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    環(huán)孢素眼用乳狀液的含量測(cè)定及穩(wěn)定性研究Δ

    2010-05-22 11:38:34王延?xùn)|唐細(xì)蘭葉成添中山大學(xué)中山眼科中心廣州市510060
    中國(guó)藥房 2010年13期
    關(guān)鍵詞:眼用環(huán)孢素乳狀液

    王延?xùn)|,唐細(xì)蘭,葉成添,吳 偉(中山大學(xué)中山眼科中心,廣州市 510060)

    干眼癥是一種常見的眼表疾病,發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì),治療不當(dāng)或延誤治療可形成角膜結(jié)膜瘢痕,最后角膜結(jié)膜失去光澤,角膜混濁導(dǎo)致失明,后果非常嚴(yán)重[1,2]。該癥常用的治療方案是局部應(yīng)用人工淚液,可改善患者的不適癥狀,但未能針對(duì)病因進(jìn)行治療。目前的研究[3]表明炎癥和細(xì)胞凋亡等因素共同參與了干眼癥的發(fā)病過程,而環(huán)孢素通過減少T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、下調(diào)炎癥因子及抑制淚腺和結(jié)膜上皮細(xì)胞的凋亡而成為近幾年來干眼癥防治領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[4,5]。目前國(guó)內(nèi)外采用的環(huán)孢素眼局部制劑多存在眼內(nèi)通透性差、不穩(wěn)定、刺激性大等缺點(diǎn)而限制了此藥的臨床應(yīng)用。據(jù)此,筆者研制了低濃度的環(huán)孢素眼用乳狀液,用于干眼癥及其他眼部免疫性疾病的治療。為探討貯存條件對(duì)環(huán)孢素眼用乳狀液穩(wěn)定性的影響,筆者采用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定其含量,并用經(jīng)典恒溫加速法對(duì)該制劑的室溫貯存期進(jìn)行了預(yù)測(cè)。

    1 儀器與試藥

    1100 HPLC儀,包括G1314A紫外檢測(cè)器、G1311A四元泵、G1316A柱溫箱、G1322A真空脫氣機(jī)、G1329A帶溫控自動(dòng)進(jìn)樣器(美國(guó)Agilent公司);電子分析天平(德國(guó)Sartorius公司);HH-420恒溫水箱(金壇市新一佳儀器廠)。

    環(huán)孢素標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):130495-200202,含量:98.8%);0.05%環(huán)孢素眼用乳狀液(中山大學(xué)中山眼科中心制劑室提供,批號(hào):090212,090218,090309);乙腈和甲醇均為色譜純,水為注射用水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 含量測(cè)定

    2.1.1 色譜條件。色譜柱:Eclipse XDB-C8(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-甲醇-水(67.5∶5∶27.5);流速:0.8 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):210 nm;柱溫:55 ℃;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.1.2 溶液的制備。(1)標(biāo)準(zhǔn)品溶液。精密稱取環(huán)孢素標(biāo)準(zhǔn)品適量,加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1 mL中含環(huán)孢素20 μg的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。(2)樣品溶液。精密吸取0.05%環(huán)孢素眼用乳狀液2 mL,置于50 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為樣品溶液。(3)陰性樣品溶液。按處方比例稱取除環(huán)孢素外的其它基質(zhì),按該制劑制備工藝制成眼用乳狀液,照“樣品溶液”項(xiàng)下方法制成陰性樣品溶液。

    2.1.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。在上述色譜條件下進(jìn)樣,分別記錄標(biāo)準(zhǔn)品溶液、樣品溶液以及陰性樣品溶液HPLC圖譜,結(jié)果見圖1。

    由圖1可見,環(huán)孢素的保留時(shí)間約為10.8 min,主藥峰與基質(zhì)峰分離良好,峰形尖而對(duì)稱,基質(zhì)不干擾環(huán)孢素的測(cè)定。

