咽喉反流性疾病在兒童的診斷與治療

張軍梅 沈蓓

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease,LPRD）是指受多種因素的影響，氣體或液體形式的胃和十二指腸內(nèi)容物反流在咽喉、鼻腔、氣管及肺等部位，并引起一系列的癥狀與體征[1]。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，LPRD 是導(dǎo)致許多呼吸道癥狀的主要病因[2]。兒童處于發(fā)育階段，消化道功能發(fā)育尚不成熟，一旦發(fā)生LPRD，臨床多表現(xiàn)為咽異物感、咳嗽、發(fā)聲障礙等無(wú)特異性的癥狀，加之兒童無(wú)法準(zhǔn)確表述癥狀，因而兒童LPRD 診治難度較高：一方面，診斷LPRD 的手段較多，多通道腔內(nèi)阻抗-pH 監(jiān)測(cè)、軟性纖維鼻咽喉鏡、窄帶成像、人工智能計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)等，但各自存在優(yōu)點(diǎn)和局限性，因而臨床誤診誤治的情況也較多；另一方面，盡管?chē)?guó)內(nèi)于2015 年對(duì)LPRD 制定了《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識(shí)》，但在診斷方面未對(duì)兒童這個(gè)特殊群體進(jìn)行相關(guān)描述，臨床也沒(méi)有針對(duì)兒童群體的LPRD 提出過(guò)共識(shí)或指南性文件?？偨Y(jié)和綜述近年來(lái)兒童LPRD診斷和治療的文獻(xiàn)報(bào)道，有助于為兒童LPRD 臨床診治提供參考。

1 LPRD 發(fā)病率

因兒童處于發(fā)育階段，器官發(fā)育相對(duì)不成熟，尤其消化道功能遠(yuǎn)不及成年人，因此更容易發(fā)生LPRD。目前未見(jiàn)兒童LPRD 大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，確切患病率尚不清楚。研究顯示，大約超過(guò)18%的兒童發(fā)生過(guò)不同程度的LPRD，隨年齡增高，發(fā)病率有降低趨勢(shì)。

2 發(fā)病機(jī)制

LPRD 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，大量學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)PRD 可能由胃酸和胃蛋白酶刺激造成炎癥反應(yīng)。

2.1 直接損傷機(jī)制

食管上括約肌(upper esophageal sphincter,UES)是人體主要的抗反流屏障，位于咽部和食管交界處，由下咽縮肌及其遠(yuǎn)側(cè)的食管環(huán)行肌組成的壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即吞咽時(shí)，UES 處于開(kāi)放狀態(tài)，壓力降低，食物通過(guò)或靜息狀態(tài)，UES 處于靜止壓力或強(qiáng)直收縮狀態(tài)。正常的UES 可阻止食物反流至咽喉，但當(dāng)UES 功能異常時(shí)，胃食管內(nèi)容物可噴射反流進(jìn)入口鼻腔，從而造成對(duì)咽喉、氣管、鼻竇以及中耳等部位的損傷，尤其是聲門(mén)下黏膜，較食管黏膜薄弱，會(huì)受到更嚴(yán)重的損傷[2]。胃蛋白酶在酸性環(huán)境（pH＜4.0）會(huì)對(duì)咽喉產(chǎn)生非常大的影響，致使E-鈣黏蛋白、熱休克蛋白、碳酸酐酶等物質(zhì)的含量減少[3]，導(dǎo)致黏膜受損，且LPRD 臨床癥狀的嚴(yán)重程度與反流物或痰液中的胃蛋白酶水平密切相關(guān)。

