磁共振腦功能成像在青少年抑郁癥中的研究進展

鄧杰，何建波，邱麗華

作者單位：1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，瀘州 646000；2.宜賓市第四人民醫(yī)院放射科，宜賓 644000；3.神經(jīng)影像大數(shù)據(jù)研究中心，宜賓市第二人民醫(yī)院·四川大學(xué)華西醫(yī)院宜賓醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心，宜賓 644000

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣缺失、快感缺乏、精力下降或疲乏感為主要表現(xiàn)的情感性精神障礙。全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，抑郁癥是引起傷殘和死亡的主要原因之一[1]。青少年的身體和心理發(fā)育處在一個特殊階段，面臨著一些復(fù)雜的人際與社會關(guān)系，青少年抑郁癥發(fā)病率和自殺率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重危害我國未成年人身心健康和生命安全。此外，大部分成年人抑郁癥起病于青春期，抑郁癥終身患病率為3%～4%[2]。因此對青少年抑郁癥的早期診斷和治療尤為重要，本文將對磁共振腦功能成像相關(guān)研究結(jié)果進行簡要綜述。

1 基于血氧水平依賴的功能MRI

基于血氧水平依賴的功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）技術(shù)自1990 年被發(fā)現(xiàn)后,已被廣泛用于繪制人和動物的大腦激活圖。大腦中局部脫氧血紅蛋白濃度的變化會導(dǎo)致磁共振信號強度的改變，從而間接地反映神經(jīng)元活動，進而實時地反映大腦功能變化。近年來，fMRI已成為可視化人腦神經(jīng)活動的首選工具。

1.1 任務(wù)態(tài)fMRI在青少年抑郁癥中的應(yīng)用

任務(wù)態(tài)fMRI 是指讓受試者執(zhí)行設(shè)定的實驗任務(wù)或接受外部刺激，同時觀察受試者腦區(qū)的變化。目前青少年抑郁癥任務(wù)態(tài)fMRI 研究多使用面部表情刺激和獎賞刺激的方法。面部表情刺激圖片包括正性表情（高興）、中性表情及負(fù)性表情（難過、恐懼、憤怒等）。以往對成人抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)情緒處理異常與邊緣系統(tǒng)和前額葉皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)及功能改變有關(guān)，尤其是杏仁核在各類認(rèn)知—情感互動中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3-4]。Redlich 等[5]發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者受到負(fù)性表情刺激后杏仁核激活增加，而受到正性表情刺激后杏仁核激活減低，這可能反映了抑郁癥受試者認(rèn)知加工偏差，即對負(fù)性情緒的反應(yīng)增強，對正性情緒的反應(yīng)減弱，這與成人抑郁癥的研究結(jié)果一致[3]。在一項大樣本社區(qū)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，受到中性表情刺激后雙側(cè)杏仁核激活增加的健康青少年，兩年后發(fā)生抑郁癥狀的概率增加，杏仁核對刺激的反應(yīng)性似乎可以預(yù)測后期抑郁癥的發(fā)生[6]。關(guān)于青少年抑郁癥獎賞加工相關(guān)研究的結(jié)果表明，青少年抑郁癥患者[7]和有抑郁癥家族史的高患病風(fēng)險青少年[8]在獎賞預(yù)期及接受獎勵時紋狀體激活減低。除紋狀體以外，其他與獎賞加工有關(guān)的腦區(qū)也被證實與青少年抑郁癥有關(guān)，如島葉、丘腦、扣帶回及前額葉等，同時也觀察到額葉與紋狀體的功能連接異常，紋狀體與獎賞加工有關(guān)的其他腦區(qū)也存在異常的內(nèi)在功能連接，這表明更大的獎賞網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變[9-10]。然而，這些研究結(jié)果大多數(shù)并未評估年齡的潛在調(diào)節(jié)作用，因此我們并不清楚抑郁癥獎賞加工的改變是否隨著年齡增長而變化。Brent 等[11]的研究結(jié)果對這一問題做出了初步的解答，在青少年時期首次發(fā)病的急性抑郁癥患者僅表現(xiàn)為獎賞系統(tǒng)內(nèi)伏隔核局部激活減低，在兒童早期發(fā)病和抑郁反復(fù)發(fā)作的青少年整個皮質(zhì)—紋狀體回路均出現(xiàn)激活減低，包括紋狀體、前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）、島葉。一項獎勵回路相關(guān)的人類連接組項目[12]觀察到青少年抑郁癥患者伏隔核激活減低，但隨著時間推移，伏隔核激活減低并不能預(yù)測抑郁癥，可能是由于許多常用獎勵任務(wù)的內(nèi)部一致性和重測信度較差。目前的研究表明青少年抑郁癥患者獎賞加工功能發(fā)生障礙，但不同年齡階段和不同嚴(yán)重程度的抑郁癥患者發(fā)病的神經(jīng)機制可能有所不同。任務(wù)態(tài)的研究受多種因素的影響，對試驗任務(wù)的設(shè)計和實施都提出了較高的要求，因此，對青少年抑郁癥的研究多以靜息態(tài)為主。

