運(yùn)動(dòng)通過腸道微生物調(diào)控阿爾茨海默癥機(jī)制研究

張學(xué)杰，馬子惠，劉濤

【提要】 阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的癡呆癥之一，近年來(lái)研究也證實(shí)了腸道微生物參與了AD的發(fā)生和發(fā)展，而運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物治療手段可以調(diào)節(jié)腸道微生物群也得到證實(shí)。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)運(yùn)動(dòng)、腸道微生物群和AD之間的聯(lián)系進(jìn)行綜述，探討其中可能存在機(jī)理，為運(yùn)動(dòng)治療AD提供新的理論基礎(chǔ)。

慢性疾病不僅存在于腸胃系統(tǒng)，還與腸道微生物群的改變有關(guān)，包括菌群生物多樣性減少，細(xì)菌與宿主之間的平衡被破壞，會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增加，而允許細(xì)菌毒素以及代謝產(chǎn)物進(jìn)入宿主循環(huán)系統(tǒng)，會(huì)導(dǎo)致炎癥加重。失調(diào)還會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物利用度，影響了有益物質(zhì)的代謝。而且腸道微生物群還會(huì)對(duì)遠(yuǎn)離胃腸器官的功能和病理產(chǎn)生巨大影響。如腸道微生物群失調(diào)可能會(huì)通過微生物-腸-腦軸導(dǎo)致阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）。同時(shí)腸道微生物也會(huì)受到一些因素影響，如性別、年齡、運(yùn)動(dòng)、飲食、生活環(huán)境等等［1］。運(yùn)動(dòng)對(duì)人體健康有著重要作用，不止作用于人體各器官組織，還能干預(yù)腸道微生物群，一些研究表明，它與生物多樣性的增加和具有有益代謝功能的類群的出現(xiàn)有關(guān)［2］，運(yùn)動(dòng)可能通過改變腸道微生物群來(lái)影響AD的發(fā)生和發(fā)展［3］。

1 腸道微生物

人類腸道微生物區(qū)系包含數(shù)千種不同的細(xì)菌分類群，以及各種寄生菌、真核微生物和病毒，300多萬(wàn)個(gè)基因，并蘊(yùn)藏著巨大的新陳代謝能力。胃腸道中的微生物在營(yíng)養(yǎng)吸收、維生素合成、能量獲取、炎癥調(diào)節(jié)和宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用［4］。反過來(lái)，許多內(nèi)在和外在因素可以影響腸道微生物區(qū)系，從而形成一個(gè)高度動(dòng)態(tài)和個(gè)體的復(fù)雜腸道生態(tài)系統(tǒng)。代謝副產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（SCFAs）和氣體如CO2、CO、H2S和NH3通過調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、宿主免疫反應(yīng)、炎癥途徑、參與食欲控制和腫瘤抑制的厭食激素，在人類健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用［5］。

2 微生物-腸-腦軸

19世紀(jì)80年代，“腦-腸軸”這一概念被首次提出，腦腸軸（brain-gut axis）指中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間形成的雙向通路，腦-腸軸這個(gè)巨大的神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)路，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)central nervous system，CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）、腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）。腦腸肽既存在于胃腸道也存在于腦組織中，享有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素雙重身份，是腦-腸軸雙向調(diào)節(jié)的媒介［6］。腸道微生物通過CNS、ANS、ENS和HPA軸與大腦溝通，調(diào)節(jié)內(nèi)臟感知和情緒反應(yīng)［7］。腸道和大腦之間的交流通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)ANS的傳出和傳入信號(hào)、HPA軸的神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)以及神經(jīng)遞質(zhì)如（5-羥色胺）進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中迷走神經(jīng)在腸道微生物和大腦之間的通信中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗B接了CNS和ENS，迷走神經(jīng)能夠與ENS中的腸道微生物區(qū)系進(jìn)行通信，并將重要信息傳輸?shù)紺NS，在那里對(duì)其進(jìn)行解碼，然后根據(jù)接收到的信息產(chǎn)生反應(yīng)［8］。HPA軸調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)多種應(yīng)激源的反應(yīng)，HPA通過復(fù)雜的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制受到胃腸道系統(tǒng)的影響，腸道通過迷走神經(jīng)來(lái)的傳入作用于大腦的下丘腦和海馬區(qū)，導(dǎo)致HPA的激活。而神經(jīng)遞質(zhì)則通過ENS影響CNS的興奮或抑制狀態(tài)［9］。