2.2 迷走神經(jīng)反射機(jī)制

上段食管受到反流的胃或十二指腸內(nèi)容物的刺激后，會(huì)通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞信息，因支氣管與食管的胚胎起源大體一致，在迷走神經(jīng)反射的作用下，支氣管收縮的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致黏液的分泌物增多，從而出現(xiàn)咳嗽，即使是少量、短時(shí)間的反流物刺激也可出現(xiàn)咳嗽癥狀。反流物同時(shí)還可直接引起支氣管收縮，重復(fù)的咳嗽可導(dǎo)致喉黏膜損傷，加重LPRD炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病情延綿不斷。除了通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞信息，反流物刺激性咳嗽還可因咽部刺激促進(jìn)炎癥介質(zhì)大量釋放、食管下段咳嗽感受器受到刺激、消化道受破壞等途徑而導(dǎo)致[4]。

2.3 胃內(nèi)氣體對(duì)呼吸道的損傷

生理狀態(tài)下，胃內(nèi)氣體主要集中發(fā)生在餐后，多為進(jìn)餐時(shí)吞咽的氣體，同時(shí)消化道食物滯留發(fā)酵也可產(chǎn)生氣體。當(dāng)有異搏點(diǎn)在胃壁肌肉中產(chǎn)生時(shí)，胃部的活動(dòng)量會(huì)隨之增大，一方面，胃內(nèi)容物和胃蛋白酶原在呼吸道中的含量會(huì)隨之增加，食管受到刺激通過(guò)反射弧收縮支氣管，另一方面，裹挾著大量酸性顆粒的氣體進(jìn)入氣道，也可導(dǎo)致氣道痙攣，進(jìn)而損傷呼吸道，這也是部分兒童發(fā)生LPRD 臨床表現(xiàn)多為氣道癥狀，而消化道癥狀相對(duì)不明顯的原因。這也與中醫(yī)對(duì)咽喉反流的理論一致：中醫(yī)認(rèn)為夫咽喉者，生于肺胃之氣也；咽喉反流的病位上至咽喉，下達(dá)脾胃，發(fā)生與中虛氣逆、氣郁痰濕及胃氣上升等有關(guān)[5]，臨床常采用理氣、利咽和寬胸功效的橘紅、瓜蔞等進(jìn)行治療[6]。

2.4 氣道敏感性增高

由于炎癥較長(zhǎng)期的存在，氣道上皮容易受到損傷，造成氣道重構(gòu)，致使咳嗽感受器暴露，氣道敏感性提高，在環(huán)境的刺激下，內(nèi)源性蛋白水平上調(diào)，引發(fā)咳嗽，另外一方面迷走神經(jīng)經(jīng)炎癥信息刺激可傳遞到腦干孤束核的二級(jí)神經(jīng)元，背側(cè)組在內(nèi)的咳嗽網(wǎng)絡(luò)與下源信息整合，形成咳嗽模式，咳嗽發(fā)生則顯著加重兒童發(fā)生LPRD。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

兒童LPRD 的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)。嬰兒LPRD 常表現(xiàn)為喘鳴、持續(xù)咳嗽、呼吸暫停、嗆奶等氣道癥狀和進(jìn)食困難，長(zhǎng)時(shí)間的酸性暴露使聲門(mén)上組織受損，黏膜水腫和炎癥使吸氣性阻塞癥狀進(jìn)一步加重，喉部吞咽以及感覺(jué)的敏感程度會(huì)隨之被削弱，這也是嬰兒猝死的主要病因[2]。較大的LPRD 患兒，可出現(xiàn)反復(fù)清嗓、咳嗽，聲音嘶啞，不明原因的喉痛、咽部異物感、清嗓子、睡眠障礙等，其中前3種癥狀發(fā)生率較高，與成年患者的癥狀一致。但患兒出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，還需與胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease, GERD）鑒別，其他咽喉部疾病如扁桃體肥大也可以引起類似的癥狀，甚至組織中也可檢測(cè)出胃蛋白酶，并非LPRD 特有。采用軟性纖維鼻咽喉鏡檢查還可見(jiàn)較明顯的氣道體征，如喉室消失、氣管鵝卵石樣黏膜及聲帶小結(jié)等，與LPRD的慢性炎癥相關(guān)。由此可見(jiàn)，LPRD 的臨床表現(xiàn)呈較低的特異性及年齡相關(guān)性，因而單純從癥狀診斷LPRD 并不可靠。

