藥用輔料交聯(lián)聚維酮的應用進展

鄭少杰，韓章遠，韓永龍（1.汕頭市龍湖區(qū)珠池醫(yī)院，汕頭市 515041；.大慶煉化公司聚丙烯廠，大慶市 16411；.大慶油田總醫(yī)院臨床藥學科，大慶市 16001）

藥用輔料交聯(lián)聚維酮的應用進展

鄭少杰1＊，韓章遠2，韓永龍3（1.汕頭市龍湖區(qū)珠池醫(yī)院，汕頭市 515041；2.大慶煉化公司聚丙烯廠，大慶市 163411；3.大慶油田總醫(yī)院臨床藥學科，大慶市 163001）

藥用輔料是藥物制劑的重要組成部分，因此選擇適宜輔料，是藥物制劑發(fā)揮療效的關鍵因素之一。交聯(lián)聚維酮是乙烯基吡咯烷酮（NVP）在特定條件下聚合而成的一種不溶于水、強酸、強堿以及一般有機溶劑的交聯(lián)聚合物[1]。采用不同的制備方法生成的交聯(lián)聚維酮在水中具有不同的溶脹能力，呈現(xiàn)出的形態(tài)多種多樣，有軟凝膠、白色粉末或多孔粒子，可滿足不同的需求。在結(jié)構(gòu)上，交聯(lián)聚維酮可以看作是具有線形分子結(jié)構(gòu)的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子鏈通過物理方法或者化學方法相互交聯(lián)而成，故又可將交聯(lián)聚維酮稱作交聯(lián)的PVP或不溶性PVP。因此，交聯(lián)聚維酮除了具有PVP所具有的吸附絡合性、生理相容性等優(yōu)良特性外，還具有水不溶性、吸水保水性等性能。很多研究[2]表明交聯(lián)聚維酮沒有任何致畸、致突變和致癌作用，對皮膚和黏膜有很好的耐受性。交聯(lián)聚維酮的這些優(yōu)良性能使其廣泛地應用于化妝品、食品、醫(yī)藥等眾多領域[3]。本文則對交聯(lián)聚維酮在制劑中的應用進展進行簡要的介紹。

1 交聯(lián)聚維酮的主要性質(zhì)[4，5]

1.1 別名與結(jié)構(gòu)

交聯(lián)聚維酮（Crospovidone）又稱交聯(lián)PVP（Crospolyvinylpyrrolidone）、不溶性聚維酮（Insoluble polyvinylpyrrolidone）、聚乙烯聚吡咯烷酮（Polyvinylpolypyrrolidone），它是水不溶性的合成交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，化學名為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物（1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer），分子式為（C6H9NO）n。由于該材料本身的不溶性，確切的分子量尚未確定，僅知分子量通常大于1 000 000，化學結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 交聯(lián)聚維酮結(jié)構(gòu)式

1.2 來源與制法

交聯(lián)聚維酮是NVP在特定條件下聚合而成的一種不溶于水、強酸、強堿以及一般有機溶劑的交聯(lián)聚合物[1]。它的合成方法有NVP單體與多不飽和基化合物（如雙官能團交聯(lián)劑）共聚法、NVP單體自交聯(lián)聚合法和PVP交聯(lián)法。采用NVP自交聯(lián)聚合法可以得到高交聯(lián)度的水不溶性交聯(lián)聚維酮；而共聚法則可以得到具有超強吸水保水能力的交聯(lián)聚維酮。采用不同的方法合成的交聯(lián)聚維酮，其某些性質(zhì)會有不同，應用領域也各不相同。

1.3 特性

交聯(lián)聚維酮為白色至乳白色、細分散、自由流動、幾乎無味、無臭或稍有氣味的吸濕性粉末，不溶于水、乙醇、乙醚等所有常用溶劑。其具有高度的毛細管活性，比表面積大，水合能力極強（HK＝5.6），吸水作用高而迅速（可高達58.5%），吸水膨脹能力強，溶脹系數(shù)為2.25～2.30。具有與PVP相同的絡合能力，能絡合多種物質(zhì)，如酚類、碘等。

