基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向胰腺癌微環(huán)境的聯(lián)合免疫治療策略

雷靜玉,羅寶花,趙菊梅,師長(zhǎng)宏

(1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院,陜西 延安 716000;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,西安 710032;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心,廣州 510405)

胰腺癌(Pancreatic cancer,PC)是一種較為難治且惡性程度極高的腫瘤,其發(fā)病隱匿,進(jìn)展迅速[1-4]。 手術(shù)切除是目前治療胰腺癌的主要手段,然而,即使是接受手術(shù)治療的患者其術(shù)后5 年生存率不超過20% ～ 25%[5-6],因此,迫切需要尋找新的治療方式來提高胰腺癌的治療效果。 免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療后的一種新的抗腫瘤治療方式,其中以免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果最為突出,其在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌等惡性腫瘤中已顯示出良好的治療效果[7-11]。 但臨床數(shù)據(jù)顯示,單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)治療胰腺癌患者并沒有起到良好的抗腫瘤作用,這可能與其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME) 有關(guān)[12]。 胰腺癌微環(huán)境中存在致密的基質(zhì)成分并有廣泛的免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn),被認(rèn)為是一種免疫學(xué)上的“冷”腫瘤[13-15]。 應(yīng)用聯(lián)合療法,促使低免疫反應(yīng)的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變成對(duì)免疫治療敏感的“熱”腫瘤將是腫瘤免疫治療的下一步發(fā)展方向[16]。 針對(duì)胰腺癌微環(huán)境的特定位點(diǎn)進(jìn)行靶向調(diào)節(jié),從而改善胰腺癌腫瘤微環(huán)境的狀態(tài),促使腫瘤微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)向免疫激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變,激活大量免疫效應(yīng)細(xì)胞并浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中,可能能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果。 因此,聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向治療可能是延長(zhǎng)胰腺癌患者生存期的有效策略。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前常用的免疫檢查點(diǎn)主要有細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(programmed death ligand-1,PD-L1)等[17]。 應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠增強(qiáng)效應(yīng)T 細(xì)胞的活性,進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[18]。 臨床數(shù)據(jù)表明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于部分腫瘤具有顯著的抑瘤作用,然而在胰腺癌的治療中,治療效果并不明顯[19-20]。 在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,27 名胰腺癌患者接受抗CTLA-4 單抗Ipilimumab 的治療后患者情況未見緩解[21],在另一項(xiàng)抗PD-L1 單抗治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,14 名胰腺癌患者在接受單藥治療后的效果同樣令人失望[22],這些研究結(jié)果表明胰腺癌患者對(duì)單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的獲益甚微。 單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)胰腺癌的療效不佳,這很可能與胰腺癌獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

2 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境

胰腺癌的腫瘤微環(huán)境是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜且有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的內(nèi)環(huán)境,其微環(huán)境的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是存在大量致密的基質(zhì)成分,包括成纖維細(xì)胞、血管、胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)等物質(zhì),這些致密的基質(zhì)成分為胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了有利條件[23]。 此外,胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中還存在著多種具有不同功能的免疫細(xì)胞[24],如具有抗腫瘤效應(yīng)的CD4+/CD8+效應(yīng)T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK cell)以及樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)等,這些免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中含量較少;而具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells, Tregs)、 髓 源 性 抑 制 細(xì) 胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs)在腫瘤微環(huán)境中大量存在,它們的功能十分活躍,能夠分泌大量IL-10、IL-23、TGF-β、IDO 等免疫抑制因子,形成胰腺癌免疫抑制型腫瘤微環(huán)境,抑制免疫應(yīng)答,造成免疫逃逸,從而影響胰腺癌的免疫治療效果[25]。 胰腺癌獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境很可能是導(dǎo)致胰腺癌單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果不佳的重要因素。 有研究表明,使用聯(lián)合治療策略能夠逆轉(zhuǎn)胰腺癌微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),使其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答[26]。 因此,基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的藥物,很可能會(huì)是一種提高胰腺癌免疫治療效果的有效策略。