1.2 靜息態(tài)fMRI在青少年抑郁癥中的應(yīng)用

相比任務(wù)態(tài)研究，靜息態(tài)fMRI指在無特定任務(wù)的情況下，受試者在平躺、閉眼、保持清醒且不思考問題的狀態(tài)下進行掃描[13]。抑郁癥靜息態(tài)fMRI 研究一般使用低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、腦功能連接及腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等方法。與健康對照組相比，青少年抑郁癥患者舌回、枕中回和中央前/后回的ReHo 值明顯升高，而小腦蚓部的ReHo 值明顯降低[14]。Hu等[15]采用基于ALFF的功能連接方法探討青少年抑郁癥患者島葉的改變，結(jié)果顯示患者組雙側(cè)島葉ALFF 值明顯低于健康對照組，右側(cè)島葉與雙側(cè)枕中回、舌回、距狀回、中央前/后回、緣上回、顳上回和扣帶回中部的功能連接降低。ALFF 和ReHo 值差異反映了青少年抑郁癥患者腦區(qū)的異常神經(jīng)活動。青少年抑郁癥患者部分神經(jīng)回路如前額葉—海馬回路[16]和前額葉—杏仁核回路[17-18]靜息態(tài)功能連接降低。Bonnie 等[19]發(fā)現(xiàn)杏仁核—ACC 靜息態(tài)功能連接強度變化可能是青少年抑郁癥患者人際心理治療效果的預(yù)測因子。這些功能異常的腦區(qū)與抑郁癥腦結(jié)構(gòu)異常的腦區(qū)有部分重疊[20]，且這些腦區(qū)與青少年抑郁癥的情緒處理和工作記憶等密切相關(guān)。Raichle 等[21]在試驗中發(fā)現(xiàn)某些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下腦功能激活增強，在執(zhí)行目標(biāo)導(dǎo)向任務(wù)時激活反而減低，這些腦區(qū)被命名為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN），包括三個主要部分：腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及后扣帶回和鄰近的楔前葉以及外側(cè)頂葉皮質(zhì)。DMN 在抑郁癥自我參照加工中起著重要的作用[22]。早期的一些研究利用基于種子點的功能連接性分析和獨立成分分析方法觀察到青少年抑郁癥DMN 區(qū)域的靜息態(tài)功能連接增加，尤其涉及膝下ACC、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域[23]。Chi等[24]運用基于種子點—體素分析方法研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，青少年抑郁癥患者涉及額葉邊緣回路區(qū)域的正性功能連接增強，并與情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能和沖動控制有關(guān)。Zhang等[25]利用獨立成分分析的方法同樣發(fā)現(xiàn)了青少年抑郁癥患者的DMN 功能連接普遍增加。Wu等[26]應(yīng)用圖論分析方法研究首發(fā)青少年抑郁癥患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)DMN 的核心區(qū)域出現(xiàn)節(jié)點中心性增加，表明DMN 在協(xié)調(diào)全腦網(wǎng)絡(luò)中的重要作用。在有抑郁癥家族史的高患病風(fēng)險青少年中，DMN功能連接改變可能是導(dǎo)致其發(fā)展成抑郁癥的潛在神經(jīng)病理學(xué)機制[27]。另一項研究[28]運用基于種子點的分析方法對幾個公認(rèn)與抑郁焦慮相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)進行研究，種子點對應(yīng)選取雙側(cè)杏仁核（邊緣系統(tǒng)）、雙側(cè)后扣帶回（DMN）及雙側(cè)背側(cè)ACC（突顯網(wǎng)絡(luò)），結(jié)果顯示青少年抑郁癥邊緣系統(tǒng)和突顯網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的功能連接異常，在DMN 中卻沒有異常發(fā)現(xiàn)，這與之前的研究結(jié)果不一致。這些研究結(jié)果的差異可能與納入患者、掃描設(shè)備和分析方法的差異有關(guān)。

