幽門螺旋桿菌與聲帶白斑及喉癌關(guān)系的研究進(jìn)展

劉雨 強(qiáng)筆

喉癌（laryngeal cancer, LC）是我國(guó)目前發(fā)病率和死亡率較高的頭頸部惡性腫瘤之一，絕大多數(shù)為喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC），其發(fā)病率近年來(lái)有明顯增高的趨勢(shì)[1，2]。與其他頭頸部腫瘤相比，LSCC 發(fā)病部位深在，發(fā)病初期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，浸潤(rùn)性強(qiáng)且易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的發(fā)音、呼吸、吞咽等正常生理功能，預(yù)后較差。聲帶白斑是最常見(jiàn)的喉癌前病變，其癌變率約為6%～7%，盡早檢測(cè)出喉部癌前病變，延緩甚至阻止其惡變進(jìn)程是當(dāng)前預(yù)防喉鱗狀細(xì)胞癌最有效的方法[3]。近年來(lái)一些臨床研究[4-6]表明定植于咽喉部黏膜的幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori, HP）可能是罹患咽喉部疾病的致病因素，甚至是促使其惡變的致癌因素。本文就現(xiàn)階段HP 與聲帶白斑、喉癌的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并討論其可能的致病機(jī)制。

1 HP 與上呼吸道疾病

澳大利亞的Warren 和Marshall 兩位醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)HP，指出其感染可能會(huì)引起慢性胃炎和消化性潰瘍。越來(lái)越多的研究也證實(shí)：HP 感染與上消化道疾病包括慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等的發(fā)生密切相關(guān)[7]，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心已經(jīng)將HP 列為I類致癌因子[8]。據(jù)流行病學(xué)研究，世界上約50%的人口有HP 感染史[9]，HP 不僅與胃腸道疾病密切相關(guān)，而且還定植于上呼吸道，包括鼻腔鼻竇、鼻咽、口咽、喉咽等部位[10]，進(jìn)而引起一些耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病。Siupsinskiene 等[11]用組織化學(xué)和快速尿素酶實(shí)驗(yàn)檢測(cè)45 例鼻息肉患者和30 例鼻中隔偏曲患者的鼻黏膜，HP 陽(yáng)性率分別為28.9%和3.3%，推測(cè)HP 可定植于鼻黏膜，其感染可能導(dǎo)致鼻息肉的發(fā)生。Saki 等[12]采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）檢測(cè)了56 例慢性中耳炎患者的活組織標(biāo)本，其中34 例患者（60.7%）的標(biāo)本HP 陽(yáng)性，表明HP 在中耳炎的發(fā)展中起到促進(jìn)作用。Farhadi等[13]用血清學(xué)和PCR 檢測(cè)53 例兒童腺樣體標(biāo)本中HP 感染情況，推測(cè)HP 在腺樣體增生中起作用。相關(guān)研究[14]表明：扁桃體炎患者的扁桃體組織中HP感染率顯著高于對(duì)照組，證實(shí)HP 感染與慢性扁桃體炎關(guān)系密切。Zhou J 等[15]利用Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)HP 感染可導(dǎo)致喉癌、下咽癌等頭頸部腫瘤。雖然HP 與上呼吸道疾病之間的相關(guān)性尚無(wú)定論，但是HP 在上呼吸道的存在越來(lái)越被人們所接受[10]。

2 HP 感染與聲帶白斑

聲帶白斑（vocal-fold leukoplakia）表現(xiàn)為聲帶黏膜不易擦去的、非感染因素引起的白色斑塊或斑片狀改變。聲帶白斑的病理分型差異較大，其病理組織學(xué)分型決定其惡性轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)后的判斷有重要的參考價(jià)值，因此備受臨床醫(yī)生及患者的關(guān)注[16，17]。聲帶白斑的致病因素及發(fā)病機(jī)制尚沒(méi)有完全清楚，其中吸煙、飲酒是比較明確的重要發(fā)病因素，其他可能的危險(xiǎn)因素包括咽喉反流（laryngopharyngeal reflux, LPR）、濫用聲音、基因改變和微生物感染等[18，19]。

Ozyurt 等[20]用PCR 檢測(cè)了29 例喉部疾?。↙SCC、聲帶小結(jié)、聲帶息肉、喉乳頭狀瘤等）患者的黏膜，發(fā)現(xiàn)17 例（58.%）患者喉部HP 陽(yáng)性，認(rèn)為HP 存在于咽喉黏膜。Fellmann 等[21]指出，在來(lái)自喉部、咽部和口腔的組織中38%發(fā)現(xiàn)了HP，這些組織可能是這種細(xì)菌的另外一個(gè)宿主。Chen M 等[4]對(duì)51 例聲帶白斑、35 例聲帶息肉患者采用巢式聚合酶鏈反應(yīng)（nested polymerase chain reaction, nPCR）方法檢測(cè)HP，陽(yáng)性率分別為37.3%、14.3%,研究結(jié)果表明：HP感染可發(fā)生在喉部，可能是導(dǎo)致聲帶白斑的致病因子，這是首次對(duì)HP 感染與聲帶白斑的關(guān)系進(jìn)行研究。Chen M 等[6]研究發(fā)現(xiàn)：在32.9 個(gè)月的中位隨訪期間，HP 陽(yáng)性組的16 例聲帶白斑患者中8 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，4 例發(fā)生癌變；HP 陰性組的25 例聲帶白斑患者中5 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)癌變。上述研究證實(shí)了HP 感染可能是導(dǎo)致聲帶白斑及其復(fù)發(fā)的致病因素，甚至是導(dǎo)致其惡變的致癌因素。

