.957。相關(guān)分析也顯示，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 水平之間均具有較好的相關(guān)性。說明相較于單獨使用一種生物學指標，F(xiàn)GF-21，GDF-15 及PTX-3 三項聯(lián)合檢測更具優(yōu)勢，有望成為老年ARDS 患者預后預測的生物標志物。尚明升等[15]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ARDS 患者病情加重，血清GDF-15 水平逐漸升高，GDF-15 能夠反映ARDS患者病情嚴重程度，且GDF-15 水平升高與ARDS患者預后不良高度有關(guān)。LI 等[16]研究表明，非存活組血清FGF-21 水平明顯高于存活組，F(xiàn)GF-21 高表達與ARDS 的病情進展有關(guān)，是ARDS 患者死亡率的獨立危險因素，可作為預測ARDS 患者預后的良好指標。另有研究認為，PTX-3 水平升高與ARDS 患者病情進展有關(guān)，是影響疾病死亡的危險因素，對ARDS 預后預測具有一定價值[17]。

綜上所述，血清FGF-21，GDF-15 及PTX-3 水平升高與老年ARDS 患者的病情嚴重程度及預后有關(guān)，三項聯(lián)合檢測能較好地預測老年ARDS 患者的預后，有望作為老年ARDS 患者預后預測的生物學指標組合。