慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者臨床特點(diǎn)研究進(jìn)展

毛垚耀，何惠昌，謝露，劉光偉

【提要】 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病隱匿且診斷困難，在患有慢性乙型肝炎（CHB）的人群中，其診斷更容易被忽視。當(dāng)CHB患者合并NAFLD時(shí)，抗病毒治療效果及長期預(yù)后將會受到影響，甚至增加肝癌和其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文對CHB合并NAFLD患者臨床特點(diǎn)的新近研究成果進(jìn)行綜述，并對該群體病情發(fā)展的評估方法的最新研究進(jìn)行總結(jié)。

近年來，隨著對CHB合并NAFLD患者臨床研究的深入，這兩種疾病的關(guān)系引起了越來越多的關(guān)注。許多臨床研究結(jié)果提示合并NAFLD的CHB患者預(yù)后更差，且肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。在臨床實(shí)踐中，由于對NAFLD的診斷本身具有排他性，且對所有懷疑合并NAFLD的CHB患者行肝組織活檢術(shù)的可能性較小，故該人群并發(fā)NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)易被忽視。本文嘗試對CHB合并NAFLD患者臨床特點(diǎn)的新近研究進(jìn)行綜述，并總結(jié)對該人群病情進(jìn)展評估方法的最新探討，以期提高臨床工作中對CHB患者并發(fā)NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的重視，為將來的臨床研究提供新的思路，優(yōu)化診斷方案，為研究CHB合并NAFLD患者治療策略提供依據(jù)。

1 流行病學(xué)研究

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我國慢性肝病的首要病因，隨著生活質(zhì)量的提高和飲食習(xí)慣的變化，NAFLD也逐漸成為常見肝病之一。因此，CHB合并NAFLD的人數(shù)逐漸增加［1-2］。多項(xiàng)針對國內(nèi)CHB患者群體的研究結(jié)果表明，在該人群中NAFLD患病率可達(dá)20%。Zheng Y等［3］在浙江省進(jìn)行的觀察性研究顯示，CHB患者群體的NAFLD發(fā)病率估計(jì)為每年22.63/1 000人，患病率估計(jì)為26.76%。Zhu L等［4］在江蘇省進(jìn)行的隊(duì)列研究，共納入2 393名成年CHB患者，經(jīng)估算，該人群中NAFLD的發(fā)病率為64/1 000人每年。Wang MM等［5］在順德醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性研究，共納入3 212名未經(jīng)治療CHB患者，研究結(jié)果提示合并NAFLD的患者占17.3%。以上結(jié)論有所差異，其原因可能與研究對象存在異質(zhì)性及對NAFLD的診斷方式不同有關(guān)，在順德醫(yī)院進(jìn)行的研究中，對NAFLD的診斷方式為經(jīng)肝組織穿刺活檢，另外兩項(xiàng)則是經(jīng)超聲進(jìn)行確診。

2 CHB與NAFLD的相互作用

2.1 NAFLD對HBV DNA載量的影響

大多數(shù)研究傾向于肝脂肪變程度與血清HBV DNA載量的關(guān)系呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)CHB患者肝組織發(fā)生脂肪變時(shí)，血清HBV DNA載量呈下降趨勢。Hui RWH等對1202例未經(jīng)治療的CHB患者的病例對照研究證實(shí)，經(jīng)瞬時(shí)彈性成像確診合并肝脂肪變的患者的血清HBV DNA中位數(shù)低于對照組（3.0 vs3.4 lg IU/mL，P＜0.05）［6］，將CAP值≥290 dB/m的患者診斷為合并嚴(yán)重肝脂肪變，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)病毒載量中位數(shù)與肝脂肪變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（無肝脂肪變和嚴(yán)重肝脂肪變分別為3.1和2.6 lg IU/mL，P=0.032）。王曉霖等對100例經(jīng)肝穿刺活檢術(shù)確認(rèn)有無合并NAFLD的CHB患者1∶1隊(duì)列研究，分析兩組患者血清HBV DNA載量及血脂水平，結(jié)果提示脂肪變程度與病毒載量呈負(fù)相關(guān)，不同的血脂種類與HBV DNA載量呈不同的顯著相關(guān)性，其機(jī)制可能與HBV參與宿主的脂質(zhì)代謝有關(guān)［7］。