3.2 客觀檢查

3.2.1 反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表（reflux symptom index,RSI）和反流體征評(píng)分量表（reflux finding score,RFS）

RSI 是9 項(xiàng)癥狀評(píng)估問(wèn)卷[7]，RFS 是基于纖維喉鏡檢查的8 項(xiàng)體征的嚴(yán)重程度量表[8]。RSI 和RFS廣泛應(yīng)用于成人LPRD 診斷，但在兒童群體尚未得到循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證。已有研究顯示，患兒采用RSI 或RFS 診斷LPRD 的效能偏低，如將2 個(gè)評(píng)分量表聯(lián)合診斷LPRD 的特異性相對(duì)提高，但準(zhǔn)確率和敏感度仍較低，如Wang G 等[9]收集了141 例確診為L(zhǎng)PRD的患兒，分別以RSI 聯(lián)合RFS 進(jìn)行診斷的敏感性、特異性，陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為15.9%、86.3%、50.4%和54%。雖然RSI 和RFS 兩個(gè)量表中的各項(xiàng)指標(biāo)缺乏特異性，也沒(méi)有對(duì)兒童LPRD 的特點(diǎn)進(jìn)行單獨(dú)分類，但兩者聯(lián)用在兒童LPRD 輔助診斷仍具有一定的價(jià)值。

3.2.224h 動(dòng)態(tài)pH 測(cè)定法

24h 動(dòng)態(tài)pH 監(jiān)測(cè)是經(jīng)鼻放置在食管中的測(cè)量探頭在24h 的測(cè)量時(shí)間內(nèi)記錄近端和遠(yuǎn)端pH 值變化，例如當(dāng)喉軟化癥存在時(shí)因氣道阻塞產(chǎn)生腹腔負(fù)壓，致使胃酸反流進(jìn)入喉部，pH 值發(fā)生明顯變化。盡管該法作為一種較為客觀的診斷手段，但在診斷小兒LPRD 仍存在爭(zhēng)議。原因在于其準(zhǔn)確性仍需商榷：①該法存在侵入性，患兒需要禁食，檢查也很耗時(shí)，尤其不適用于低齡兒童，一般難以配合檢查，同時(shí)探頭深度也難以確認(rèn)，缺乏客觀性的判斷，容易造成假陽(yáng)性；②該法不適用于氣態(tài)以及弱酸性的反流診斷，一定程度地限制了該法的臨床應(yīng)用。

3.2.3 腔內(nèi)阻抗測(cè)量

腔內(nèi)阻抗測(cè)量結(jié)合24h pH 測(cè)量是當(dāng)今檢測(cè)兒童LPRD 的金標(biāo)準(zhǔn)[10]，其診斷機(jī)制在于反流發(fā)作時(shí)回流的液體由于其離子含量較高而具有良好的導(dǎo)電性，而氣態(tài)回流則不具有良好的導(dǎo)電性，電阻抗增加。與24h 動(dòng)態(tài)pH 監(jiān)測(cè)類似，該法的缺陷是侵入性操作，影響了該法在兒科人群中的應(yīng)用。

3.2.4 DX-pH 檢測(cè)系統(tǒng)(Dx-pH)

Dx-pH 是美國(guó)一家技術(shù)公司于2010 年推出的檢測(cè)設(shè)備，在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，需要將電極探頭，從鼻腔伸入到咽喉位置，可檢測(cè)咽喉氣體與液體反流事件[11]，探頭插入位置表淺并可視，可操作性較強(qiáng)，無(wú)明顯不適感，可用于嬰幼兒，靈敏度較高。但目前Dx-pH 尚缺乏兒童LPRD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.5 內(nèi)鏡檢查

