腸道菌群與中醫(yī)藥作用雙向關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

李建梅，李丙生

【提要】 腸道菌群被證實與多系統(tǒng)疾病息息相關(guān)，經(jīng)調(diào)整腸道菌群體系以達(dá)到預(yù)防、緩解或治愈疾病也成為目前研究熱點。隨著中藥活性成分的明確及對其藥理作用的不斷研究，腸道菌群被發(fā)現(xiàn)與中藥藥效密切相關(guān)。本文將對腸道菌群與中藥的相互作用進(jìn)行闡述，總結(jié)腸道菌群對中藥化合物的轉(zhuǎn)化、中藥化合物對腸道菌群的調(diào)控及二者間作用模式，為臨床經(jīng)中藥改變腸道菌群從而為相關(guān)疾病治療提供一定理論基礎(chǔ)。

腸道菌群作為腸道微生物的集合，對維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮重要作用［1-2］，其失調(diào)參與多種慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，如功能性胃腸病、炎癥性腸病、糖尿病、阿爾茨海默癥等［3-7］。有學(xué)者提出，靶向腸道菌群治療將有望成為未來疾病治療的新手段，益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等菌群療法與疾病療效的相關(guān)研究也隨之展開［8-9］。中藥是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防、治療、診斷疾病并具有康復(fù)與保健作用的物質(zhì)，其含有系列復(fù)雜的化合物成分。隨著國內(nèi)學(xué)者對中藥領(lǐng)域研究的不斷深入，尤其是腸道菌群與中藥的關(guān)聯(lián)性探討，發(fā)現(xiàn)中藥可通過其代謝衍生物及其本身具益生元活性物質(zhì)，如膳食纖維、糖水化合物（如多糖）、多酚等發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及豐度的作用，影響疾病發(fā)生發(fā)展［10］。

1 腸道菌群與中藥的作用模式

針對中藥及其復(fù)方、人體及腸道微生態(tài)三者間的關(guān)系，有學(xué)者提出了三種模式假說，即菌群響應(yīng)模式、菌群依賴模式和菌群代謝模式［11］。菌群響應(yīng)模式是指中藥作用于機體后產(chǎn)生系列調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群的變化，其可視為中藥對腸道菌群的間接作用。相反，菌群依賴模式則是中藥直接作用于腸道菌群，表現(xiàn)為中藥的諸多成分，如小檗堿、多糖等，直接對腸道菌群發(fā)揮調(diào)節(jié)作用進(jìn)而影響宿主免疫、代謝等而恢復(fù)機體健康。不同于以上兩種模式的是，菌群代謝模式是腸道菌群通過產(chǎn)生代謝性酶參與中藥成分轉(zhuǎn)化過程，以促進(jìn)中藥轉(zhuǎn)化為具不同強度生物活性及生物利用度的小分子化合物的過程。

2 腸道菌群轉(zhuǎn)化代謝中藥化合物

中藥經(jīng)腸道菌群發(fā)酵或轉(zhuǎn)化后可形成不同生物利用度的代謝產(chǎn)物。小檗堿是許多常見藥用植物如小檗屬、黃連、水螅等的主要有效成分，其不足在于其自身化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其在腸道的吸收和/或生物利用度較差［12］。隨著小檗堿相關(guān)研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群對小檗堿發(fā)揮其藥理機制有潛在貢獻(xiàn)作用。在腸道微生物群的硝基還原酶作用下，原本生物利用度較低的小檗堿可被還原成具高度生物利用度的氫化小檗堿，進(jìn)而經(jīng)腸道吸收入血，在血液循環(huán)中進(jìn)一步氧化發(fā)揮其高強度生物活性［13］。而類似作用同樣體現(xiàn)在生物利用度極低的人參提取物人參皂苷中［14］。

除了影響化合物的生物利用度，腸道菌群還可改變中藥化合物的生物活性。姜黃素在其生物轉(zhuǎn)化過程中，可最終生成四氫姜黃素代謝物，且后者較前者具有更強大的自由基猝滅作用。在早期一項從人類糞便中分離鑒別姜黃素轉(zhuǎn)化微生物的研究中發(fā)現(xiàn)，其中微生物活性最高的為大腸桿菌。而其中機制涉及大腸桿菌各菌株可代謝產(chǎn)生姜黃素轉(zhuǎn)化酶，該酶在還原性輔酶Ⅱ依賴時可促使姜黃素向二氫姜黃素、四氫姜黃素的逐步轉(zhuǎn)化，最終發(fā)揮更強的抗氧化活性［15-16］。此外，醫(yī)藥成分大豆黃酮、番瀉苷等同樣證實可在腸道微生物作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為活性更強的小分子化合物［17-18］。

腸道菌群代謝還可影響中藥毒性效應(yīng)。附子，又名烏頭，因其回陽救逆作用在中醫(yī)中作為一種危重癥搶救用藥，其活性成分烏頭堿對神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)存在明顯毒副作用。有研究表明，腸道菌群代謝可促進(jìn)烏頭堿經(jīng)系列化學(xué)反應(yīng)后生成毒性顯著下降的單酯型烏頭堿，發(fā)揮代謝減毒作用［11］。但腸道菌群對中藥化合物毒性效應(yīng)的影響并不全然有利，如從苦杏仁提取出的苦杏仁苷，苦杏仁苷的糖苷鍵可在菌群產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶切割下，最終形成有毒性的氫氰酸［19-20］。

