阿爾茨海默病重在預(yù)防
——《中國阿爾茨海默病報(bào)告2021》解讀

付朝偉

（復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032）

癡呆癥主要影響老年人，多數(shù)患者表現(xiàn)為記憶、思考、行為和日?；顒幽芰λネ耍@并非年老的正常情況。癡呆癥是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，對患者本人及其照護(hù)者的身心帶來巨大的影響，也給家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2019 年全世界大約有5 000 萬癡呆癥患者，且以每年新增1 000 萬例的速度遞增[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是癡呆癥最常見的形式，占癡呆癥病例的60%～70%。我國公布的第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示[2]，我國60 歲及以上人口占18.70%，與2010 年相比，上升了5.44 個百分點(diǎn)，人口老齡化程度進(jìn)一步加深，可以預(yù)期AD 帶來的個人、家庭和社會的疾病負(fù)擔(dān)也將不斷增加。但當(dāng)前民眾和社會對AD 的了解仍不足，AD 診療的?？婆R床醫(yī)師數(shù)量也較少，加之目前尚無有效的AD 治療手段，導(dǎo)致我國的AD 知曉率、診斷率和治療率均偏低?；诖?，目前迫切需要從多方面入手，加強(qiáng)AD 的綜合防治?！吨袊柎暮Ｄ?bào)告2021》(后簡稱報(bào)告)[3]全面闡述了我國AD的流行病學(xué)趨勢、疾病負(fù)擔(dān)、診療現(xiàn)狀和相關(guān)防控政策，為我國AD 防治的未來發(fā)展提供了重要參考。本文對該報(bào)告的主要結(jié)果進(jìn)行解讀，具體總結(jié)以下幾點(diǎn)供學(xué)界和讀者參考。

我國AD 高流行和高負(fù)擔(dān)

報(bào)告綜合了全球AD 疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)和我國多個疾病監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)等，詳實(shí)展示了1990 年至2019 年的30 年間，我國AD 及其他癡呆患病、死亡及相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)的變化，表現(xiàn)為高流行和高負(fù)擔(dān)并呈現(xiàn)上升的趨勢。這為我國AD 及其他癡呆防治策略完善、重點(diǎn)人群和重點(diǎn)地區(qū)確定提供了客觀依據(jù)。

一、疾病負(fù)擔(dān)高

報(bào)告顯示，2019 年我國現(xiàn)存超過1 300 萬AD及其他癡呆患者，標(biāo)化患病率達(dá)682.5/10 萬，因AD和其他癡呆導(dǎo)致死亡人數(shù)約32 萬，標(biāo)化死亡率為23.3/10 萬，均高于全球平均水平，呈現(xiàn)高患病率和高死亡率的“兩高”特點(diǎn)。同時，報(bào)告也指出，我國因AD 導(dǎo)致死亡的順位從1990 年時的第10 位上升至2019 年的第5 位，AD 導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted life year,DALY)從1990 年的第27 位上升至2019 年的第15 位。以上結(jié)果均提示，1990 年～2019 年我國AD 及其他癡呆的患病率和死亡率高，相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)亦高，并呈現(xiàn)明顯上升趨勢。

二、性別、年齡及地區(qū)特點(diǎn)

報(bào)告進(jìn)一步指出，2019 年我國女性AD 及其他癡呆的標(biāo)化患病率和死亡率均高于男性，女性標(biāo)化傷殘壽命損失年(years lived with disability,YLD)和DALY 亦顯著高于男性，以上指標(biāo)各年齡組均有如此表現(xiàn)，提示AD 及其他癡呆在女性中負(fù)擔(dān)更重，女性應(yīng)作為AD 及其他癡呆防治的重點(diǎn)人群。

報(bào)告也發(fā)現(xiàn)，2019 年我國AD 及其他癡呆死亡率和患病率在40 歲以上年齡組均呈現(xiàn)隨著年齡增加而不斷上升趨勢；AD 及其他癡呆的早死壽命損失年(years of life lost，YLL)、YLD 和DALY 亦表現(xiàn)出類似變化趨勢特征，但在75～79 歲人群中呈快速上升，提示針對AD 及其他癡呆相關(guān)預(yù)防和干預(yù)手段應(yīng)該盡快在75 歲以下老人中開展和實(shí)施，以遏制其健康危害及疾病負(fù)擔(dān)的快速上升。