2 交聯(lián)聚維酮在制劑工業(yè)中的應用

交聯(lián)聚維酮作為藥用輔料早在《美國藥典》1990年版、《德國藥典》1986年版等就已被收載，并已在日本、歐洲和拉丁美洲等地廣泛使用。國外主要有美國ISP公司的POLYPLASDONE系列、德國BSASF公司的Kollidon CL?，F(xiàn)國內(nèi)已有多個廠家進行試制并生產(chǎn)，郭圣榮等[6，7]參照《美國藥典》檢查了國產(chǎn)交聯(lián)聚維酮的性能，認為基本達到了其有關規(guī)定，基本同國外的產(chǎn)品性能相近。

2.1 用作崩解劑

交聯(lián)聚維酮是近年來開發(fā)的優(yōu)良新輔料之一，由于具有很強的吸水膨脹性和優(yōu)良的崩解性能，所以與交聯(lián)羧甲纖維素鈉和交聯(lián)羧甲淀粉鈉并稱為三大超級崩解劑。超級崩解劑的作用原理主要有[8，9]：毛細管作用（wicking）、潤濕熱（heat of wetting）、變形恢復（deforming recovery）、顆粒間排斥力（particle-particle repulsion）、膨脹作用（swelling），在實際應用中，常常是多種作用相結(jié)合的結(jié)果。交聯(lián)聚維酮可迅速表現(xiàn)出高的毛細管活性和優(yōu)異的水化能力，幾乎無形成凝膠的傾向。其主要用作片劑的崩解劑，也可用作丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑的崩解劑和填充劑。交聯(lián)聚維酮在直接壓片和干法或濕法制粒壓片工藝中使用的濃度一般為2%～5%。用本品制得的片劑崩解時限和溶出效果不會經(jīng)時而變。顆粒的松密度隨主藥用量的增加而降低，但密度改變不明顯。用本品作崩解劑壓得的片劑硬度大、外觀光潔美觀、崩解時限短、溶出速率高。

楊明世等[10]以碳酸鈣為模型藥物，以抗張強度、崩解時間為指標比較了4種填充劑的壓縮成形性及8種崩解劑的崩解性。結(jié)果表明，吸水膨脹性較強的交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉及羧甲基纖維素鈣的崩解效果較好，采用不同填充劑時的崩解時限均在2 min內(nèi)。高春生等[11]針對速釋固體制劑主要輔料（國產(chǎn)微晶纖維素、Avicel PH102微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素）的基本性質(zhì)進行了初步研究，試驗結(jié)果顯示，交聯(lián)聚維酮的吸水量最小，但其吸水速率卻最快。對于硬度大的片劑，交聯(lián)聚維酮的這種快速吸水行為通過“油燈油芯”效應，能使水分迅速進入片劑內(nèi)部，使片劑快速崩解。中藥浸膏片含有大量浸出物，黏度、硬度均較大，遇水發(fā)黏，不易崩解，用一般崩解劑常不理想。陳燕軍等[12]以黃芩提取物、大黃提取物和梔子提取物為模型，比較了5種崩解劑（低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉）的崩解性能。發(fā)現(xiàn)以黃芩提取物制備分散片宜選用微晶纖維素或交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，以大黃提取物制備分散片則除微晶纖維素以外其余4種均可作為崩解劑，而以梔子提取物制備分散片則應考慮幾種崩解劑聯(lián)合應用或降低分散片中提取物比例。湯繼輝等[13]則以六味地黃提取物為模型藥物，以堆密度、流動性、抗張強度、分散均勻性與吸水性為指標，考察幾種崩解劑以及填充劑的性能。其中交聯(lián)聚維酮不但具有快速吸水性和很好的均勻分散性能，而且具有較優(yōu)的流動性、可壓性，可滿足濕法制粒壓片、干法制粒壓片、直接壓片等不同工藝的需要。

