凍干血漿在戰(zhàn)創(chuàng)傷失血性休克救治中的應(yīng)用研究進展

陸紅祥，古麗努爾·庫爾班，文愛清

1.新疆軍區(qū)總醫(yī)院創(chuàng)傷骨科,烏魯木齊 830000；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院戰(zhàn)創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心,重慶 400042；3.新疆軍區(qū)總醫(yī)院輸血科，烏魯木齊 830000；4.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院輸血科,重慶 400042

戰(zhàn)創(chuàng)傷失血性休克指在遭受嚴(yán)重戰(zhàn)創(chuàng)傷后機體有效循環(huán)血量減少、組織供應(yīng)不足而出現(xiàn)器官功能障礙的綜合征，是戰(zhàn)創(chuàng)傷患者傷后早期的主要死亡原因，占死亡人數(shù)30%～40%[1]。傷后6h內(nèi)可能因失血而導(dǎo)致死亡的患者中，早期給予液體復(fù)蘇對戰(zhàn)創(chuàng)傷患者的生存率有顯著的改善意義。目前臨床復(fù)蘇液體推薦種類優(yōu)先順序為：全血；血漿：紅細胞：血小板(按1∶1∶1比例)；血漿：紅細胞(按1∶1比例)；單純血漿或紅細胞；膠體液；乳酸林格氏液[2-3]。在無法獲得全血、紅細胞等血液制品的戰(zhàn)場或偏遠地區(qū)，血漿輸注是目前最符合戰(zhàn)創(chuàng)傷失血性休克救治理念的方法，可有效增加患者的血容量，且有助于凝血功能的恢復(fù)，降低戰(zhàn)創(chuàng)傷性凝血功能障礙風(fēng)險。

新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)是目前使用最廣泛的血液制品，然而FFP的儲存和運輸需要冷鏈設(shè)備系統(tǒng)，且在使用時FFP需提前解凍，解凍后需在24h內(nèi)使用，嚴(yán)重限制FFP在戰(zhàn)場、艱苦偏遠地區(qū)和大規(guī)模災(zāi)難情況下的使用[4]。凍干血漿(freeze-dried plasma，F(xiàn)DP)中白蛋白、免疫球蛋白、纖維蛋白原及大部分凝血因子的含量和活性與FFP相當(dāng)，在有效進行液體復(fù)蘇的同時恢復(fù)凝血功能[5-6]。與FFP比較，F(xiàn)DP具有減少冷鏈需求、準(zhǔn)備快速等優(yōu)點，滿足戰(zhàn)場或其他艱苦條件下的使用。對需要輸注血液制品的戰(zhàn)創(chuàng)傷患者，及時輸注血漿將提高戰(zhàn)創(chuàng)傷患者的存活率，而更易得到保障FDP將提高戰(zhàn)創(chuàng)傷患者黃金1小時救治存活率。本文就FDP在戰(zhàn)創(chuàng)傷失血性休克中的研究進展進行回顧分析，以期能為戰(zhàn)創(chuàng)傷患者的救治提升應(yīng)急處置和衛(wèi)勤保障能力提供參考。

1 FDP的研究歷史及現(xiàn)狀

1.1FDP的早期研究 1930年FDP制備方法便已建立，隨后FDP在動物和人類被成功使用[7]。二戰(zhàn)期間，美軍(>600萬單位)和英軍(>500萬單位)就開始將FDP應(yīng)用到戰(zhàn)場救護中，F(xiàn)DP在失血性休克傷員的緊急救治中效果非常顯著。然而，在戰(zhàn)爭結(jié)束后發(fā)現(xiàn)FDP可能導(dǎo)致肝炎等病毒傳播，美軍開始建議FDP只在緊急情況和沒有其他替代品的情況下使用。1968年考慮到病毒傳播的安全性問題，F(xiàn)DP在美國基本上被廢棄[4,6]。1950年，法軍軍事輸血研究所成功研制了FDP，在印度戰(zhàn)爭中4萬單位FDP被用于法軍軍事行動。1985年，因HIV的傳播風(fēng)險，法國也停止了FDP的使用。