報(bào)告亦發(fā)現(xiàn)，2019 年我國AD 及其他癡呆死亡率和患病率以及YLL、YLD、DALY 均表現(xiàn)為東部地區(qū)相對較高，這可能與如下因素有關(guān)。東部地區(qū)社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快，擁有的醫(yī)療衛(wèi)生資源相對較好，對AD 及其他癡呆防治工作開展較早及老齡化程度相對較高等。

臨床診斷亟待發(fā)展

報(bào)告對目前臨床上應(yīng)用的AD 檢查技術(shù)以及國內(nèi)外正在開展研究的檢查技術(shù)、臨床診斷試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，有助于讀者清晰了解目前臨床上正在應(yīng)用的檢查手段及其相關(guān)研究進(jìn)展和挑戰(zhàn)。

一、影像學(xué)

AD 及其他癡呆診斷目前主要采用MRI 和計(jì)CT 檢查，以前者為首選，無法使用MRI 時，推薦用多層CT 薄層掃描。報(bào)告在概述相關(guān)檢查的特點(diǎn)以及可能的倫理學(xué)問題基礎(chǔ)上提出，神經(jīng)功能成像技術(shù)如Aβ-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)和Tau-PET 檢查可能在臨床上發(fā)揮重要作用，但在開展大規(guī)模臨床應(yīng)用前，仍需要進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)綜合評估。18氟-氟代脫氧葡萄糖-PET 檢查在目前的AD 臨床診斷中使用較廣泛，但其診斷特異度不佳。

二、神經(jīng)心理測試

報(bào)告對AD 及其他癡呆的神經(jīng)心理測評從認(rèn)知功能臨床篩查、非認(rèn)知評估和電子化的診斷工具進(jìn)行了較全面和詳細(xì)的闡述。報(bào)告指出，我國所有的神經(jīng)心理測試量表應(yīng)用基本與國際同步發(fā)展，但蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表有漢化的北京版、長沙版、廣州版、香港版和臺灣版，亟待形成一個統(tǒng)一的版本以促進(jìn)臨床應(yīng)用與相關(guān)研究發(fā)展。

報(bào)告也指出，應(yīng)該關(guān)注AD 及其他癡呆的非認(rèn)知評估，針對伴隨認(rèn)知功能障礙的抑郁、焦慮等心理問題和生活能力喪失等，進(jìn)行及時、必要的疏導(dǎo)和干預(yù)，以改善患者的生活質(zhì)量。報(bào)告亦指出，國內(nèi)目前已經(jīng)有商業(yè)化的電子化神經(jīng)心理評估工具，已經(jīng)突破傳統(tǒng)量表的局限，可降低可能的報(bào)告偏倚，改善文化程度低和肢體障礙老人體驗(yàn)及減少人力成本等，同時也應(yīng)關(guān)注計(jì)算機(jī)化帶來的等問題，如老年人計(jì)算機(jī)使用難、軟硬件要求高。

三、體液標(biāo)志物

報(bào)告系統(tǒng)評價了AD 診斷的體液標(biāo)志物，圍繞已經(jīng)開展的腦脊液、血液和尿液中Aβ 和Tau 蛋白相關(guān)標(biāo)志物檢測進(jìn)行了總結(jié)和分析。當(dāng)前的主要挑戰(zhàn)之一是整體上體液標(biāo)志物的診斷AD 的靈敏度較高而特異度相對較低。另一個重要的挑戰(zhàn)是，目前開展的腦脊液檢測需要患者入院完成檢查，同時其作為一種侵入性的檢查，患者可接受性較差，在某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。血液相關(guān)標(biāo)志物雖然在前期的臨床研究中展現(xiàn)出不錯的應(yīng)用前景，但在國內(nèi)臨床上其尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得期待的是，報(bào)告指出，目前仍有許多有潛力的體液標(biāo)志物已處于臨床研究過程中，如外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白的早期預(yù)測價值，尿液中AD7C 神經(jīng)絲蛋白具有無創(chuàng)、高靈敏度和特異度等。未來隨著研究者對這些體液標(biāo)志物研究的深入和進(jìn)一步開展臨床評價，這些高靈敏度、高特異度、早期預(yù)測和無創(chuàng)的標(biāo)志物將有助于提高AD 的診斷能力和患者的接受度。

四、基因檢測

對于AD 和相關(guān)認(rèn)知障礙的基因檢測面臨著諸多挑戰(zhàn)。一方面，AD 的家族性遺傳并不明顯；另一方面，AD 具有復(fù)雜的臨床表型和基因型，具有臨床和遺傳的多樣性和異質(zhì)性特征。整體上，臨床開展AD 基因檢測應(yīng)慎重。報(bào)告指出，通常需要結(jié)合患者的發(fā)病年齡、家族史、臨床表型等，考慮其是否需要進(jìn)行基因檢測。例如，對有癡呆家族史的AD患者，無論發(fā)病年齡早晚，均推薦進(jìn)行基因檢測。