3 基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶向聯(lián)合治療策略

胰腺癌在免疫學(xué)上被認(rèn)為是一種“冷”腫瘤,使用聯(lián)合治療可逆轉(zhuǎn)其處于抑制的微環(huán)境狀態(tài),使其變成“熱”腫瘤,對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)。 大量臨床前動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)顯示,免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放化療聯(lián)合應(yīng)用僅略微的提高了患者的生存率,但卻產(chǎn)生了顯著的毒副作用[27-28]。 靶向治療是一種在細(xì)胞分子水平進(jìn)行的治療方式,針對(duì)某些特定的致癌物質(zhì)或者信號(hào)通路設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)與相對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)發(fā)生特異性的結(jié)合,造成腫瘤細(xì)胞特異性的死亡而不會(huì)對(duì)周圍正常細(xì)胞造成損傷[29],與傳統(tǒng)放化療相比,其特異性與安全性更高。 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及其周圍的基質(zhì)成分組成,研究證實(shí),靶向TME 中的成分可誘導(dǎo)有效的免疫反應(yīng),改善胰腺癌的免疫治療效果[30],因此,在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的基礎(chǔ)上,可以靶向腫瘤細(xì)胞,也可以靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)免疫細(xì)胞和基質(zhì)成分,從而達(dá)到增強(qiáng)免疫治療療效的目的(見表1)。

表1 靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的免疫治療策略Table 1 Immunotherapy strategies for targeting tumor microenvironment in pancreatic cancer

3.1 靶向腫瘤細(xì)胞

在胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中存在大量處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞,對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的多種途徑進(jìn)行抑制能夠減少腫瘤細(xì)胞的生成。

3.1.1 致癌信號(hào)通路

KRAS 突變?cè)谝认侔┑倪M(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,突變的KRAS 會(huì)造成ARF6 和MYC 過表達(dá),促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,因此,通過靶向相應(yīng)的信號(hào)通路,控制致癌信號(hào)的傳導(dǎo), 可減慢胰腺癌進(jìn)展。Hashimoto 等[31]在胰腺癌KPC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用elF4A 抑制劑靶向突變的KRAS 能夠抑制ARF6和MYC 的過表達(dá),提高抗PD-1 相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。 2019 年P(guān)u 等[32]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)源性PD-1 可通過Hippo 通路調(diào)節(jié)CYR61/CTGF 信號(hào),從而促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展,對(duì)BXPC3 細(xì)胞系給予Hippo抑制劑與抗PD-1 抗體干預(yù)后,腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到了明顯的抑制。 既往研究發(fā)現(xiàn),NSG3 在胰腺癌患者中表達(dá)較低,過表達(dá)NSG3 能夠抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。 2021 年Xia 等[33]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)NSG3 能夠阻止Erk1/2 磷酸化,抑制PD-L1 的表達(dá),從而增強(qiáng)胰腺癌免疫反應(yīng),作者構(gòu)建了一個(gè)穩(wěn)定過表達(dá)NSG3 的小鼠胰腺癌細(xì)胞系PANC02 后皮下移植到C57BL/6 小鼠后用抗PD-1 抗體治療,小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢。 這些研究結(jié)果表明靶向致癌信號(hào)通路具有增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤療效的潛力。

3.1.2 腫瘤相關(guān)抗原

胰腺導(dǎo)管癌是一種免疫原性和腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMD)相對(duì)較低的腫瘤,由于低TMD 會(huì)阻礙新抗原的釋放和呈現(xiàn),從而導(dǎo)致較少的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和較低的免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性。 已證實(shí)膜聯(lián)蛋白A2(annexin A2,ANXA2)是PDAC 相關(guān)腫瘤抗原,在一項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)中,Kim等[34]用一種以ANXA2 為靶向的疫苗進(jìn)行治療后,不僅延長(zhǎng)了PDAC 小鼠模型的生存期,而且更重要的是,當(dāng)其和抗PD-1 抗體聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)ANXA2特異性T 細(xì)胞的IFN-γ 的表達(dá)顯著增高,增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。

