一個(gè)白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病家系新基因突變及臨床表型研究

班婷婷林彩梅 張 琰 鄭小蘭 吳玲玲 謝 昆 魏春苗 蘇惠紅

（復(fù)旦兒科廈門醫(yī)院（廈門市兒童醫(yī)院），廈門 361006）

白質(zhì)消融性白質(zhì)腦?。╨eukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM）是一種罕見的新生兒至成年均可起病的常染色體隱性遺傳的腦白質(zhì)病變，其特點(diǎn)為慢性進(jìn)行性腦白質(zhì)功能障礙，可由發(fā)燒或外傷等誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能迅速惡化［1］。VWM的臨床表型差異大，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮、認(rèn)知障礙、癲癇等。VWM可累及所有年齡段人群，根據(jù)發(fā)病年齡和病程特點(diǎn)，可分為5種類型，分別為先天型、嬰兒型（發(fā)病年齡≤1歲）、早期兒童型（發(fā)病年齡2~4歲）、青少年型（發(fā)病年齡5~15歲）、成人型（發(fā)病年齡＞15歲）［2］。其中早期兒童型最常見。VWM的致病基因?yàn)榫幋a真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)因子2B（eukaryotic translation initiation factor 2B，EIF2B），EIF2B5個(gè)亞單位所對(duì)應(yīng)的編碼基因EIF2B1~5中任一基因突變均可導(dǎo)致發(fā)?。?］。目前EIF2B5個(gè)基因突變中，EIF2B5突變最常見（63%）［4］。VWM的臨床診斷依賴于臨床特點(diǎn)及典型的頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)，確診則需進(jìn)行基因檢測［1］?，F(xiàn)將廈門市兒童醫(yī)院確診的一白質(zhì)消融性腦病家系報(bào)道如下。

1 材料與方法

本研究回顧性分析一同卵雙胎VWM患兒家系，該家系患兒2021年7月于廈門市兒童醫(yī)院就診并完善基因檢測后確診，本研究收集患者的病史（隨訪數(shù)據(jù)為電話獲得）、體格檢查及頭顱MRI影像資料、基因檢測數(shù)據(jù)等，并對(duì)患兒進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為首次就診后1年。MRI檢查采用德國Sienens Skyra3.0T超導(dǎo)型碰共振掃描儀掃描，8通道相控陣頭顱線圈。檢查序列包括軸位T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI，矢狀位T1WI。具體掃描序列及掃描參數(shù)如下。T1WI：TR 2 000 ms，TE 9.0 ms，矩陣512×512，F(xiàn)OV 23 cm×15 cm；T2WI：TR 4 330 ms，TE 10 ms，矩 陣512×512，F(xiàn)OV 23 cm×16 cm；T2-FLAIR：TR 9 000 ms，TE 81 ms，TI 2 500，層厚5 mm，層間距1.0 mm。本研究由廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬同意并簽署知情同意書。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

先證者1，女，4歲10月，因“步態(tài)異常2月”就診，表現(xiàn)為下肢步態(tài)異常、會(huì)交叉腿、易摔倒、逐漸加重、上下樓需扶欄桿、無肢體疼痛、無關(guān)節(jié)腫痛、無發(fā)熱、無抽搐、無智力倒退。既往史無特殊。出生無窒息缺氧病史。發(fā)病前生長發(fā)育同正常同齡兒。父母非近親結(jié)婚。查體：神志清楚，精神反應(yīng)可，全身皮膚無牛奶咖啡斑、色素脫失斑，頭顱無畸形，顱神經(jīng)查體陰性，各關(guān)節(jié)無紅腫，活動(dòng)自如，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射活躍，踝陣攣陽性，腦膜刺激征、共濟(jì)失調(diào)征陰性。輔助檢查：頭顱MRI（2021.7.28）顯示雙側(cè)大腦半球、小腦及胼胝體壓部廣泛腦白質(zhì)異常（圖1）。

先證者2，為先證者1同卵雙胎的妹妹，女，4歲10月，因“步態(tài)異常1.5月”就診，臨床表現(xiàn)為下肢步態(tài)異常，查體：雙側(cè)腱反射活躍，踝陣攣陽性，余無陽性體征，頭顱MRI表現(xiàn)亦為雙側(cè)大腦半球、小腦及胼胝體壓部廣泛腦白質(zhì)異常（圖1）。

