單純性顱腦損傷后肝功能異常與進(jìn)展性出血性損傷的相關(guān)性

楊玉瑤,胡 悅,何松柏,李力卓

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科，北京 100053；2.成都市第一人民醫(yī)院急診科，成都 610041

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)指發(fā)生于頭顱部的創(chuàng)傷，以跌墜傷和撞傷最為多見，擊傷次之，常發(fā)生于災(zāi)難、戰(zhàn)爭(zhēng)和交通事故中。TBI是創(chuàng)傷中最常見的死亡原因，全球每年大約有5 000萬患者發(fā)生TBI[1]，其早期病死率及隨后住院死亡的比例都非常高[2]，是發(fā)達(dá)國家年輕人及兒童最常見的死亡原因，是威脅全球健康的重大醫(yī)學(xué)問題和公共衛(wèi)生問題。進(jìn)展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)指顱腦損傷后的初始病變部位增大(增加25%或以上)或在初始腦CT中未掃描到而后出現(xiàn)的新的出血性病灶。經(jīng)過再次CT掃描或手術(shù)證實(shí)，于傷后首次CT掃描上所顯示的顱內(nèi)出血性病灶的擴(kuò)大或新出現(xiàn)的出血性病灶，根據(jù)出血位置的不同可將PHI分為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫或挫傷、硬腦膜下血腫、硬膜外血腫，可單獨(dú)發(fā)生或合并在一起同時(shí)出現(xiàn)。

PHI是TBI后重要的繼發(fā)性損傷之一[3]，據(jù)研究報(bào)道[4-5]21%～64%TBI患者會(huì)繼發(fā)PHI，使病情發(fā)生惡化的風(fēng)險(xiǎn)性增加5倍[6]，是導(dǎo)致顱腦損傷患者傷后致殘和死亡的主要原因。因此警惕顱腦損傷患者并發(fā)PHI是診治顱腦損傷患者的一個(gè)重要救治目標(biāo)。此時(shí)需要早期識(shí)別PHI的高?；颊?，預(yù)防PHI的發(fā)生或盡早進(jìn)行干預(yù)對(duì)降低TBI患者的病死率、致殘率以及改善患者預(yù)后具有十分重要的意義[7]。

1 PHI

20世紀(jì)90年代初，Stein等[8]注意到當(dāng)時(shí)1/2的患者在CT表現(xiàn)上出現(xiàn)遲發(fā)性的損害，首次描述顱腦損傷后PHI。PHI具有其他不同的術(shù)語[9]，包括遲發(fā)性創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫(delayed traumatic intracerebral hematoma,DTICH)、腦挫傷后的進(jìn)展性出血、創(chuàng)傷性腦出血等，但目前對(duì)于遲發(fā)性腦內(nèi)血腫尚存在歧義，DTICH可能指數(shù)周后出現(xiàn)的由于創(chuàng)傷性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤導(dǎo)致的遲發(fā)性出血。Alahmadi等[10]的回顧性研究中，98名患者中有44名(45%)在CT上有病變進(jìn)展，大面積腦挫傷及格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)低的患者更有此類進(jìn)展的出現(xiàn)且通常需要行手術(shù)減壓。

據(jù)研究報(bào)道[4-5，11],由于PHI極大可能提高顱腦損傷患者的病死率及不良預(yù)后發(fā)生率，故對(duì)TBI患者可能發(fā)生PHI需要提高足夠警惕。

2 顱腦損傷可致肝功能發(fā)生異常

2.1肝功能異常是顱腦創(chuàng)傷常見的并發(fā)癥 急性肝功能損傷是TBI后較常見的并發(fā)癥之一[12]。有研究報(bào)道[13]，重型顱腦損傷患者傷后1～7d并發(fā)急性肝損傷的比例有87.3%。TBI相關(guān)的損傷不僅僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)也可造成外周器官炎癥和急性期反應(yīng)[14]。相關(guān)研究證明[15]，TBI后可誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)、影響肝臟代謝，從而對(duì)顱腦損傷患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。這種情況經(jīng)常在急性腦創(chuàng)傷后觀察到，最終可能導(dǎo)致患者肝功能衰竭、肝性腦病、凝血功能發(fā)生障礙、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、顱內(nèi)壓增高甚至腦疝、死亡的結(jié)局，從而加重病情和影響疾病預(yù)后，導(dǎo)致病死率和致殘率的明顯上升[12]。