1.2FDP的現(xiàn)代研究 20世紀(jì)90年代，病毒滅活方法的發(fā)展及軍事行動的需求促使各國重新開始重視FDP的研制。在1994年，法軍新研制了一種名為FLYP(French lyophilized plasma)的凍干血漿，該產(chǎn)品被法軍批準(zhǔn)廣泛用于海外軍事行動。此后隨著去白細胞、有妊娠史婦女血漿HLA抗體篩查及病毒滅活等技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)LYP的質(zhì)量不斷提高，已成為目前使用最廣泛的FDP產(chǎn)品。20世紀(jì)90年代，德國紅十字會研究了名為LyoPlas的混合FDP，截止2006年該產(chǎn)品的使用量已超過30萬單位。2007年，德國紅十字會轉(zhuǎn)而生產(chǎn)單一供體的LyoPlas N-w，以防止混合血漿中可能存在的朊病毒傳播風(fēng)險。目前該產(chǎn)品已被德國廣泛使用，尚無不良記錄報道。1996年南非國家生物制品研究所生產(chǎn)了一種ABO血型通用型FDP，自投入使用以來，臨床效果和安全記錄良好。美國目前尚沒有FDP產(chǎn)品被批準(zhǔn)使用，根據(jù)美國和法國政府之間的協(xié)議，美軍在緊急情況下可以使用FLYP。目前多項FDP研制項目受到美國政府的支持，期望能夠在近期獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的授權(quán)[8]。

1.3國內(nèi)FDP的研究 1951年抗美援朝戰(zhàn)爭期間，為適應(yīng)戰(zhàn)場救護的需求，國內(nèi)相關(guān)單位開展了FDP的研究。20世紀(jì)60～70年代FDP還作為國家戰(zhàn)備物資進行生產(chǎn)儲備，但當(dāng)時FDP由來自不同獻血者的血漿混合后凍干制成，未經(jīng)病毒滅活處理，存在傳播病毒性疾病(肝炎、艾滋等)的風(fēng)險。鑒于上述風(fēng)險，國家衛(wèi)生部于1992年發(fā)布了“關(guān)于暫時停止生產(chǎn)和使用FDP的通知”，叫停了FDP在國內(nèi)的生產(chǎn)使用。但在該通知中特別指出，部隊系統(tǒng)可在戰(zhàn)備要求和暫無更好的代用品情況時，自行決定FDP的生產(chǎn)和儲備情況?，F(xiàn)階段國內(nèi)對于FDP的研究較少，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所對FDP的生產(chǎn)儲備等進行了系列研究報道。2010年馬平等[9]報道采用亞甲藍光化學(xué)滅活病毒技術(shù)和袋裝血漿凍干技術(shù)制備新型FDP是可行的。2015年，章金剛[10]指出根據(jù)未來戰(zhàn)爭戰(zhàn)創(chuàng)傷的特點，我國有必要開展包括FDP在內(nèi)的血液制品研究，進而有效提高戰(zhàn)創(chuàng)傷救治的水平和能力。

2 FDP的救治效果研究

2.1FDP在動物模型中的救治應(yīng)用 目前動物實驗研究結(jié)果表明FDP在失血性休克中的救治作用與FFP相當(dāng)。Shuja等[11]在豬多發(fā)性創(chuàng)傷失血性休克模型中分別給予FFP和FDP救治，連續(xù)監(jiān)測凝血功能[凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)和血栓彈力圖(thromboela-stogram，TEG)]，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)FDP和FFP在糾正凝血功能方面效果相當(dāng)。Spoerke等[12]制作了32只創(chuàng)傷失血性休克豬模型，分別給予FFP、FDP或1∶1的FFP∶紅細胞(PRBC)或FDP∶PRBC復(fù)蘇，連續(xù)測定PT、PTT、纖維蛋白原和TEG，實驗結(jié)果表明FFP與FDP在休克復(fù)蘇過程中的效果相當(dāng)，且FDP∶PRBC組的失血量較其他組都更少。Alam等[13]利用FDP給予創(chuàng)傷性休克豬進行液體復(fù)蘇，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)FDP可提高創(chuàng)傷失血性休克豬7d生存率，該復(fù)蘇效果與全血的復(fù)蘇效果相當(dāng)(85%vs.100%)，且未發(fā)現(xiàn)遠期的器官功能障礙和其他并發(fā)癥。Imam等[14]研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷性腦損傷+失血性休克豬模型中，與生理鹽水組相比，給予FDP治療后腦損傷的面積(2 972.2mm3vs.1 453.6mm3)和水腫(39.4%vs.18.0%)均減小，F(xiàn)DP與FFP的治療效果相當(dāng)。