3 HP 感染與喉癌

當(dāng)前已經(jīng)開(kāi)展的研究表明，多方面的因素促進(jìn)了LSCC 的發(fā)生發(fā)展，包括吸煙、飲酒、環(huán)境因素、基因易感因素、胃食道咽喉反流、微生物感染等[22，23]，其中HP 與喉癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)性研究也成為全球醫(yī)學(xué)界探討的熱點(diǎn)之一。

Siupsinskiene 等[24]報(bào)道，HP 可在聲帶息肉、喉炎、聲帶結(jié)節(jié)、喉癌患者喉部定植。埃及的一項(xiàng)研究中，Barakat 等[25]用PCR 檢測(cè)了49 例喉癌和15 例聲帶息肉患者的HP 尿素酶A 亞基（urease A subunit,ureA）和細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin-associated gene A, cagA），癌組織標(biāo)本中HP 的陽(yáng)性率（65%）明顯高于良性息肉標(biāo)本（20%），顯示HP 定植于喉癌患者的腫瘤組織中，可能是喉癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。王奎榮等[26]對(duì)71 例LSCC 患者和53 例良性病變患者，采用PCR 法檢測(cè)兩組組織中HP 表達(dá)情況，檢測(cè)結(jié)果顯示：LSCC 與良性病變患者中HP 陽(yáng)性表達(dá)率分別為71.83%（51/71）、26.42（14/53），進(jìn)一步證實(shí)了HP 感染可能是LSCC 的致癌因素。Zhou 等[15]利用Meta 分析、Siupsinskiene 等[24]用病理對(duì)照研究均得出HP 可能是喉癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子的結(jié)論。由此可以推測(cè)HP 感染不僅可以引起消化道腫瘤，還可能增加罹患喉部腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

4 HP 感染導(dǎo)致聲帶白斑、喉癌的可能機(jī)制及相關(guān)基因

喉上皮起源于前腸腹壁的呼吸憩室，胚胎發(fā)育與胃黏膜相同均來(lái)自內(nèi)胚層細(xì)胞[27]。目前有學(xué)者認(rèn)為HP 可產(chǎn)生多種酶類及代謝產(chǎn)物, 誘發(fā)局部炎癥,對(duì)喉黏膜造成破壞、損傷而使各種危險(xiǎn)因素（煙酒、咽喉反流物等）更易促進(jìn)黏膜上皮的癌變[6，28，29]。

楊艷青等[30]研究顯示：HP 陽(yáng)性組中喉癌、喉癌前病變、喉單純性增生性病變中環(huán)氧化酶-2（COX-2）蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率分別為83.3%、57.6%、31.2%，均高于HP 陰性組，且呈遞減趨勢(shì)，說(shuō)明COX-2 在喉癌早期階段就開(kāi)始表達(dá)。HP 感染激活了某些生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,誘導(dǎo)COX-2 過(guò)表達(dá)，進(jìn)而促使細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)新生血管形成，導(dǎo)致喉癌的發(fā)生。

脆性組氨酸三聯(lián)體（fragile histidine triad, FHIT）是新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，主要通過(guò)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[31]。王奎榮等[26]研究發(fā)現(xiàn)：HP 陽(yáng)性的LSCC 患者病變組織中及細(xì)胞株中FHIT 的表達(dá)均下調(diào)，推測(cè)HP 可影響喉癌組織中及細(xì)胞株中FHIT 的表達(dá)，從而介導(dǎo)喉癌發(fā)生部分環(huán)節(jié)。HP 感染主要作用于喉癌的起始過(guò)程，發(fā)揮類似于“起始因子”的作用。當(dāng)前HP 感染導(dǎo)致喉癌發(fā)病機(jī)制的研究甚少，尚需進(jìn)一步研究探索。

綜上所述，定植于咽喉黏膜的HP 不僅是罹患咽喉部疾病的致病因素，還可增加罹患喉部腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，HP 感染在喉癌中致癌機(jī)理的研究取得了一些進(jìn)展，但關(guān)于這一問(wèn)題的進(jìn)一步研究仍需要更大量的樣本、更有力有效評(píng)估方法。相信隨著對(duì)HP 感染在喉癌致病機(jī)理深入研究，將有助于我們對(duì)喉癌的病因?qū)W有一個(gè)更全面、更深刻的認(rèn)識(shí)，并為喉癌的防治提供新的理論依據(jù)、思路和策略。