除外上述大腸桿菌各菌株表達(dá)產(chǎn)生姜黃素轉(zhuǎn)化酶外，β-葡萄糖醛酸糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、雙加氧酶、CoA連接酶也已明確在腸道菌群代謝中藥化合物過程發(fā)揮一定作用［20］。無論是腸道菌群對中藥的何種作用，其機制大多在于前者可產(chǎn)生相關(guān)代謝性酶，促進(jìn)水解、氧化、還原、異構(gòu)化、重排、酯化、縮合等多種化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生，參與中藥化合物轉(zhuǎn)化及中藥的肝腸循環(huán)［21］。

3 中藥化合物調(diào)控腸道微生態(tài)

3.1 中藥化合物調(diào)控腸道菌群組成

中藥對腸道菌群組成的調(diào)控包括直接作用及間接作用。刺槐的提取物水乙醇可增加雙歧桿菌豐度，降低梭菌豐度，進(jìn)而限制結(jié)腸氧化應(yīng)激和炎癥［22］。中藥山茱萸的提取物兒茶素可抑制大腸桿菌和沙門氏菌豐度，限制內(nèi)毒素易位進(jìn)而緩解飲食誘導(dǎo)的脂肪炎癥［23］。在一項動物實驗中，Sun SS等［24］發(fā)現(xiàn)茯苓提取物（一種不溶性多糖，WIP），可增加毛羅菌屬和梭菌屬豐度，進(jìn)而增加該菌屬代謝產(chǎn)物丁酸鹽在小鼠盲腸的含量，改善腸黏膜完整性，并通過激活PPAR-γ通路增加脂肪酸的β氧化、降低硝酸鹽的產(chǎn)生，以調(diào)節(jié)肥胖小鼠糖脂代謝。其他中藥多糖成分，如桑黃多糖提取物（PLPE）［25］及蟲草多糖［26］同樣已明確可增加腸道中有益菌屬豐度，抑制條件致病菌，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，改善糖脂代謝。另外，有學(xué)者提出，中藥化合物在與腸道菌群直接接觸過程中可因其微生物殺滅活特性對后者結(jié)構(gòu)存在消除作用［27］。由此可知，中藥化合物經(jīng)改變腸道菌群組成、促進(jìn)或抑制菌屬豐度發(fā)揮其直接作用。

中藥化合物除了可直接作用于腸道菌群外，還被證實可抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道屏障，最終間接影響腸道菌群。Liu X等［28］在比較白頭翁湯與左氧氟沙星對腸道感染的治療效果及對腸道菌群影響的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，白頭翁湯可恢復(fù)腸道有益菌群擬桿菌屬豐度，從而重建腸道菌群體系；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其菌群恢復(fù)與白頭翁湯保護(hù)腸道抑制白介素-8和細(xì)胞間粘附分子-1的釋放以有效緩解腸道炎癥相關(guān)。除此之外，研究證實中藥化合物單寧酸［29］、舒肝飲湯［30］分別通過改變胃腸道的pH及改善腸道黏膜屏障功能影響腸道菌群豐度、多樣性及酶活性。

3.2 中藥化合物影響腸道菌群代謝

腸道菌群相關(guān)的代謝產(chǎn)物主要有三類：①藥物或膳食成分經(jīng)腸道微生物轉(zhuǎn)化的代謝物，如化合物K；②由宿主分泌并經(jīng)腸道微生物群修飾的代謝產(chǎn)物，其代表代謝產(chǎn)物為次級膽汁酸；③由腸道微生物群從頭合成的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、多糖等［31］。有研究指出，黃芪和水蛭的羥?；入赘孰乃饷缚捎绊懘渭壞懼岽x，增強胰島素敏感性和抗氧化活性，改善線粒體功能［32］。而在另一項研究口服羥基紅花黃色素A（紅花干燥小花中的活性化合物，Hydroxysafflor yellow A，HSYA）［33］對肥胖小鼠的影響及其潛在機制中發(fā)現(xiàn)，相比于高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，HSYA的干預(yù)顯著逆轉(zhuǎn)了乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸的減少。而最終因短鏈脂肪酸產(chǎn)量的增加，增強了腸屏障完整性。因此，中藥除了直接對腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)節(jié)以外，還可對其代謝過程產(chǎn)生影響。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群被證實與多系統(tǒng)疾病息息相關(guān)。隨著腸道菌群研究領(lǐng)域的不斷發(fā)展，益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等菌群療法被證實在干預(yù)治療某些疾病中發(fā)揮一定積極作用。因此，目前腸道菌群干預(yù)治療被寄希望成為干預(yù)治療疾病的新型手段。而在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中，腸道菌群被發(fā)現(xiàn)與中藥存在密不可分的聯(lián)系，即既可轉(zhuǎn)化中藥，又在中藥藥效發(fā)揮過程中受到直接抑或間接影響，最終使腸道菌群結(jié)構(gòu)及豐度發(fā)生積極性改變。深圳華大研究院在一項節(jié)食減重項目發(fā)現(xiàn)，高含量的Blautia wexlerae和多氏擬桿菌在個體減重過程中擁有最強的預(yù)測能力，提出了有望通過中藥調(diào)整腸道菌群發(fā)揮個體化減重干預(yù)效果的預(yù)想［34］。因此，基于腸道菌群與疾病治療、腸道菌群與中藥相互作用間的聯(lián)系，利用中藥中的特定活性成分重建腸道菌群體系，達(dá)到改善或治愈疾病的治療手段可為臨床疾病治療提供新的切入點。