Battu SK等[14]以非諾維林為模型藥物，研究了不同濃度的崩解劑交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉對崩解時間的影響。最后得出在使用最優(yōu)濃度的交聯(lián)聚維酮和其它輔料時，直接壓片法制得的非諾維林速崩片易碎性低，味道可接受，崩解時間較短。劉均洪等[15]通過正交試驗優(yōu)選了阿普唑侖口崩片的處方，認為選用微晶纖維素和5%交聯(lián)聚維酮合用作為崩解劑時的崩解效果較好，并采用直接壓片法進行了制備，結(jié)果表明各指標均符合用藥要求。陳嵐等[16]在以前研究的基礎上，在硝酸甘油口腔崩解片的處方中加入了少量交聯(lián)聚維酮，與羥丙纖維素一起作為崩解劑，增加了片劑的可壓性和崩解性，同時其硬度也符合要求。這可能與交聯(lián)聚維酮有較高的毛細管活性和較強的水合能力有關。萬東華等[17]以8%的交聯(lián)聚維酮作為內(nèi)加崩解劑，外加泡騰崩解劑，采用濕法制粒工藝制備了微型口腔速釋片，其在口腔內(nèi)8 s即完全崩解，且口感良好。

Arza RA等[18]以鹽酸環(huán)丙沙星為模型藥物，采用羥丙基甲基纖維素K100M、交聯(lián)聚維酮和碳酸鈉為輔料制得的胃內(nèi)溶脹漂浮片，顯示了比市售制品環(huán)丙沙星緩釋片（商品名：悉復歡）更好的溶脹性、藥物釋放和漂浮特性，且隨著交聯(lián)聚維酮在處方中比例的增加，環(huán)丙沙星的釋放越快。李紅琴等[19]通過試驗優(yōu)化后采用交聯(lián)聚維酮、卡波普、微晶纖維素和PVP 4種輔料，直接壓片，制得的甲硝唑胃內(nèi)滯留型緩釋片體外漂浮性良好，具有較好的緩釋效果，體外釋放行為符合一級釋放動力學方程。其中，隨著高吸水性的交聯(lián)聚維酮比例的增大，且與高黏附性的卡波普有合適比例后，2分鐘即脹大2倍，能立即漂浮，達到8小時緩釋，且脆碎度合格。張玉祥等[20]采用超臨界萃取技術(shù)萃取丹參的有效成分，以羥丙基甲基纖維素（HPMC）、交聯(lián)聚維酮等輔料濕法制粒壓片制備復方丹參胃漂浮緩釋片。試驗結(jié)果表明，復方丹參胃漂浮緩釋片具有良好的漂浮性能和緩釋作用，交聯(lián)聚維酮對主藥的緩釋作用影響最顯著，其溶脹后具有漂浮作用，加大交聯(lián)聚維酮的用量可以延長漂浮時間，輔以HPMC的緩釋作用，達到漂浮緩釋片的效果。

高迎春等[21]研制了復方卡托普利/氫氯噻嗪緩釋雙層片，分別考察影響凝膠骨架與混合骨架雙層片釋放度的因素。結(jié)果表明，2種雙層片受交聯(lián)聚維酮的影響相似，均是隨交聯(lián)聚維酮用量增加，卡托普利和氫氯噻嗪的釋放加快。交聯(lián)聚維酮可使氫氯噻嗪層迅速崩解，同時也可消除影響卡托普利釋放的不利因素，故兩者釋放都加快。

胡海洋等[22]采用擠出滾圓工藝及流化床包衣法制備奧美拉唑腸溶微丸時，由于擠出工藝制得的微丸致密度大，所以加入崩解劑交聯(lián)聚維酮以改善奧美拉唑的溶出度，結(jié)果所制腸溶微丸耐酸性好，在人工腸液中釋放迅速、完全。王巧玲等[23]在應用擠出滾圓法制備潰結(jié)康微丸時，因方中黃芩苷的溶解度較小，故擬加入崩解劑交聯(lián)聚維酮以利于藥物釋放。結(jié)果表明，加入7%交聯(lián)聚維酮使微丸的溶出速率增加最大，優(yōu)化制備工藝所得到的微丸圓整度好，硬度適宜，收率較高。