2.2TBI后肝損傷的發(fā)生機(jī)制 顱腦損傷引起急性肝功能損害的發(fā)病機(jī)制，至今尚未完全清楚，一般考慮與以下因素有關(guān)。(1)急性時(shí)相反應(yīng)：TBI后的肝臟急性時(shí)相反應(yīng)(acute phase response,APR)為腦創(chuàng)傷后促炎趨化因子和IL-β1、TNF-α等在腦中快速生成，趨化因子在2h內(nèi)出現(xiàn)在循環(huán)中，觸發(fā)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，如補(bǔ)體蛋白C3、C反應(yīng)蛋白[16]等。這些蛋白質(zhì)和趨化因子將白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集到肝臟，放大APR的效應(yīng)和增加了肝臟的進(jìn)一步損傷[17-19]，同時(shí)也可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory syndrome,SIRS)，還可能發(fā)展為MODS。(2)凝血酶: TBI發(fā)生后凝血酶通過破壞的血腦屏障進(jìn)入大腦，腦內(nèi)較高濃度的凝血酶會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致TNF-α等上調(diào)和促炎因子進(jìn)一步釋放增加[20]，從而導(dǎo)致肝臟的進(jìn)一步損傷。(3)兒茶酚胺：人體遭受顱腦創(chuàng)傷后，交感神經(jīng)興奮性會(huì)明顯升高[21]，血漿內(nèi)兒茶酚胺水平的升高導(dǎo)致肝血管痙攣和灌注量的下降，因此，肝細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)缺血、低氧和壞死的情況[22]。(4)內(nèi)皮素：有研究發(fā)現(xiàn)[22]，TBI患者早期的血漿內(nèi)皮素(endothelin,ET)水平顯著高于健康人群，且重型TBI即GCS≤8分的血漿ET水平顯著高于輕中型TBI患者(GCS≥9分)。ET水平的升高[23]會(huì)激活肝臟中溶酶體的功能，進(jìn)而干擾肝細(xì)胞的能量代謝，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟功能的損傷[19，24]。(5)藥物治療：顱腦損傷患者，特別是重型損傷患者的藥物治療對(duì)肝臟的損傷主要表現(xiàn)在血清直接膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶的上升，白蛋白水平下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭[13]等。

2.3檢測(cè)肝功能異常的指標(biāo) 現(xiàn)有研究中評(píng)估肝功能異常通常可以表現(xiàn)在以下指標(biāo)中出現(xiàn)異常[24]：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)血清堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBIL)、總膽紅素(TBil)、間膽紅素(DBil)等，但顱腦損傷后發(fā)生肝損害可能涉及多種因素，而并非由單一因素所致，故臨床上應(yīng)予綜合考慮[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[25]，重型顱腦損傷患者GCS分值與肝功能損害呈負(fù)相關(guān)。GCS分值越低，顱腦損傷越嚴(yán)重，肝功能損害也越重，其中尤以ALT和AST的變化最明顯，多見于傷后1周內(nèi)。重型顱腦損傷患者會(huì)引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶異常，重型顱腦損傷患者繼發(fā)轉(zhuǎn)氨酶異常的比例約35%[26]。亦有相關(guān)研究證實(shí)[16]，GCS為12～14分、9～11分、3～8分3組，分值越低，蛋白質(zhì)、肝酶以及膽紅素等肝功能指標(biāo)的異常程度越高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝海峰等[21]實(shí)驗(yàn)中，入院時(shí)GCS 3～5分的患者其肝損害的程度顯著高于6～8分患者。

3 肝功能異常與PHI的相關(guān)性

相關(guān)研究指出[24]急性顱腦損傷后肝功能變化被認(rèn)為與顱腦損傷的嚴(yán)重程度和病情發(fā)展密切相關(guān)，影響程度與肝細(xì)胞受損的程度呈正比例關(guān)系[27],重型顱腦損傷更易并發(fā)肝功能異常[23]。由于肝臟是合成多種凝血、抗凝及纖溶因子的主要場(chǎng)所，同時(shí)肝臟還有清除或滅活纖維蛋白的溶解物與抗纖溶物質(zhì)的作用，因此肝臟對(duì)維持凝血系統(tǒng)的穩(wěn)定具有非常重要的意義[28]，包括出血機(jī)制、凝血活化和纖維溶解三個(gè)方面[29]。