3.1.3 細(xì)胞周期

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)調(diào)控細(xì)胞周期,在癌細(xì)胞中CDK 常被過度激活,因此,抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白可有效的抑制癌細(xì)胞的增殖。 胰腺癌細(xì)胞對(duì)CDK4/6 抑制劑非常敏感,2021 年Knudsen 等[35]發(fā)現(xiàn),在PDX 小鼠胰腺癌模型中,將MEK 抑制劑與CDK4/6 抑制劑聯(lián)合使用后調(diào)節(jié)了PDAC 的微環(huán)境,增加了對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性,CDK4/6 和MEK 抑制劑與抗PD-L1 聯(lián)合使用可使小鼠的CD8+T 細(xì)胞明顯增加,抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3.1.4 凋亡與自噬

聲動(dòng)力學(xué)療法(sonodunamic therapy,SDT)作為一種新型的靶向抗癌方法,其利用超聲激活致敏劑后與分子氧或者生物底物相互作用,產(chǎn)生活性氧(ROS),通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起腫瘤細(xì)胞的死亡。2021 年Nesbitt 等[36]在小鼠胰腺癌腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)SDT 聯(lián)合抗PD-L1 治療后,與未治療組進(jìn)行對(duì)比,聯(lián)合治療組腫瘤體積明顯減少,腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD8+T 和CD4+T 細(xì)胞數(shù)量明顯增加。

3.2 靶向免疫細(xì)胞

胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中存在著大量的免疫細(xì)胞,其中包括免疫效應(yīng)細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞。 通過促進(jìn)效應(yīng)T 細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的激活和呈遞,抑制免疫抑制細(xì)胞的活性,可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果。

3.2.1 激活免疫效應(yīng)細(xì)胞

胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中具有抗腫瘤效應(yīng)的CD4+/CD8+效應(yīng)T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞以及DCs 細(xì)胞含量較少,且功能受到抑制,因此,通過各種途徑增加細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)及活化,可增強(qiáng)胰腺癌抗腫瘤免疫反應(yīng)。 CD40 在多種免疫細(xì)胞上表達(dá),包括DCs、B 細(xì)胞以及NK 細(xì)胞等,激活后可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤的作用,Ma 等[37]在轉(zhuǎn)移性胰腺癌小鼠模型中使用T 細(xì)胞誘導(dǎo)疫苗聯(lián)合CD40 激動(dòng)劑和抗PD-1 單抗進(jìn)行三聯(lián)治療后發(fā)現(xiàn)TME 中的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)浸潤(rùn)增加,IFN-γ、顆粒酶B(granzyme B,GZMB)數(shù)量增加,MDSCs 數(shù)量明顯減少,腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。ATM 在電離輻射后的DNA 雙鍵斷裂中起著關(guān)鍵作用,當(dāng)ATM 損傷后可引起STING/TBK1 的激活,從而激活先天性免疫系統(tǒng)。 2019 年Zhang 等[38]在小鼠皮下胰腺癌腫瘤模型中發(fā)現(xiàn),ATM 抑制劑能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性,當(dāng)其與抗PD-L1 抗體聯(lián)合使用后,CD8+T 細(xì)胞數(shù)量明顯增加,腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。 IFN-γ 是先天性和適應(yīng)性免疫中的關(guān)鍵細(xì)胞因子,IFN-γ 通過激活細(xì)胞因子來誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞。 2019 年Ding 等[39]通過皮下注射BXPC3 細(xì)胞到裸鼠體內(nèi)建立皮下PDAC 小鼠模型后,給予IFN-γ 和納武利尤單抗聯(lián)合治療能夠增強(qiáng)抗腫瘤療效。