2 磁共振波譜在青少年抑郁癥中的應(yīng)用

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一種非侵入性測量體內(nèi)代謝物濃度的MRI 技術(shù)。目前常使用1H-MRS 測量某個腦區(qū)的神經(jīng)代謝物濃度。不同的腦代謝物具有特殊的生理意義，如N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）主要存在于神經(jīng)元，是神經(jīng)元密度及活力的測量指標(biāo)；膽堿復(fù)合物（choline-containing compounds,Cho）作為神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體，是細(xì)胞膜合成的標(biāo)志，常用來反映細(xì)胞膜的更新，與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，腦Cho 與記憶、認(rèn)知功能和情緒也有一定關(guān)聯(lián)[29]；肌酸（creatine, Cr）含量較穩(wěn)定，常作為分析其他代謝產(chǎn)物的參考值；谷氨酰胺復(fù)合物（glutamine complex, Glx）包括谷氨酸和谷氨酰胺，谷氨酸是腦內(nèi)最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其代謝產(chǎn)物γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁癥是興奮性和抑制性神經(jīng)元異常共同導(dǎo)致的[30]。目前的研究表明青少年抑郁癥存在多個腦區(qū)的代謝水平異常。例如，青少年抑郁癥患者右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)[31]及左側(cè)海馬NAA水平降低[32]，雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr比值明顯降低[33]；左側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)[33]及左側(cè)杏仁核[34]Cho/Cr 比值明顯降低，且該比值與貝克抑郁量表評分呈負(fù)相關(guān)；ACC 的NAA、Cho[31]、Glx、Cr[35]及GABA[36]水平均降低。Gabbay 等[36]研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者ACC 的GABA 水平降低與快感缺乏有關(guān)，且GABA水平與快感缺乏的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。快感缺乏是獎賞功能障礙的一個具體的、可量化的指標(biāo)，是抑郁癥的核心癥狀之一[37-38]。隨后該團隊又觀察到與獎賞相關(guān)的另一個皮層下區(qū)域紋狀體GABA 水平比健康對照明顯升高，且紋狀體和ACC的GABA 水平存在相關(guān)性[39]。這些結(jié)果支持紋狀體GABA 增加和ACC GABA 降低是青少年抑郁癥雙重病理特征的理論，抑郁癥中較高的皮質(zhì)下GABA 水平可能是對ACC 低GABA 水平的一種補償機制[40]。這充分反映了GABA神經(jīng)傳遞在青少年抑郁癥人群中的復(fù)雜性。Freed 等[41]首次提出未用藥青少年抑郁癥患者枕葉皮層谷胱甘肽缺乏，這一結(jié)果支持氧化應(yīng)激在抑郁癥中的作用，較低的谷胱甘肽水平可能是青少年抑郁癥疾病早期的一個潛在標(biāo)志。青少年抑郁癥的波譜分析大都在非任務(wù)的情況下進行，最近一項MRS 研究中受試者執(zhí)行了面部情緒任務(wù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥額葉—紋狀體—丘腦回路內(nèi)代謝物比率出現(xiàn)異常，這些異常與抑郁癥患者面部情緒處理功能的損害存在相關(guān)性[42]。目前對青少年抑郁癥的代謝物研究主要集中在谷氨酸（興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）和GABA（抑制性神經(jīng)遞質(zhì)），青少年抑郁癥的代謝改變與抑郁癥狀、情緒相關(guān)性之間的潛在機制仍不清楚，因此，未來的研究需增大樣本量，通過多種代謝標(biāo)記聯(lián)合檢測以及與其他功能成像聯(lián)合運用進一步研究其潛在的神經(jīng)生物學(xué)機制。