目前，無論是神經(jīng)影像診斷、神經(jīng)心理及體液診斷，還是基因檢測，均無法完全滿足早期、快速診斷AD 的臨床需求。報(bào)告也對目前已順利進(jìn)入國內(nèi)臨床試驗(yàn)階段的部分外周血及腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行了簡要介紹，期待將來可以有早期、快速、高效的診斷手段可以盡快豐富臨床檢查和診斷手段。

臨床治療手段單一

截至目前，AD 的治療手段主要分為藥物治療和非藥物治療，而臨床治療以藥物治療為主，包括改善認(rèn)知癥狀治療和控制精神行為癥狀治療。報(bào)告系統(tǒng)梳理了國內(nèi)已上市的臨床常用的AD 治療藥物，包括4 種膽堿酯酶抑制劑、1 種N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑和2 種其他類藥物。但上述藥物主要針對輕中度AD 患者，對于重度AD 患者基本無藥可用。總體而言，上述藥物治療獲益有限，遠(yuǎn)不能滿足AD 患者診療需求，部分藥物從研發(fā)到上市始終充滿爭議。非藥物治療方法主要包括認(rèn)知干預(yù)、運(yùn)動療法和物理治療等，報(bào)告中篇幅相對較少，特別是認(rèn)知干預(yù)相關(guān)進(jìn)展可能是今后需要補(bǔ)充的重要內(nèi)容。

截至2021 年8 月，我國已進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊的AD 治療項(xiàng)目共計(jì)97 項(xiàng)，除改善AD 臨床癥狀藥物(如膽堿酯酶抑制藥物、神經(jīng)遞質(zhì)類藥物)試驗(yàn)以外，主要為抗Aβ 治療、神經(jīng)調(diào)控治療、中醫(yī)療法和干細(xì)胞療法等試驗(yàn)，但多仍處于研究、探索階段。報(bào)告指出，盡管近年來在AD 治療方面的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但AD 治療藥物的研發(fā)仍是重大醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。從2019 年至今，已經(jīng)發(fā)表的AD 隨機(jī)對照臨床研究來看，大多數(shù)研究未能較好符合臨床試驗(yàn)規(guī)范，研究設(shè)計(jì)方面也存在著各類問題，亟待規(guī)范。

報(bào)告進(jìn)一步指出，AD 治療策略已從AD 治療階段前移至AD 的預(yù)防、早期識別及針對臨床前期的早期干預(yù)。未來AD 治療將是基于全生命周期、包含某特定抗AD 療法和危險(xiǎn)因素干預(yù)、共病治療和生活方式改變等多方位的綜合處理。毫無疑問，未來的AD 防治將進(jìn)一步交叉融合，體現(xiàn)以人為本、預(yù)防優(yōu)先和價值醫(yī)療。

公共衛(wèi)生資源有限

報(bào)告結(jié)合我國政策并以上海市為例，重點(diǎn)介紹了AD 的相關(guān)公共衛(wèi)生資源，包括衛(wèi)生政策、長期護(hù)理險(xiǎn)(長護(hù)險(xiǎn))、專病門診服務(wù)設(shè)置、機(jī)構(gòu)資源配置等。但在整體上，相關(guān)政策的支持力度和相關(guān)資源的配置仍然有限。報(bào)告列舉了國家層面與上海層面發(fā)布的政策文件中有關(guān)認(rèn)知障礙的內(nèi)容，如《健康中國2030 規(guī)劃綱要》、《健康上海2030 規(guī)劃綱要》以及2021 年8 月最新發(fā)布的《上海市民政事業(yè)發(fā)展“十四五”規(guī)劃》等，各類政策文件傳遞了國家與社會對以AD 為代表的認(rèn)知障礙越來越重視，提出加強(qiáng)對老年癡呆癥等疾病的有效干預(yù)，從源頭上遏制老年人失能失智上升勢頭，特別要加強(qiáng)對農(nóng)村地區(qū)認(rèn)知障礙老人的各類政策支持。

一、長期護(hù)理保險(xiǎn)(長護(hù)險(xiǎn))