隨著研究深入，腸道微生物與腸道以及神經(jīng)系統(tǒng)逐漸串聯(lián)起來(lái)，形成微生物-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis），通過腸道微生物來(lái)影響腸道功能以及神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育離不開腸道微生物的調(diào)控，腸道微生物與大腦的相互作用對(duì)神經(jīng)退行性疾病和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病有至關(guān)重要的影響［10］。ENS藏于腸道壁內(nèi)，對(duì)它來(lái)說可以形成一種保護(hù)，避免遭到管腔內(nèi)有害物質(zhì)的侵害。而該保護(hù)屏障的發(fā)育恰恰需要腸道微生物群和某些益生菌來(lái)完成。在沒有高致病細(xì)菌的情況下，多樣化的腸道微生物群是非常健康的，可以提高學(xué)習(xí)和記憶力以及靈活性，相反，較低的微生物多樣性會(huì)損害認(rèn)知能力［11］。腸道細(xì)菌的多樣性也會(huì)決定微生物衍生的代謝產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)和短鏈脂肪酸的豐富程度。脂肪酸之間的平衡對(duì)腸道健康至關(guān)重要。例如，丁酸具有抗炎、增加緊密連接蛋白水平等作用，促進(jìn)腸屏障的維持和降低黏膜腸道通透性［12］。而腸道失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致腸道通透性改變和腸道炎癥，形成異常的腸道環(huán)境，并通過傳入神經(jīng)通路（迷走神經(jīng)）、內(nèi)分泌信號(hào)（HPA軸）和免疫系統(tǒng)（細(xì)胞因子）與大腦通信，影響大腦功能和行為，其中就包括認(rèn)知功能［13］。同時(shí)腸道微生物區(qū)系代表了胃腸道微生物群的多樣性和動(dòng)態(tài)性，這些微生物群影響宿主的健康和疾病。腸道微生物區(qū)系通過復(fù)雜的雙向通信系統(tǒng)與大腦進(jìn)行通信，通過神經(jīng)免疫內(nèi)分泌介質(zhì)將外周腸道功能與情緒和認(rèn)知大腦中心整合在一起［14］。衰老會(huì)改變腸道微生物的數(shù)量，這不僅會(huì)導(dǎo)致胃腸功能紊亂，還會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，如AD［9］。

3 阿爾茨海默癥與腸道微生物

AD主要原因是神經(jīng)原纖維纏結(jié)和β-淀粉樣蛋白堆積。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是由過度磷酸化的Tau蛋白形成的，降低了神經(jīng)元微管的穩(wěn)定性［15］。β-淀粉樣蛋白在腦中聚集沉積形成不溶性的斑塊Aβ，對(duì)中樞神經(jīng)有高度毒性，并促進(jìn)神經(jīng)炎癥［16］。而在動(dòng)物模型研究中，將APP/PS 1小鼠與正常小鼠同籠飼養(yǎng)，結(jié)果正常小鼠也出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而通過微生物移植，將正常小鼠腸道微生物植入無(wú)菌APP小鼠中發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白斑塊明顯減少，反之將APP/PS1小鼠腸道微生物移植到無(wú)菌正常小鼠中，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)一定的β-淀粉樣蛋白斑塊［17］。在人的模型研究中。對(duì)25例AD患者和25例正常對(duì)照組的糞便進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)厚壁菌門數(shù)量減少，類桿菌數(shù)量增加，雙歧桿菌數(shù)量減少，腦脊液標(biāo)志物如Aβ、磷酸化的Tau蛋白升高，顯示大腦淀粉樣蛋白沉積，這些都表明腸道微生物群與AD發(fā)展密切相關(guān)［18］。