經(jīng)典白光內(nèi)鏡檢查鏡可清晰地顯示兒童LPRD的一些病理特征。通常用于腫瘤學(xué)的窄帶成像（narrow band imaging, NBI）技術(shù)可以清晰地顯示黏膜的微血管狀態(tài)及細(xì)微變化。通過(guò)NBI 內(nèi)鏡的評(píng)估可以識(shí)別那些不包括在RFS 量表中具有兒童特點(diǎn)的咽喉反流的其他體征[12]，特別是下咽黏膜的鵝卵石狀表現(xiàn)、扁桃體隱窩和腺樣體表面的炎癥、聲門(mén)下和氣管黏膜的充血和血管化，在兒童LPRD 診斷評(píng)估中具有較大潛力。咽喉部受損黏膜的電子喉鏡圖像在灰度分布及紋理特征上存在明顯差異。利用人工智能（artificial Intelligence, AI）技術(shù)分類算法對(duì)電子喉鏡圖像進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率可高達(dá)98.01%[13]，基于此可對(duì)異常圖像早期進(jìn)行識(shí)別，為兒童LPRD的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了前景。

3.2.6 生化檢查

出現(xiàn)LPRD 反流癥狀時(shí)，胃蛋白酶和胃酸是出現(xiàn)在咽喉處的主要反流成分。作為一種新的無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)，在24h 不同時(shí)間分別對(duì)氣道黏膜或分泌物中胃蛋白酶的進(jìn)行免疫組化分析可用于評(píng)估LPRD的嚴(yán)重程度。唾液胃蛋白酶檢測(cè)對(duì)于最活躍的胃蛋白酶3b 有特異性，胃蛋白酶3b 可造成組織損傷。胃蛋白酶測(cè)量與酸和非酸反流程度密切相關(guān)[14]：其活性在pH=2.0 是最佳的，在pH 升高至7.0 時(shí)仍存在活性，可繼續(xù)引起黏膜組織病變[15]。胃蛋白酶檢測(cè)的精準(zhǔn)度較高，在對(duì)兒童是否患有LPRD 進(jìn)行診斷時(shí)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[16]。

吳慕坤等[17]在比較胃蛋白酶、RSI 及RFS 量表三者診斷LPRD 效能時(shí)，結(jié)果顯示三者的診斷一致率為74.55%。但也有學(xué)者在健康人群中也檢測(cè)出了胃蛋白酶[18]，故胃蛋白酶也存在假陽(yáng)性率較高的問(wèn)題。

3.3 質(zhì)子泵抑制劑診斷性治療（proton pump inhibitor diagnostic treatment, PPIDT）

對(duì)出現(xiàn)高度疑似LPRD 癥狀的患兒，當(dāng)pH 阻抗等監(jiān)測(cè)難以進(jìn)行時(shí)，若RSI＞13 分和(或)RFS＞7分，在作出膳食、生活方式等改變無(wú)顯著效果后可進(jìn)行試驗(yàn)性藥物治療[19]。治療前需做好評(píng)估，應(yīng)聯(lián)合兒內(nèi)消化科醫(yī)師除外幽門(mén)狹窄、食道裂孔疝等先天畸形。有關(guān)兒童的藥物治療沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于非酸性和混合反流發(fā)生率同樣較高[20]，所以在治療過(guò)程中需要采用海藻酸鈉以及質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）雙重治療這種方式。

4 治療

現(xiàn)階段，在對(duì)患兒LPRD 進(jìn)行治療時(shí)，尚未制定出指南及未研發(fā)出特效藥物，在臨床方面通常采用的是GERD 的治療方式，即保守和手術(shù)治療。

4.1 保守治療

食物的特性與LPRD 的發(fā)生密切相關(guān)，如低蛋白高脂飲食因需較長(zhǎng)時(shí)間的胃消化，因而易引起反流發(fā)作，尤其是酸性和某些富含氨基酸的食物會(huì)導(dǎo)致酸性回流。再如酒精、香料、咖啡、茶、果汁、油炸等高脂高糖飲食會(huì)造成食道括約肌松弛[21]。因此兒童攝食在確保合理的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，盡可能避免大量地單一性食物攝入。規(guī)避食物過(guò)敏源，更換配方奶粉，喂食米糊時(shí)增加米糊稠厚程度，降低嬰幼兒嘔吐發(fā)生的概率，從而提高睡眠質(zhì)量。建立健康的飲食和生活習(xí)慣，就足以應(yīng)對(duì)大多數(shù)輕度至中度的LPRD，如為了防止嬰兒出現(xiàn)腹壓增高的情況，盡量避免哭鬧的情況[22]；少食多餐，禁止睡前2～3h有進(jìn)食活動(dòng)。