報(bào)告從長護(hù)險(xiǎn)對失能、失智老人的評定與支持兩方面進(jìn)行了較詳細(xì)介紹。上海作為試點(diǎn)城市之一，長護(hù)險(xiǎn)設(shè)置之初就積極探索對長期失能、失智人員居家護(hù)理，并對此提供必要的社會資源和醫(yī)療資源，包括延長居家護(hù)理時間和優(yōu)化就診需求。目前僅有6 個試點(diǎn)城市將失智人員納入了長護(hù)險(xiǎn)覆蓋范圍，其中的部分試點(diǎn)城市在服務(wù)機(jī)構(gòu)內(nèi)設(shè)失智照護(hù)專區(qū)來為失智老人提供服務(wù)。報(bào)告指出，長護(hù)險(xiǎn)極大緩解了需要長期照料的、以AD 為主的認(rèn)知功能障礙患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，促進(jìn)了家庭照護(hù)者的照護(hù)水平，但“僧多粥少”的局面沒有從根本上得到緩解。相對于全國日益增加的患者及其照護(hù)需求，一方面長護(hù)險(xiǎn)目前局限在15 個試點(diǎn)城市，另一方面長護(hù)險(xiǎn)籌資壓力和專業(yè)的護(hù)理人員缺乏也是目前試點(diǎn)工作中的重要挑戰(zhàn)之一。

二、記憶門診

作為AD 等認(rèn)知障礙的專病門診，記憶門診的開設(shè)旨在早期診斷、識別和治療以AD 為代表的認(rèn)知功能障礙疾病患者，并為其提供相應(yīng)的家庭護(hù)理教育和照料者培訓(xùn)等。報(bào)告指出，2017 年至2020 年上海市記憶門診共接診3 萬余人次，患者1 年內(nèi)就診率提高了1.5 倍，超過1/4 的AD 患者是在記憶門診確診，提示專病門診在AD 診治等臨床服務(wù)中發(fā)揮了重要作用，也必將成為以AD 為代表的認(rèn)知功能障礙“醫(yī)防融合”的重要平臺。

三、機(jī)構(gòu)資源配置

報(bào)告也從機(jī)構(gòu)資源配置、非政府組織資源配置及互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)支撐現(xiàn)況3 個方面對AD 的城市及農(nóng)村資源配置現(xiàn)況進(jìn)行了闡述，從宏觀視角觀察AD 作為一類慢性神經(jīng)退行性疾病的政府和社會應(yīng)對。報(bào)告指出，部分養(yǎng)老機(jī)構(gòu)劃分出了失智照護(hù)專區(qū)，從建筑環(huán)境的規(guī)劃設(shè)計(jì)、家具布置到日常的各項(xiàng)服務(wù)都更具有針對性，對于認(rèn)知障礙患者來說，更為友好和安全，但是尚無法滿足日益增長的需求，尤其在農(nóng)村地區(qū)。在此背景下，社區(qū)和居家照護(hù)的重要性日益凸顯，部分城市和地區(qū)開始嘗試構(gòu)建從篩查、社區(qū)干預(yù)管理、家庭照護(hù)支持、醫(yī)療服務(wù)支撐和機(jī)構(gòu)照護(hù)保障的全流程認(rèn)知障礙照護(hù)服務(wù)體系。作為認(rèn)知障礙照護(hù)服務(wù)體系的一個重要組成部分，非政府組織在認(rèn)知障礙疾病的各類知識宣教、培訓(xùn)等活動中起到越來越重要的作用。報(bào)告也指出，互聯(lián)網(wǎng)作為一種新技術(shù)平臺近些年得到了蓬勃發(fā)展，為認(rèn)知障礙的預(yù)防、篩查、診治、康復(fù)、照護(hù)和支持、關(guān)愛等全程化服務(wù)體系的搭建賦能，借助互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院可突破以往醫(yī)療、養(yǎng)護(hù)機(jī)構(gòu)物理空間和時間上的局限，為認(rèn)知障礙患者和照護(hù)者提供便捷可及、科學(xué)合理的指導(dǎo)，也為認(rèn)知障礙的防治工作和服務(wù)體系的進(jìn)一步完善建立提供了可能性。

總之，我國AD 的防治工作雖然取得了一定進(jìn)展，但在人口老齡化的越發(fā)嚴(yán)重的趨勢下，AD 應(yīng)對策略仍需要進(jìn)一步完善，需要全社會的重視和參與，以促進(jìn)健康為出發(fā)點(diǎn)，充分利用人工智能、組學(xué)、區(qū)塊鏈和互聯(lián)網(wǎng)+等新技術(shù)，進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)防融合，遏制AD 的上升態(tài)勢，重點(diǎn)在預(yù)防。