3 磁共振灌注加權(quán)成像在青少年抑郁癥中的應(yīng)用

大量的研究表明抑郁癥患者腦血流動力學(xué)發(fā)生變化，抑郁癥患者腦血流量（cerebral blood flow, CBF）明顯降低[43]。最初CBF 是通過正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission computed tomography, PET）或單光子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)（single-photon emission computed tomography,SPECT）測量的，有研究利用SPECT探討青少年抑郁癥大腦的灌注情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者枕葉相對CBF減低[44]。然而，PET 和SPECT 需使用放射性同位素，不適用于兒童青少年的研究，磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging,PWI）是近幾年發(fā)展較快的一種磁共振腦功能成像技術(shù)，它能反映組織的微血管分布和血流灌注情況，提供血流動力學(xué)信息。針對抑郁癥PWI 的研究常使用不注射對比劑的動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）法，具有非侵入性的優(yōu)勢，實施起來相對簡單，更安全、可重復(fù)性強。Ho 等[45]首次運用ASL 對青少年抑郁癥進行研究發(fā)現(xiàn)額葉、杏仁核、島葉、扣帶回和小腦區(qū)域灌注減低，胼胝體下扣帶回、殼核和梭狀回灌注增高，說明了患有抑郁癥的青少年和健康青少年在執(zhí)行、情感和運動網(wǎng)絡(luò)方面存在灌注差異，這些區(qū)域的功能障礙可能是導(dǎo)致青少年抑郁癥中常見的認(rèn)知、情緒和精神運動癥狀的病理基礎(chǔ)。在有抑郁癥家族風(fēng)險的健康年輕人中，杏仁核CBF增加的人群更容易患抑郁癥[46]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，健康人的CBF逐年降低[47]，同時青春期的發(fā)育變化、性別差異以及抑郁癥的嚴(yán)重程度都會影響腦灌注的高低[48-50]，這進一步增加了青少年抑郁癥患者腦血流變化研究的難度，目前針對青少年抑郁癥的磁共振腦灌注研究較少，還需進一步擴大樣本量，納入不同癥狀和嚴(yán)重程度的抑郁癥患者了解其血流灌注改變與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。

4 小結(jié)與展望

磁共振腦功能成像可以在形態(tài)學(xué)改變之前反映神經(jīng)元功能和代謝信息，目前的研究證據(jù)表明，青少年抑郁癥有其獨特的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，涉及多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、功能、代謝及血流灌注異常，比如額葉—邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)、胼胝體及小腦等區(qū)域以及它們構(gòu)建的多個神經(jīng)回路、腦網(wǎng)絡(luò)及功能連接，這些腦區(qū)與情感、記憶、獎勵、認(rèn)知等功能有關(guān)，為早期診斷和優(yōu)化治療方案提供了新思路。但由于青少年群體處于生長發(fā)育變化的特殊時期，疾病異質(zhì)性較大，目前研究的樣本量普遍較少，缺乏縱向研究，各項MRI 技術(shù)使用相對獨立，導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。未來青少年抑郁癥磁共振腦功能成像研究在以下幾個方面具有較大的發(fā)展?jié)摿Γ海?）目前不同的磁共振腦功能成像技術(shù)及數(shù)據(jù)分析方法各有利弊，聯(lián)合使用多種MRI 技術(shù)，合理運用多種分析方法，與神經(jīng)生物學(xué)研究相結(jié)合，縱向地對青少年抑郁癥的腦結(jié)構(gòu)、功能、血流及代謝等多方面進行探索，促進我們對抑郁癥病因、病理生理機制的進一步理解，有助于未來對青少年抑郁癥的預(yù)防、早期診斷及治療；（2）目前各種磁共振腦功能成像研究一致地發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥神經(jīng)獎賞回路的功能和代謝異常，青春期是獎賞尋求行為顯著增加和神經(jīng)獎賞回路快速成熟的時期，未來可以進一步深入研究青少年抑郁癥獎賞回路的相關(guān)改變，進一步探索青少年抑郁癥獎賞功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)起源；（3）目前的研究對青少年抑郁癥的年齡定義跨度較大，疾病嚴(yán)重程度、病程及治療情況不一致，未來可增大樣本量，充分考慮青少年的生長發(fā)育特點，對年齡亞組進行分類研究，對疾病嚴(yán)重程度、病程及治療情況制訂標(biāo)準(zhǔn)化的方案，促進對青少年抑郁癥潛在病理生理學(xué)機制的理解，最終幫助識別生物標(biāo)志物，從而推進個性化的治療及療效評價。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。