4.2 藥物治療

只有在使用所有保守措施后LPRD 癥狀仍未改善的情況下，才應(yīng)對(duì)受影響的兒童進(jìn)行藥物治療。

4.2.1 質(zhì)子泵抑制劑治療（PPI）

采用PPI 在對(duì)胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP 酶的活性進(jìn)行抑制時(shí)，胃蛋白酶的活性會(huì)隨之被削弱，胃酸分泌物的含量會(huì)隨之降低，避免對(duì)黏膜的直接損傷，恢復(fù)抗反流屏障功能。PPI 是LPRD 患兒抗酸治療的有效首選藥物。其在成人LPRD 中的有效性已得到證實(shí)。作為典型的PPI，奧美拉唑安全有效，餐前15～30min 服用，建議的治療時(shí)間至少為6～12周。兒童對(duì)PPI 的耐受性較好，可選用微粒制劑，便于腸道吸收。但長(zhǎng)時(shí)間服用PPI 容易出現(xiàn)腹瀉、頭疼、便秘等副作用，并應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥后出現(xiàn)酸過(guò)度分泌的反彈現(xiàn)象。

4.2.2 胃腸動(dòng)力藥

乙酰膽在力學(xué)藥物的作用下胃的活力會(huì)隨之增強(qiáng)。胃復(fù)安、多潘立酮等是現(xiàn)階段改善胃腸動(dòng)力比較常用的藥物，然而在對(duì)兒童LPRD 癥狀進(jìn)行治療時(shí)，采用胃腸動(dòng)力藥是否可行還有待探究。錐體外系癥狀可能是這類藥物的一個(gè)可怕的副作用，只有在≥2 歲的患者中才被批準(zhǔn)使用。

4.2.3 海藻酸鹽

褐藻中提取的海藻酸鹽可與胃酸反應(yīng)，形成凝膠狀物質(zhì)，包裹胃內(nèi)容物，從而防止胃內(nèi)容物回流到食道。因具有起效快，成本低，并可減少氣體回流等優(yōu)點(diǎn)[23]，海藻酸鹽也可應(yīng)用于嬰幼兒。

4.2.4 H2-受體拮抗劑

由于抑酸效果弱，H2受體拮抗劑通常不適合作為兒童LPRD 的一線首選用藥，停藥時(shí)也有反彈現(xiàn)象，可用于PPI 減量時(shí)使用。在德國(guó)，雷尼替丁用于≥2 歲的兒童，在治療反流性食管炎時(shí)效果比較顯著，推薦劑量為4～10mg·kg/d[2]，但該法還處于行政審批期間，尚未上市使用。

4.3 手術(shù)

在藥物和飲食抗反流無(wú)效的情況下，腹腔鏡手術(shù)是一種有效的治療手段。如果LPRD 的藥物治療不成功，且患兒存在危及生命或嚴(yán)重限制生活質(zhì)量的癥狀，則不得不進(jìn)行手術(shù)治療?？蛇x擇行腹腔鏡下胃底折疊術(shù)以及食管括約肌射頻消融術(shù)等，但兒童LPRD 的手術(shù)治療缺乏可比數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。

5 結(jié)論展望

兒童LPRD 的診治目前仍是研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，應(yīng)積極尋找特異性診斷指標(biāo)，避免漏診及誤診，精確評(píng)估飲食、作息、藥物等對(duì)于臨床癥狀改善的影響，以期確定更規(guī)范更合理的個(gè)體化治療方案。