3.1 細(xì)菌淀粉樣蛋白與Aβ堆積

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌來(lái)源的淀粉樣蛋白已被報(bào)道為AD中β淀粉樣肽聚集的啟動(dòng)因子。菌株產(chǎn)生的淀粉樣蛋白包括柯里（大腸桿菌）、TASA（枯草芽孢桿菌）、CsgA（鼠傷寒沙門氏菌）、FapC（熒光假單胞菌）、苯酚可溶性調(diào)制素（金黃色葡萄球菌）等，通過促進(jìn)Aβ寡聚體和錯(cuò)誤的纖維折疊參與AD病理［19］。細(xì)菌淀粉樣蛋白CsgA（CURLI的一個(gè)亞基）與Aβ42在促進(jìn)腦斑塊沉積和觸發(fā)AD相關(guān)致病效應(yīng)方面有相似之處，盡管它們?cè)谛蛄猩喜煌?。腸道微生物群產(chǎn)生的細(xì)菌淀粉樣蛋白通過與Toll樣受體TLR2相互作用而激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL-17A，IL22），白細(xì)胞介素（IL-17A，IL22），NF-κB信號(hào)的觸發(fā)因子和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的激活，誘導(dǎo)炎癥，從而刺激大腦中神經(jīng)元淀粉樣蛋白的產(chǎn)生［20］。由此我們可以看出腸道微生物可以使腸道產(chǎn)生細(xì)菌淀粉樣蛋白，可能通過腸腦軸免疫系統(tǒng)的激活促使大腦神經(jīng)元中淀粉樣蛋白產(chǎn)生。

3.2 腸道微生物群與炎癥

衰老會(huì)引起腸道微生物組成的改變，如致炎細(xì)菌豐度增高、抗炎細(xì)菌豐度降低，并且引起局部全身炎癥，導(dǎo)致胃腸道通透性增強(qiáng)，損害血腦屏障功能，從而促進(jìn)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元損傷和死亡。Cattaneo等［21］觀察到與健康受試者相比，淀粉樣蛋白陽(yáng)性患者的致炎細(xì)菌較多，抗炎細(xì)菌較少（例如，脆弱芽孢桿菌、直腸真核細(xì)菌、哈利氏真細(xì)菌、普氏桿菌和脆弱類桿菌）。此外，AD患者的微生物群變化與這些患者血液中未受刺激和非離心的血液中促炎細(xì)胞因子的濃度有關(guān)。炎癥性大腸埃希菌和志賀氏菌豐度增加，以及抗炎癥性大腸埃希菌減少可能與認(rèn)知障礙和腦淀粉樣病變患者的外周炎癥狀態(tài)有關(guān)，這表明微生物群失調(diào)與全身炎癥之間的聯(lián)系，后者可能引發(fā)或加重AD患者大腦中的神經(jīng)變性。與此同時(shí)，AD小鼠也被證明改變了微生物群，實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)無(wú)菌小鼠的精巢研究表明，當(dāng)微生物群不存在時(shí)，淀粉樣斑塊形成和神經(jīng)炎癥明顯消失［22］。

3.3 腸道微生物群與乙酰膽堿

腸道微生物能產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，其中就包括神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），膽堿能學(xué)說也是AD發(fā)病機(jī)制中的一種，膽堿能學(xué)說也是AD發(fā)病機(jī)制中的一種，在人體的腦組織中，Ach作為一種神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腦組織的功能產(chǎn)生重要的作用，如果Ach減少，會(huì)出現(xiàn)腦組織的功能紊亂。而當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，大腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元被激活，促使海馬及大腦皮層區(qū)域Ach釋放，Ach時(shí)維持大腦高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)功能的一種重要介質(zhì)，Ach可以影響人體的認(rèn)知水平進(jìn)而導(dǎo)致AD。而腸道微生物群中乳酸桿菌、芽孢桿菌屬的代謝產(chǎn)物中含有Ach，可以改變體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach水平，進(jìn)而影響記憶和認(rèn)知能力。在D半乳糖致AD大鼠動(dòng)物模型研究中，通過微生物的調(diào)控也能恢復(fù)乙酰膽堿水平改善認(rèn)知［23］。