初級(jí)出血機(jī)制主要是指血小板和內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用后形成血小板血栓以發(fā)揮止血的作用，嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)常見血小板計(jì)數(shù)減低，從而導(dǎo)致血小板血栓形成降低，這可能與血小板生成素等降低有關(guān)，其嚴(yán)重程度與肝功能障礙直接相關(guān)[30]；凝血活化主要是在TBI后受損的腦組織通過改變的血-腦屏障釋放大量的組織因子及受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞入血，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑，同時(shí)激活內(nèi)源性凝血致早期血液的高凝狀態(tài)，逐漸轉(zhuǎn)化為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)[31]，此時(shí)，會(huì)增加機(jī)體的出血傾向，從而引發(fā)PHI[32-33]，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響TBI患者的預(yù)后[34]。由于血漿D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其數(shù)值的升高是反應(yīng)機(jī)體處于纖溶狀態(tài)的重要指標(biāo)，有研究顯示[35]，D-二聚體的數(shù)值越高，PHI的發(fā)生概率也越高。

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)多種凝血因子和纖維蛋白原的形成[36]，當(dāng)肝功能障礙時(shí)促凝因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等會(huì)隨之減少，在肝臟中表達(dá)的對(duì)正常止血至關(guān)重要的血漿蛋白，如纖維蛋白原、凝血酶原等也會(huì)發(fā)生變化[37]，影響纖維蛋白凝塊及微血栓的生成等[30]。TBI后由于內(nèi)外源凝血途徑的啟動(dòng)消耗大量的凝血因子，肝功能障礙進(jìn)一步加重凝血因子的減少。凝血因子等水平的下降伴隨抗凝蛋白的平行下降，伴隨肝合成的血漿纖溶酶原激活物減少及組織型纖溶酶原激活物的減少，最終導(dǎo)致凝血的異常，從而增加遲發(fā)性顱內(nèi)出血事件發(fā)生的可能性[33，37]。TBI后發(fā)生凝血功能紊亂是導(dǎo)致PHI發(fā)生的一種主要機(jī)制[38]，凝血功能的紊亂可以在PT、INR等化驗(yàn)檢查中體現(xiàn)出異常。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[39-40]PT和INR與PHI的發(fā)生具有顯著相關(guān)性。

由于肝功能的異常極有可能引發(fā)TBI患者發(fā)生凝血功能異常從而導(dǎo)致PHI的發(fā)生，因此對(duì)顱腦創(chuàng)傷后肝功能檢測(cè)極為重要。在臨床工作中，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化并及時(shí)給予干預(yù)和治療對(duì)改善患者預(yù)后具有十分積極且重要的臨床意義。

4 小結(jié)

多篇文獻(xiàn)顯示[9，29，40]，顱腦創(chuàng)傷后出現(xiàn)PHI患者預(yù)后顯著差于未發(fā)生PHI的患者。由于患者在遭到顱腦創(chuàng)傷后往往在即刻或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)明顯癥狀，但受傷早期時(shí)常常因PHI癥狀輕微不易發(fā)現(xiàn)，在一段時(shí)間后才出現(xiàn)明顯的臨床異常表現(xiàn)，此時(shí)往往會(huì)導(dǎo)致臨床診斷和治療的延遲，因此，尋找預(yù)測(cè)PHI發(fā)生的指標(biāo)對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者并予以密切關(guān)注有重要意義。

當(dāng)TBI患者入院后，尤其是在當(dāng)患者生命體征、意識(shí)狀況都良好時(shí)，需要警惕肝功能損害及PHI的發(fā)生，可及時(shí)加用保肝藥物以幫助恢復(fù)肝臟功能。為避免盲目進(jìn)行CT掃描復(fù)查，可將患者的肝功能水平納入預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，提供對(duì)TBI患者進(jìn)行CT復(fù)查的依據(jù)，提高CT陽性率。由于目前現(xiàn)有研究缺乏針對(duì)顱腦創(chuàng)傷患者肝功能水平與PHI相關(guān)性的探索，故需在臨床中進(jìn)一步討論，以實(shí)現(xiàn)對(duì)顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)PHI的精確診斷及治療，從而達(dá)到良好預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊玉瑤：論文撰寫、修改及審校、資料收集；胡悅：資料收集、論文撰寫、文獻(xiàn)檢索；李力卓：論文修改、經(jīng)費(fèi)支持