Gohel MC等[24]以頭孢克肟和布洛芬為模型藥物，評價了聯(lián)合羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮2種超級崩解劑的崩解效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用展現(xiàn)了良好的流動性和可壓性，所制頭孢克肟片和布洛芬片崩解迅速，藥物溶出度提高。七厘膠囊是傳統(tǒng)中成藥七厘散的現(xiàn)代新劑型。但其在儲存、運輸過程中常出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象，影響其崩解時限，從而影響內(nèi)服與外用效果。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，常新全等[25]在初步試驗的基礎上，對5種不同種類的崩解劑進行了考察。發(fā)現(xiàn)膨脹作用非常好的膨速王（超級羧甲基淀粉鈉）和具有很強吸水作用的交聯(lián)聚維酮效果最好，且2種崩解劑聯(lián)用，既能降低藥粉顆粒的緊密度，又可加快水分進入膠囊的速度，基本能夠滿足七厘膠囊、七厘散等類似制劑運輸、儲存和銷售的需要。

2.2 用于溶出度促進劑

交聯(lián)聚維酮也用作溶出度促進劑，使固體制劑的藥物溶出度大大提高。Vasanthakumar S等[26]以水溶性很差的替米沙坦為模型藥物，加入輔料交聯(lián)聚維酮制備替米沙坦速釋片，通過檢測顆粒和片劑的物理化學特性和體外溶出度，發(fā)現(xiàn)用交聯(lián)聚維酮制得的速釋片有合適的硬度和崩解時間，溶出度也明顯增加。羅云等[27]研究了交聯(lián)聚維酮對強力銀翹片中撲熱息痛溶出度的影響。從實驗結(jié)果可知，與淀粉相比，交聯(lián)聚維酮可顯著提高強力銀翹片中撲熱息痛的溶出度，且不隨貯存時間而改變。吳畏等[28]在制備脂溶性強、水溶性差、口服生物利用度低的更昔洛韋分散片時，選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，發(fā)現(xiàn)所制分散片6 min以后累積溶出百分率可達90%以上，得出了更昔洛韋分散片的體外溶出釋藥明顯優(yōu)于普通片和膠囊的結(jié)論。曹炳軍等[29]研究了交聯(lián)聚維酮對維A酸片溶出度的影響，認為交聯(lián)聚維酮用法用量可按主藥、輔料、生產(chǎn)工藝具體而定，試驗表明交聯(lián)聚維酮的最佳用量范圍為3%～6%；交聯(lián)聚維酮加入方法對維A酸片溶出度有顯著影響，以內(nèi)加法或混加法為宜；另交聯(lián)聚維酮具有優(yōu)異再加工性，這在返工生產(chǎn)中尤為重要，不需另加崩解劑，溶出度不受影響，方便生產(chǎn)。

除此之外，還有用于吸附劑[30]、填充劑[31]等的報道。

3 結(jié)語

總之，從現(xiàn)有文獻中可以看出，國內(nèi)交聯(lián)聚維酮在制劑工業(yè)中的應用與其在食品和化學等工業(yè)中的廣泛應用（用作澄清劑、吸附劑、著色穩(wěn)定劑和膠體穩(wěn)定劑）相比，還比較單一，這就需要我們廣大藥學工作者不斷去發(fā)掘其藥學新用途，同時也應積極推廣藥用新輔料在制劑中的應用，這樣才能研究開發(fā)出更好的制劑新品種，促進我國制劑水平的提高。

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＊主管藥師。研究方向：臨床藥理、醫(yī)院藥學管理。電話：0754-86305652