2.2 HBV對NAFLD的影響

HBV對NAFLD的影響尚無定論，多數(shù)研究結(jié)果指向NAFLD發(fā)病率在CHB人群呈下降趨勢，感染HBV為保護(hù)因素。一項(xiàng)為期10年的隊(duì)列研究嘗試探討HBV 感染對NAFLD發(fā)病率的影響，該研究共納入了83 339名研究對象，定期經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)是否患有NAFLD，并檢測血清HBsAg，使用參數(shù)Cox模型評估NAFLD的發(fā)病率。該研究隨訪期間共確診了20 200例NAFLD，并依據(jù)血清HBsAg是否為陽性進(jìn)行分組，比較NAFLD在兩種人群中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)各項(xiàng)影響因素調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)率為0.83（95% CI 0.73-0.94），提示HBsAg陽性人群中NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低［8］。Xiong J等［9］對相關(guān)研究的薈萃分析持同樣結(jié)論，該研究共納入5篇文獻(xiàn)，涵蓋8 272名HBV感染患者和作為對照組的111 631名未感染者，結(jié)果表明，HBV感染患者的NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未感染對照組，HBV 感染與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Zhong GC等［10］在我國西南部開展的病例對照研究提示，現(xiàn)癥感染與低NAFLD發(fā)病率的關(guān)系更為顯著（OR 0.64，95%CI 0.42-0.95）。Huang J等［11］在福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行了相似的研究，共納入14 452例研究對象，依據(jù)乙肝標(biāo)志物檢驗(yàn)結(jié)果分為現(xiàn)癥感染組、既往感染組及非感染組，經(jīng)腹部超聲確認(rèn)是否合并NAFLD，對3組人群NAFLD發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)現(xiàn)癥感染組的NAFLD發(fā)病率明顯低于其他組。由此推測HBV現(xiàn)癥感染可能會降低NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，但隨著HBV轉(zhuǎn)陰，這種影響將逐漸減弱。這可能和HBV參與了脂質(zhì)代謝的調(diào)控有關(guān)，有研究指出CHB患者血清游離脂肪酸（Free Fatty Acids，F(xiàn)FAs）更低［12-13］。CHB人群在確診后經(jīng)臨床醫(yī)生的患者教育，亦或是出于對自身健康狀況的擔(dān)憂，可能會更加注重他們的生活習(xí)慣，CHB人群的飲食特征也會影響其NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？偠灾?，CHB患者合并NAFLD是眾多因素影響的結(jié)果，不單單是HBV本身的作用，物質(zhì)代謝、群體生活習(xí)慣、不同的病毒免疫階段等因素都可能參與其中［14-15］。

3 對CHB合并NAFLD病情評估方法的探索

肝纖維化程度是預(yù)測各種肝炎進(jìn)程的最佳指標(biāo)，雖然肝穿刺活檢術(shù)可以準(zhǔn)確的評估肝纖維化進(jìn)程，但其所需要的高成本及其他不利因素（侵入性、手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥等）導(dǎo)致該檢查方法難以廣泛開展。所以近年來各種無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法得以推廣施行，如各種血清生化指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像等。這些無創(chuàng)診斷方法更加簡單易行，多數(shù)肝纖維化評分模型所需的血清學(xué)指標(biāo)都能從常規(guī)檢驗(yàn)中獲取，這些評分模型包括FIB-4指數(shù)（Fibrosis 4 Score）、APRI評分和哥德堡大學(xué)肝硬化指數(shù)等，總體來說，針對CHB合并NAFLD人群的無創(chuàng)肝纖維化評估方式的研究較少。