    2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。精密稱取環(huán)孢素標(biāo)準(zhǔn)品25.00 mg,置于50 mL容量瓶中,加少量甲醇溶解后,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液。精密量取貯備液0.5、1、2、3、4、5、6 mL,置于50 mL容量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,制備成質(zhì)量濃度為5、10、20、30、40、50、60 mg·L-1的系列標(biāo)準(zhǔn)品溶液。取不同質(zhì)量濃度的環(huán)孢素標(biāo)準(zhǔn)品溶液20 μL,濾過,注入色譜儀,在上述色譜條件下記錄色譜,測(cè)定峰面積。將峰面積(A)與質(zhì)量濃度(C)作線性回歸,得環(huán)孢素的線性回歸方程為A=119.6419C-18.4243(r=0.9999)。結(jié)果表明,環(huán)孢素檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為5~60 mg·L-1。

    圖1 高效液相色譜圖A.標(biāo)準(zhǔn)品;B.樣品;C.陰性樣品;1.環(huán)孢素Fig 1 HPLC chromatogramA.reference substance;B.sample;C.negative sample;1.ciclosporin

    2.1.5 精密度試驗(yàn)。按本品制劑處方,制備低、中、高(10、20、40 mg·L-1)3種濃度模擬內(nèi)容物,并于同日內(nèi)的不同時(shí)間和不同日分別進(jìn)樣5次,計(jì)算日內(nèi)精密度分別為0.12%、0.06%、0.06%,日間精密度分別為0.36%、0.23%、0.05%。

    2.1.6 重復(fù)性試驗(yàn)。精密量取同一批號(hào)樣品6份,照“樣品溶液”項(xiàng)下方法制成樣品溶液,分別精密吸取20 μL進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,根據(jù)回歸方程計(jì)算含量。結(jié)果,環(huán)孢素含量的RSD=0.29%。

    2.1.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取標(biāo)準(zhǔn)品溶液,分別于0、2、4、6、8、12、24 h測(cè)定其峰面積,計(jì)算得環(huán)孢素含量的RSD=0.15%。結(jié)果表明,標(biāo)準(zhǔn)品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.1.8 回收率試驗(yàn)。按本品制劑處方,制備低、中、高(10、20、40 mg·L-1)3種濃度模擬內(nèi)容物,每個(gè)濃度制備3份,分別測(cè)定其含量,計(jì)算回收率,結(jié)果見表1。

    表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab 1 Results of recovery test(n=9)

    2.1.9 樣品含量測(cè)定。按“樣品溶液”制備方法制備樣品溶液,搖勻,濾過,進(jìn)樣20 μL,分別測(cè)定批號(hào)為090212、090218、090309的3批樣品,結(jié)果,標(biāo)示含量分別為102.91%、98.79%、100.57%,RSD分別為0.40%、0.23%、0.16%。

    2.2 經(jīng)典恒溫加速試驗(yàn)[6]

    用HPLC法測(cè)得0.05%環(huán)孢素眼用乳狀液的初始標(biāo)示含量為100.57%,并定為100%。分別取5 mL該制劑分裝于消毒安瓿中,封口并置于恒溫水浴鍋中,分別于95℃、90℃、85℃、75 ℃條件下避光加熱,定時(shí)(0、24、48、72、96、120、144、168 h)取出并迅速冷卻終止反應(yīng),取每一時(shí)間不同溫度下各3個(gè)樣品進(jìn)行分析,記錄色譜,峰面積積分后取平均值,計(jì)算標(biāo)示含量。與初始標(biāo)示含量相比,求出其相對(duì)百分含量。各溫度下不同時(shí)間點(diǎn)的環(huán)孢素含量結(jié)果見表2。

    表2 經(jīng)典恒溫加速試驗(yàn)中環(huán)孢素相對(duì)百分含量變化(%)Tab 2 Relative percentage of ciclosporin in classic isothermal accelerated test(%)

    以相對(duì)百分含量C的對(duì)數(shù)lgC對(duì)時(shí)間t進(jìn)行線性回歸,求出各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)(K值),見表3。