3.4 腸道微生物群與BMMA

β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA），是腸道微生物中藍(lán)細(xì)菌代謝產(chǎn)生的一種天然的、非必需的、非蛋白質(zhì)性氨基酸，對(duì)神經(jīng)具有高度毒性，可以造成神經(jīng)元損失。研究分析結(jié)果證明，BMAA暴露后的大鼠背側(cè)紋狀體（尾狀核和殼核）出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)元丟失，同時(shí)BMAA暴露于雌性大鼠的前額葉皮質(zhì)也有β淀粉樣沉積，BMAA導(dǎo)致大鼠脊髓細(xì)胞腫瘤壞死因子α（TNF-α）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表達(dá)上調(diào)，結(jié)果同時(shí)存在膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生，大鼠體內(nèi)炎癥加重，出現(xiàn)神經(jīng)元退變等一系列癥狀，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?4］。

4 運(yùn)動(dòng)與腸道微生物

運(yùn)動(dòng)對(duì)人體健康有著重要作用，不止作用于人體各器官組織，還能干預(yù)腸道微生物群，體育鍛煉可以改變?nèi)祟惡蛧X動(dòng)物腸道微生物區(qū)系的組成，它與生物多樣性的增加和具有有益代謝功能的類群的出現(xiàn)有關(guān)［25-26］。相反，精疲力竭的訓(xùn)練可能會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)，促進(jìn)炎癥和負(fù)面新陳代謝后果［27］。運(yùn)動(dòng)可以改變腸道微生物群的組成和功能進(jìn)而介導(dǎo)影響人體的健康。隨著腸道微生物群的研究深入，人們發(fā)現(xiàn)腸道微生物與人類健康關(guān)系密切，調(diào)控腸道微生物群也能用于各種疾病的治療和預(yù)防。

4.1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道微生物群改善炎癥

普拉梭菌可以參與腸道的抗炎反應(yīng)，是人體腸道中共生菌的一種，而腸道中的環(huán)氧合酶-2作為一種促炎因子，在身體過量表達(dá)能加重機(jī)體炎癥并損害機(jī)體的健康［28］，有研究者用野生型肥胖雄性C57BL/6NTac小鼠作為模型，對(duì)其進(jìn)行12周自愿轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普拉梭菌上升，環(huán)氧合酶-2下降，炎癥減輕［29］。雙歧桿菌作為腸道益生菌，可以增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗衰老口服雙歧桿菌可以增加嚙齒動(dòng)物大腦中神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，而動(dòng)物模型的有氧運(yùn)動(dòng)也被證明增加了腸道中的雙歧桿菌。腸道細(xì)菌的抗生素治療也延緩了小鼠海馬區(qū)腦細(xì)胞的生長(zhǎng)。益生菌和有氧運(yùn)動(dòng)分別挽救了服用抗生素的小鼠神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能的下降［30］。

4.2 運(yùn)動(dòng)通過腸道微生物群改善認(rèn)知障礙

研究發(fā)現(xiàn)，遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)干預(yù)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠和認(rèn)知功能障礙研究表明，毛螺菌科與焦慮水平呈負(fù)相關(guān)，鏈球菌科、瘤胃球菌科與焦慮水平呈正相關(guān)，梭菌目與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，梭菌目和毛螺球菌顯著增加，鏈球菌科和瘤胃球菌科顯著降低，這表明運(yùn)動(dòng)可顯著改善與肥胖大鼠焦慮和認(rèn)知障礙有關(guān)的腸道微生物群［31］。

5 運(yùn)動(dòng)通過腸道微生物干預(yù)AD

腸道微生物與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通過免疫系統(tǒng)影響神經(jīng)炎癥，也能通過內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌神經(jīng)遞質(zhì)影響認(rèn)知，而運(yùn)動(dòng)可以影響腸道微生物，增加有益菌群降低致病菌群，從而改善炎癥和認(rèn)知功能，而運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的腸道微生物也可以通過腸腦軸來(lái)影響AD。