黃春明等對血清學(xué)無創(chuàng)診斷方法在CHB合并NAFLD患者的準(zhǔn)確度進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［16］，共計(jì)納入122例研究對象，并施以肝組織活檢術(shù)評估肝纖維化程度，按照嚴(yán)重程度將其分為4個(gè)等級（F1-F4）。研究結(jié)果顯示谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比值（GPR）、FIB-4指數(shù)和APRI評分對預(yù)測CHB合并NAFLD人群進(jìn)展期肝纖維化（F3）具有中等預(yù)測價(jià)值（GPR準(zhǔn)確率可為73.8%，陰性預(yù)測值達(dá)82.5%），但以上3種評分模型均對明顯肝纖維化（F2）無預(yù)測價(jià)值，該研究據(jù)此推測合并肝脂肪變可能會影響血清學(xué)診斷方法的準(zhǔn)確性。龔航等嘗試將GPR、APRI、FIB-4及NFS評分同F(xiàn)ibroScan測得的肝硬度值相結(jié)合以求得到更為準(zhǔn)確的預(yù)測模型［17］，當(dāng)FibroScan聯(lián)合NFS或FIB-4診斷進(jìn)展期肝纖維化時(shí)，ROC曲線下的面積（Area Under Curve，AUC）均較單獨(dú)應(yīng)用時(shí)顯著增加（Z值分別為2.361、2.206），將FibroScan與4種評分同時(shí)聯(lián)合，AUC可達(dá)為0.896，即預(yù)測模型“效果很好”。Yilmaz B等依據(jù)是否合并肝脂肪變對CHB患者進(jìn)行分組，記錄各組年齡、體重指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評估模型（HOMA-IR）和組織學(xué)特征，Logistic回歸分析顯示HOMA-IR是CHB患者肝脂肪變性的唯一獨(dú)立預(yù)測因素［18］。另外，TNF-α和/或IL-6在一定程度上有助于對CHB患者進(jìn)行肝臟壞死性炎癥的評價(jià)［19］。Tan HK等的研究認(rèn)為腎小球?yàn)V過率估值＜60 mL/min·1.73 m2，終末期肝病模型評分≥15分是無移植生存率低的獨(dú)立預(yù)測因子［20］。

最近，F(xiàn)an R等［21］建立了aMAP評分系統(tǒng)以評估慢性肝病人群5年內(nèi)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)，該預(yù)測模型基于患者年齡、性別和白蛋白、膽紅素和血小板這三個(gè)常見的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，能夠準(zhǔn)確、簡便地預(yù)測不同肝病人群HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)aMAP評分臨界值設(shè)為50時(shí)，敏感度為85.7%～100%，陰性預(yù)測值為99.3%～100%。這種客觀、簡單且可靠的預(yù)測模型已在國內(nèi)用于HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查［22］。

4 臨床特點(diǎn)及預(yù)后

4.1 CHB合并NAFLD對抗病毒治療的影響

前已述雖然合并NAFLD會使CHB患者血清HBV DNA水平降低，但這并不意味著對該人群抗病毒治療更加容易，相反，NAFLD可能會通過影響機(jī)體對HBV的特異性免疫反應(yīng)降低HBV-DNA的清除率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率［23］。一項(xiàng)關(guān)于NAFLD患者對HBV疫苗特異免疫反應(yīng)的研究證實(shí)，中、高危肥胖組接種者的抗-HBs效價(jià)更低，在高危肥胖組中出現(xiàn)CD3+、CD4+的T細(xì)胞免疫反應(yīng)低于低危肥胖組，其低免疫應(yīng)答主要表現(xiàn)為輔助T細(xì)胞（pTfh）的功能障礙。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，NAFLD小鼠的抗-HBs水平和T細(xì)胞反應(yīng)均低于對照組［24］。Jin X等［25］針對國內(nèi)合并NAFLD的CHB患者抗病毒治療效果的前瞻性研究表明，合并肝脂肪變的CHB患者HBV-DNA清除率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在整個(gè)隨訪期均較低，存在肝脂肪變與恩替卡韋治療失敗密切相關(guān)，提示合并NAFLD的乙肝患者可能需要特定的抗病毒策略。然而，Ceylan B等［26］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究持相反意見，該研究團(tuán)隊(duì)對納入研究的CHB患者在持續(xù)口服核苷類似物（Nucleoside Analogs，NAs）第6、12個(gè)月后檢測血清HBV DNA載量，通過計(jì)算下降程度評價(jià)治療效果，未發(fā)現(xiàn)NAFLD對乙肝患者抗病毒治療產(chǎn)生明顯影響。造成研究結(jié)論差異的原因可能是研究群體存在差異和抗病毒療效的評判標(biāo)準(zhǔn)不一致。