    表3 各溫度下反應(yīng)速度常數(shù)K值結(jié)果Tab 3 Results of rate constant of reaction(K)at different temperatures

    將各溫度下反應(yīng)常數(shù)的對(duì)數(shù)lgK對(duì)絕對(duì)溫度的倒數(shù)1/T進(jìn)行回歸處理,結(jié)果,lgK=-4778.8088/T+10.2710(r=0.9939),活化能(E)=-(-4778.8088)×2.303×8.319=91555.6 J·mol-1=91.5556KJ·mol-1(E在41.8~125.4 KJ·mol-1時(shí)才適用加速試驗(yàn))。由Arrhenius規(guī)律外推可得出25℃、40℃時(shí)的K值分別為1.7490×10-6、1.0247×10-5,預(yù)測(cè)環(huán)孢素眼用乳狀液在25℃的有效期t0.925℃=2510.96 d(6.88年);40℃的有效期t0.940℃=428.58 d(1.17年)。

    2.3 強(qiáng)光照射試驗(yàn)

    將制劑在室溫(25±2)℃、光照強(qiáng)度(4500±500)Lx的條件下放置10 d,于第5天和第10天取樣,按眼用制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果,環(huán)孢素眼用乳狀液的性狀、色澤、pH值、含量等各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化。

    3 討論

    目前環(huán)孢素的含量測(cè)定雖然多采用HPLC法,但柱溫都要求較高,國(guó)外文獻(xiàn)多采用柱溫70~75℃,國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)則多采用柱溫50~65℃,《中國(guó)藥典》二部[7]中測(cè)定環(huán)孢素原料也采用柱溫70℃。筆者采用上述這些色譜條件測(cè)定環(huán)孢素眼用乳狀液的含量,結(jié)果峰形大多較鈍,空白基質(zhì)又對(duì)主成分的測(cè)定有干擾??紤]到柱溫過高會(huì)損害色譜柱的壽命,同時(shí)也為了更好地提高柱效,本研究建立和改良了環(huán)孢素的HPLC檢測(cè)方法,經(jīng)回收率和精密度試驗(yàn)證實(shí),采用該色譜條件測(cè)定環(huán)孢素眼用乳狀液的含量,峰形較好,主峰窄而尖,主成分峰與其它峰分離較好,靈敏度高,專一性強(qiáng),測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定,回收完全,可以有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

    考察藥物在室溫情況下放置至質(zhì)量指標(biāo)不合格所經(jīng)歷的時(shí)間為留樣觀察法所測(cè)得的藥物貯存期。這個(gè)方法切合實(shí)際,所得貯存期結(jié)果準(zhǔn)確,但費(fèi)時(shí)太長(zhǎng),尤其對(duì)于新藥、新制劑的篩選和考察尤為不便;而應(yīng)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)中濃度影響反應(yīng)速度的基本規(guī)律及溫度影響反應(yīng)速度的基本規(guī)律可以推測(cè)出藥物的貯存期[6]。根據(jù)這一原理,本研究采用經(jīng)典恒溫加速試驗(yàn)來預(yù)測(cè)環(huán)孢素眼用乳狀液的有效期。對(duì)該制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果顯示,該制劑在室溫條件下穩(wěn)定,在25℃貯存的有效期為6.88年,40℃貯存的有效期為1.17年。而且強(qiáng)光照射試驗(yàn)也顯示,光照對(duì)該制劑的穩(wěn)定性未見明顯影響,所以無需避光保存,在室溫下就可保存。

    [1]Abelson MB,Walker P,Ousler GW,et al.Dry eye diagnosis:It's all a blur[J].Review of Ophthalmol,2006,13(12):50.

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    [5]Perry HD,Donnenfeld ED.Topical 0.05%cyclosporin in the treatment of dry eye[J].Expert Opin Pharmacother,2004,5(10):2099.

    [6]龐貽慧,曾純素.藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1984:35.

    [7]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典(二部)[S].2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:306.

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