5.1 運(yùn)動(dòng)通過腸道微生物群預(yù)防AD和抑郁癥

Julia等［32］觀察了4周（5 d/周，40 min/d）跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)抗淀粉樣蛋白Aβ1-40肽（Aβ1-40）誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為、十二指腸形態(tài)學(xué)參數(shù)以及厚壁菌門和擬桿菌門豐度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體育鍛煉對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為和腸道功能障礙有所改善。體育鍛煉對(duì)這些Aβ1-40誘導(dǎo)損傷小鼠的保護(hù)作用，解釋了運(yùn)動(dòng)能夠防止這種AD模型引起的抑郁樣行為。

這些結(jié)果表明腸-腦軸在抑郁癥/AD中起著關(guān)鍵作用，體育鍛煉對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為和腸道功能障礙的預(yù)防作用的證據(jù)，表明體育鍛煉可能有助于預(yù)防與AD相關(guān)的抑郁，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)對(duì)這種共病有保護(hù)作用。然而，有必要進(jìn)行更多的研究，以確定受這些干預(yù)措施影響的細(xì)菌屬的特征。

5.2 運(yùn)動(dòng)通過腸道微生物群調(diào)節(jié)BDNF減緩AD進(jìn)程

運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)功能的積極作用是通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF來(lái)實(shí)現(xiàn)的［33］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是大腦中紋狀體神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活的中心，它在調(diào)節(jié)情緒紊亂以及學(xué)習(xí)和記憶方面也起著關(guān)鍵作用［34］。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子會(huì)抑制凋亡因子的活性，進(jìn)而減緩神經(jīng)元的凋亡，減慢AD的進(jìn)程?？诜p歧桿菌可以增加嚙齒動(dòng)物大腦中BDNF的表達(dá)，而動(dòng)物模型的有氧運(yùn)動(dòng)也被證明增加了腸道中的雙歧桿菌。腸道細(xì)菌的抗生素治療也延緩了小鼠海馬區(qū)腦細(xì)胞的生長(zhǎng)［35］。益生菌和有氧運(yùn)動(dòng)分別挽救了服用抗生素的小鼠神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能的下降［36］。然而，運(yùn)動(dòng)對(duì)腦神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知的影響是否通過介導(dǎo)尚不清楚［37］。

5.3 運(yùn)動(dòng)結(jié)合益生菌減緩AD癥狀

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練協(xié)同益生菌補(bǔ)充劑可以減緩APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠（APP/PS1TG）的功能和生化惡化進(jìn)程。對(duì)APP/PS1TG小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和益生菌治療，并對(duì)其功能、生化和微生物群標(biāo)志物進(jìn)行分析。在這些條件下，小鼠在Morris迷宮測(cè)試中的表現(xiàn)明顯優(yōu)于對(duì)照組，海馬中β淀粉樣斑塊的數(shù)量減少，與野生型相比，APP/PS1TG小鼠的微生物群中的這組細(xì)菌顯著增加。細(xì)菌的含量與β淀粉樣蛋白含量和面積呈正相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，運(yùn)動(dòng)和益生菌治療可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，其有益效果可能部分是通過改變微生物群來(lái)調(diào)節(jié)的［38］。

綜上所述，腸道微生物與AD發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道微生物可減輕AD病情、減少Aβ堆積、緩解腦內(nèi)炎癥以及改善認(rèn)知記憶，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)腸道微生物改善腸道微生物的多樣性和菌群的豐度；同時(shí)運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)腸道微生物改善炎癥和認(rèn)知障礙，運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)腸道微生物調(diào)節(jié)BDNF，運(yùn)動(dòng)協(xié)同益生菌也能減緩AD癥狀。這些似乎都表明運(yùn)動(dòng)有可能從某種程度上通過腸道微生物群來(lái)干預(yù)阿爾茨海默癥以及延緩AD病情，運(yùn)動(dòng)的有益效果可能部分是通過改變AD患者的微生物群來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但是目前缺乏具體臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。此外，這些發(fā)現(xiàn)提示了將腸道微生物區(qū)系與神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來(lái)的潛在途徑，并開啟了令人興奮的新治療可能性，以后更多的研究應(yīng)該解決這種聯(lián)系，以建立運(yùn)動(dòng)通過改善腸道生物失調(diào)來(lái)減緩AD之間的聯(lián)系，并擴(kuò)展到其他可能具有共同腸道相關(guān)機(jī)制的神經(jīng)退行性疾病。