持續(xù)電話隨訪，目前先證者1年齡5歲10月，因“半年前于滑梯上摔倒后運(yùn)動(dòng)功能倒退明顯”，目前不能獨(dú)走，不能獨(dú)站，可扶站，可獨(dú)坐，智力尚與同齡兒無明顯差異。先證者2運(yùn)動(dòng)功能近1年無明顯倒退。

Fig.1 The brain MRI of patient 1,patient 2 and control

2.2 基因檢測結(jié)果

對(duì)患兒及家長進(jìn)行全外顯子測序及Sanger驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)EIF2Bδ亞單位的編碼基因EIF2B4存在基因變異C.1544 T→A（p.Leu515Gln）和C.1445 G→T（p.Arg 482Leu），均為尚未報(bào)道的錯(cuò)義突變。患兒父親攜帶C.1544 T→A，患兒母親攜帶C.1445 G→T（p.Arg 482Leu）。根據(jù)ACGM評(píng)級(jí)指南，C.1544 T→A（p.Leu515Gln）和C.1445 G→T（p.Arg 482Leu）變異為致病性變異，支持生物學(xué)意義致病等級(jí)判斷的依據(jù)如下：該變異在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數(shù)據(jù)庫中的發(fā)生頻率極低或沒有收錄；多款變異預(yù)測軟件提示該變異可能有害；該基因關(guān)聯(lián)疾病為常染色體陰性遺傳病，患者及有相似病史的妹妹兩位點(diǎn)均為雜合，符合復(fù)合雜合，合子類型可以解釋患者臨床表現(xiàn)。故先證者1和先證者2均確診白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病（圖2）。

Fig.2 The sequence of EIF2B4 in the family

3 討 論

白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病是一種常染色體隱性遺傳的腦白質(zhì)病，1997年Van Der Knaap等［5］報(bào)道了首例臨床診斷病例。從2001年到2002年，它被發(fā)現(xiàn)是 由EIF2B的5個(gè) 亞 基（EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、EIF2B5）中的任何一個(gè)突變引起的［6］。本病主要臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)智力倒退，以運(yùn)動(dòng)為主，可表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)，肢體痙攣等，可伴視神經(jīng)萎縮及癲癇發(fā)作［7］。病程中遇發(fā)熱、輕微頭部外傷等應(yīng)激事件后發(fā)作性加重，最后因反復(fù)加重而導(dǎo)致死亡。本病臨床表型差異較大，根據(jù)起病年齡及病程特點(diǎn)可分為先天型、嬰兒型、早期兒童型、青少年型及成年型。其中以早期兒童型又稱經(jīng)典型最為常見，且起病年齡與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［8］，發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度從新生兒期到成年期有很大的差異，該疾病的早期發(fā)病通常與快速進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。本報(bào)道患兒均為4歲左右發(fā)病，發(fā)病表現(xiàn)均為運(yùn)動(dòng)功能倒退，但無智力受損表現(xiàn)，無抽搐，無意識(shí)障礙等，值得注意的是先證者1在頭部外傷后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能的明顯倒退，這與文獻(xiàn)提及的發(fā)作性加重現(xiàn)象相符，這也為此類患兒的護(hù)理指導(dǎo)提供了理論依據(jù)。

雖然VWM的發(fā)病機(jī)制被越來越多的認(rèn)識(shí)，但廣泛表型的原因尚不清楚。一個(gè)明確的基因型表型相關(guān)性尚未建立。EIF2B1~5是在真核細(xì)胞中發(fā)揮重要作用的管家基因。它們編碼EIF2B，這是啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯的關(guān)鍵因素。因此本病導(dǎo)致EIF2B蛋白無法合成和翻譯起始功能的喪失。目前認(rèn)為EIF2B5突變最為常見［5］，約占61.9%，其中大多數(shù)為錯(cuò)義突變，本文中2例為EIF2B4基因突變，突變致病性尚未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。