2.2FDP在患者中的救治應(yīng)用 臨床實驗研究結(jié)果表明FDP在失血性休克中的救治是安全的，能夠較大程度提高救治時效，且救治效果與FFP相當(dāng)。Sunde等[15]回顧了FDP輸注患者16例，分析結(jié)果表明FDP在患者的救治中沒有輸血反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生，且FDP能夠有效恢復(fù)患者的凝血功能及擴充血容量。Nguyen等[16]納入了FLYP輸注患者43例和FFP輸注患者29例，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)FLYP組創(chuàng)傷患者首次輸血時間約15min(10～25min)顯著短于FFP組95min(70～145min)，F(xiàn)LYP組血漿與紅細胞的比例達到1：1的時間較FFP組更短，且FLYP組需大量輸血的患者比例顯著少于FFP組(7%vs.45%)。Garrigue等[17]隨機對照研究FDP和FFP在創(chuàng)傷性凝血障礙中的作用，研究共納入嚴(yán)重創(chuàng)傷患者48例(FLYP，n=24；FFP，n=24)，研究結(jié)果表明FLYP組患者能夠更早接受輸血治療[14(5～30)vs. 77(64～90)min]，且纖維蛋白原濃度更高，同時INR、因子V及因子II提高更快。在創(chuàng)傷患者的初始處理中，F(xiàn)LYP與FFP比較，能夠更快速、更有效的改善纖維蛋白原濃度和凝血功能。

2.3FDP在軍事中的救治應(yīng)用 FDP在軍事行動的應(yīng)用報道相對較少，但目前研究結(jié)果表明FDP在戰(zhàn)傷患者的救治中起到積極的作用，有效提高了軍事衛(wèi)勤能力。Martinaud等[18]研究了2010—2011年法國軍方在87名傷員身上使用FLYP的效果，研究結(jié)果提示FLYP可以使PT從(20.0±9.1)s下降到(16.7±4.0)s且無輸血不良反應(yīng)報道。Vitalis等[19]回顧性分析法國軍方收治的嚴(yán)重創(chuàng)傷輸血傷員28例，指出戰(zhàn)場輸血救治可提高戰(zhàn)斗傷員的救治水平，F(xiàn)LYP縮短了傷員首次輸血的時間，F(xiàn)LYP是戰(zhàn)場輸血的一線血液制品。Glassberg等[20]研究報道了輸注LyoPlas的傷員10例，結(jié)果提示LyoPlas輸注平均時間約為幾分鐘且LyoPlas使用后傷員沒有不良反應(yīng)發(fā)生。Shlaifer等[21]回顧比較了以色列國防軍中輸注FDP和非輸注FDP的創(chuàng)傷性休克傷員各48例的凝血功能，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FDP組傷員的血紅蛋白、INR和血小板較非輸注FDP組傷員更低，F(xiàn)DP有利于創(chuàng)傷性休克傷員凝血功能的恢復(fù)。在他們的另外一項回顧性研究中對109例輸注FDP的傷員進行了分析，研究結(jié)果同樣支持FDP在受傷現(xiàn)場和院前的使用，且鮮有不良反應(yīng)發(fā)生[22]。