4.2 CHB合并NAFLD對預(yù)后的影響

當(dāng)CHB患者合并NAFLD不僅會給抗病毒治療帶來困難，甚至?xí)苯哟龠M(jìn)肝纖維化進(jìn)程，且在一定程度上會直接影響CHB患者的預(yù)后。一項(xiàng)對230例CHB合并NAFLD患者為期1年的橫斷研究發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分體重超重的患者HBV DNA載量較低，但ALT較高，肝纖維化更加明顯［27］。合并重度肝脂肪變的CHB患者更容易有嚴(yán)重的肝纖維化［6，28］，且進(jìn)展為晚期纖維化（AF）的比例更高，發(fā)生肝病相關(guān)結(jié)局或死亡的時(shí)間更短［8，29］。

合并NAFLD的CHB患者具有更高的罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)NAFLD是使HBV相關(guān)肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加至7.3倍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［30］。另一方面，NAFLD相關(guān)HCC的預(yù)后更差［21，31］。一項(xiàng)對經(jīng)影像學(xué)診斷合并NAFLD的CHB患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)的研究證實(shí)，平衡年齡、肝硬化、血清HBV載量等各項(xiàng)影響因素后，合并NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著增高［32］。另有一項(xiàng)對524例CHB患者平均隨訪6年的回顧性研究表明，合并NAFLD的患者同無肝脂肪變的CHB患者相比，無論HBV病毒載量的基線如何，全因死亡率和癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均呈上升趨勢［33］。合并NAFLD也會影響其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，一項(xiàng)探討該患者群體慢性腎?。–KD）發(fā)病率的回顧性研究顯示，兩病合并患者發(fā)生CKD的優(yōu)勢比高于其他組（OR=1.961，95% CI 1.454-2.645）。也就是說，NAFLD與HBV共存可使CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍［34］。

綜上所述，CHB合并NAFLD患者的病情進(jìn)展不只與HBV感染有關(guān)，在疾病早期就應(yīng)以“全身性疾病”的視角對待。對CHB合并NAFLD人群臨床特點(diǎn)的研究提示我們，代謝相關(guān)的危險(xiǎn)因素與促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程和增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，促使臨床工作者對CHB患者病情變化采取綜合性、預(yù)見性、針對性的診斷方案及治療策略。未來還需要更深入的縱向研究，進(jìn)一步確定以代謝為導(dǎo)向的干預(yù)措施是否可以改善CHB的疾病結(jié)果。還需明確易合并肝脂肪變?nèi)后w特點(diǎn)，例如納入基線資料相同的CHB患者，探討HBV基因型與NAFLD的發(fā)病率是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。針對HBV對肝脂肪變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，嘗試探討更為積極的抗病毒策略（如擴(kuò)大抗病毒指征，延長服用時(shí)間或聯(lián)合方案）能否改善CHB合并NAFLD患者的長期預(yù)后。另外，目前缺少針對CHB合并NAFLD人群預(yù)后的預(yù)測模型，將來的研究方向可將尋找針對NAFLD的特異性及敏感性較強(qiáng)的檢驗(yàn)檢查手段作為重點(diǎn)。通過對確診患者的回顧性研究，收集相關(guān)參數(shù)建立數(shù)學(xué)模型用于預(yù)測CHB患者發(fā)生肝脂肪變的風(fēng)險(xiǎn)，有助于早期篩查NAFLD高風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者。