在VWM中，應(yīng)激是觸發(fā)或加重倒退的因素，包括頭部創(chuàng)傷、急性驚嚇和發(fā)熱性感染［9］。本研究報(bào)道了一對(duì)確診患有白質(zhì)消融性腦白質(zhì)病的同卵雙胎姐妹，該姐妹有相同的遺傳背景及大致相同的生長環(huán)境，因此其有著相似的發(fā)病時(shí)間與表現(xiàn)，但由于先證者1發(fā)病后經(jīng)歷了1次外傷的打擊，致其運(yùn)動(dòng)功能倒退更為明顯與迅速，而先證者2近1年運(yùn)動(dòng)功能相對(duì)穩(wěn)定，是其完美躲過了發(fā)作性加重的誘發(fā)因素還是另有其他原因？還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，而該研究可進(jìn)一步揭示基因型與表型的關(guān)系。有研究顯示不同的細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致EIF2α磷酸化，然后作為EIF2B的競爭性抑制劑，抑制mRNA的翻譯。細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)中心機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成，這被稱為未折疊蛋白反應(yīng)［10］。這一過程的目的是通過轉(zhuǎn)錄特殊的開放閱讀框（ORF），減少mRNA的積累，逃避翻譯抑制，從而保持細(xì)胞能量，提高細(xì)胞在應(yīng)激下的存活。然而，如果細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)仍未糾正，使蛋白質(zhì)反應(yīng)過度激活，它可能導(dǎo)致過度翻譯抑制和可能的多器官功能障礙，這可能是VWM惡化的原因［11］。因此，所觀察到的相當(dāng)大的表型變異性表明，基因型并不是決定表型的唯一因素［12］。

雖然頭顱MRI顯示白質(zhì)受累管廣泛，但星形膠質(zhì)細(xì)胞增生卻很少，且受累區(qū)域白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)異常，這提示VWM患者星形膠質(zhì)細(xì)胞功能不足［13］，由此提出了一個(gè)假說的觀點(diǎn)，即星形膠質(zhì)細(xì)胞是承受功能沖擊最大的白質(zhì)細(xì)胞類型，從而驅(qū)動(dòng)了VWM神經(jīng)病理學(xué)的其他方面。研究發(fā)現(xiàn)，VWM患者白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞成熟障礙，且表達(dá)過多的中間絲巢蛋白（intermediate filament nestin）及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的異常剪切［14］；VWM患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞還可以影響少突膠質(zhì)細(xì)胞，不成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞沒有能力支持少突膠質(zhì)祖細(xì)胞向髓鞘形成細(xì)胞的成熟［15］；目前發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)疾病機(jī)制包括激活未折疊蛋白反應(yīng)、星形細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞交流的失敗，以及可能對(duì)氧化磷酸化的繼發(fā)影響等［16-17］。

VWM頭顱MRI表現(xiàn)具有特征性，起病時(shí)MRI表現(xiàn)明顯重于臨床癥狀是此癥的特征之一：大腦白質(zhì)彌漫對(duì)稱的異常信號(hào)，始于側(cè)腦室周圍白質(zhì)及其邊緣的深層白質(zhì)，逐漸擴(kuò)展至外周的深層白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，最終全部大腦白質(zhì)受累。因此中央白質(zhì)表現(xiàn)為彌漫受累時(shí)，皮質(zhì)下白質(zhì)可以僅表現(xiàn)為部分受累［18］。本報(bào)道的2例患兒發(fā)病時(shí)的影像均符合以上特點(diǎn)，目前尚未對(duì)患兒進(jìn)行頭顱MRI影像學(xué)隨訪。

本病目前尚無有效治療方法，只能對(duì)癥治療以及避免感染、頭顱外傷、過度驚嚇等。一些研究僅為該病的治療提供基礎(chǔ)知識(shí)，但還沒有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)。

4 結(jié) 論

本研究報(bào)道了一同卵雙胎的VWM家系中2個(gè)新的錯(cuò)義突變，擴(kuò)大了對(duì)于EIF2B家族基因在疾病中的認(rèn)識(shí)，并通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步熟悉了該病的頭顱MRI表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，初步認(rèn)識(shí)了其發(fā)病機(jī)制，從而為后續(xù)臨床及基礎(chǔ)研究提供線索。