3 FDP的優(yōu)缺點

3.1FDP的優(yōu)點 對于沒有穩(wěn)定血液供應(yīng)鏈的戰(zhàn)場環(huán)境，F(xiàn)DP較FFP有許多優(yōu)勢。首先，F(xiàn)DP的優(yōu)勢體現(xiàn)在儲存和運輸方面。FDP性質(zhì)較穩(wěn)定，耐受極端環(huán)境，易于便攜，更具靈活性。FDP可以在2～35℃環(huán)境中儲存15～24個月，在缺乏冷凍裝置的戰(zhàn)場環(huán)境和邊遠艱苦地區(qū)，其在后勤運輸和儲存中具備優(yōu)勢。而FFP通常需要使用冷鏈系統(tǒng)運輸，并需儲存在大型專用冷凍箱內(nèi)備用。目前的研究報道高達30%的FFP在運輸過程中破損而無法使用[8]。其次，在準(zhǔn)備時間方面。FDP在使用過程中使用200mL無菌水重懸，整個重懸時間<10min，目前報道從準(zhǔn)備到輸注FDP的時間10～25min,平均15min，為戰(zhàn)創(chuàng)傷失血性休克患者及時補充血容量、凝血因子爭取了時間。而FFP在輸注前必須解凍，時間約30min，從準(zhǔn)備到輸注FFP的時間70～145min，平均95min[16]。為加快FFP的輸注準(zhǔn)備時間，一些醫(yī)院推薦提前解凍FFP備用，這種融化血漿可以即刻或在1～6℃保持5d內(nèi)使用，這一方法將等待時間從95min縮短到42min，降低了傷員病死率[23]。然而，提前解凍的FFP凝血因子活性可能降低，增加細菌污染風(fēng)險，且可能因為評估不準(zhǔn)確而導(dǎo)致解凍的FFP超量，造成血漿浪費[16]。在血液質(zhì)量安全方面，研究報道FDP在制備過程中僅導(dǎo)致凝血因子Ⅴ、Ⅵ、蛋白S及vWF活性的少量丟失，且FLYP的物理特性允許其在室溫下儲存2年而不會使凝血因子活性降低[24]。同時，目前使用的FLYP具有普遍的ABO血型相容性，在各種血型傷員中均可使用，且將多種病原體篩查和病毒滅活技術(shù)結(jié)合起來,減少病毒傳播風(fēng)險，達到安全輸血目的[6]。

3.2凍干血漿的不足 盡管凍干血漿具有以上優(yōu)勢，但其還存在幾點不足：(1)凍干血漿的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，設(shè)備要求較高，這將會增加凍干血漿的生產(chǎn)成本[25]；(2)目前的凍干血漿大多采用玻璃瓶儲存，配以金屬罐及膠塞防止破損，在戰(zhàn)場環(huán)境中易發(fā)生破碎，研究新型材料制成的FDP保存袋是以后的研究重點；(3)FDP的后勤保障優(yōu)勢在交通便捷的城市地區(qū)可能微不足道，在有其他血液制品的情況下，F(xiàn)DP的優(yōu)勢是否有助于傷員的救治還需進一步的臨床研究。

4 結(jié)語

在戰(zhàn)場、偏遠艱苦等地區(qū)，傷后的最初幾個小時內(nèi)戰(zhàn)創(chuàng)傷患者不能被及時轉(zhuǎn)運到救治水平更高級的醫(yī)院，及時有效的液體復(fù)蘇將提高戰(zhàn)創(chuàng)傷休克患者的存活率。特別是在高原地區(qū)，面對低氧、高寒、低氣壓的惡劣條件，傷員自身機體對失血性休克的抵抗能力減弱，而FDP的諸多優(yōu)點更容易滿足高原戰(zhàn)場的使用，更易得到保障的FDP將提高戰(zhàn)創(chuàng)傷患者黃金1小時的救治存活率，在高原戰(zhàn)場適量配備FDP將提升戰(zhàn)創(chuàng)傷傷員的救治水平。

FDP自誕生以來就肩負著戰(zhàn)創(chuàng)傷救治的重任，挽救無數(shù)士兵和創(chuàng)傷患者的生命。在現(xiàn)代戰(zhàn)創(chuàng)傷救治的損害控制復(fù)蘇策略下，F(xiàn)DP依然發(fā)揮著重要的作用。但由于病毒性疾病傳播等安全性問題，F(xiàn)DP的使用一度受到限制?，F(xiàn)代科學(xué)的進步提高了血液病原體篩查和病毒滅活技術(shù)，使得生產(chǎn)安全有效的FDP成為可能，F(xiàn)DP將向更加適用于戰(zhàn)場環(huán)境的方向發(fā)展。隨著研究的不斷深入，F(xiàn)DP的使用將在戰(zhàn)創(chuàng)傷患者的救治中重新煥發(fā)生機。

作者貢獻聲明：陸紅祥：論文撰寫及修改；古麗努爾·庫爾班：資料收集、論文撰寫、文獻檢索；文愛清：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費支持