新抗原靶向疫苗已被證明可以在具有免疫原性的腫瘤中誘導(dǎo)T 細(xì)胞的反應(yīng),單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)胰腺癌的治療甚微,但可以通過接種疫苗使腫瘤微環(huán)境變得“熱”起來,從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Kinkead 等[40]設(shè)計(jì)了一種新抗原靶向疫苗PancVAX,在PDAC 皮下腫瘤模型中,將其與抗PD-1 抗體以及OX40 激動(dòng)劑進(jìn)行三聯(lián)用藥后發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組和單藥治療組相比,三聯(lián)用藥后通過誘導(dǎo)疫苗特異性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞( tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)從而產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應(yīng),小鼠的生存率提高了30%。 另外在2019 年Bassani-Sternberg 等[41]開展的一項(xiàng)Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中,在對(duì)三例胰腺癌患者接種疫苗后給予納武利尤單抗治療,發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)和激活疫苗特異性TIL 的產(chǎn)生。

3.2.2 減少免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)

在胰腺癌微環(huán)境中存在著廣泛的免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn),包括Tregs、MDSCs、TAMs 等,這些細(xì)胞能夠分泌免疫抑制因子TGF-β、IL-10 等,抑制CD8+T 細(xì)胞的增殖和IFN-γ 的產(chǎn)生,從而形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。 靶向這些免疫抑制細(xì)胞,使其在TME 中的活性受到抑制,能夠解除免疫抑制的腫瘤微環(huán)境狀態(tài)。

在胰腺癌TME 中,MDSCs 向TME 的遷移和招募的過程是由CD11b/CD18 整合素異源二聚體介導(dǎo)的,GB1275 是一種CD11b 的調(diào)節(jié)劑,有研究發(fā)現(xiàn),在小鼠胰腺癌模型中使用GB1275 治療后,在減少M(fèi)DSCs 數(shù)量的同時(shí)能夠增加活化的CD103+DCs 和CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量,在小鼠PDAC 模型聯(lián)合使用抗PD-1 抗體和GB1275 治療后,與對(duì)照組相比,聯(lián)合治療組小鼠的生存期顯著延長(zhǎng)[42]。

在胰腺癌TME 中,腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophil,TAN)分為抗腫瘤型的N1 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞和促腫瘤型的N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞,Nielsen 等[43]在PDAC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)非受體酪氨酸激酶洛拉替尼能夠抑制TME 中N2 型腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn),從而抑制胰腺癌的生長(zhǎng)。 此外,作者應(yīng)用原位胰腺癌KPC小鼠模型發(fā)現(xiàn)洛拉替尼與抗PD-1 抗體聯(lián)合治療后小鼠腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少,且顯著增加了CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn),腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減慢,表明洛拉替尼能夠改善PDAC 對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 ( tumor associated macrophages,TAMs)包括抑制腫瘤生長(zhǎng)的M1 型和促進(jìn)腫瘤侵襲的M2 型兩種類型,在胰腺癌微環(huán)境中常表現(xiàn)為M2 型TAMs,形成PDAC 免疫抑制的微環(huán)境。 2020 年Lu 等[44]發(fā)現(xiàn)IL-20 高表達(dá)胰腺癌患者預(yù)后較差,應(yīng)用KPC 和原位PDAC 兩種胰腺癌模型進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)靶向IL-20 后能夠減少原位PDAC模型中M2 型TAMs 的浸潤(rùn),將IL-20 的拮抗劑7E與抗PD-1 抗體聯(lián)合治療后在減少M(fèi)2 浸潤(rùn)的同時(shí)還增加了CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn),削弱了腫瘤微環(huán)境免疫抑制,抑制了腫瘤生長(zhǎng),顯著延長(zhǎng)了小鼠生存期。

3.3 靶向腫瘤基質(zhì)

大量致密的基質(zhì)成分是胰腺癌微環(huán)境的顯著特點(diǎn),約占TME 的80%,從而形成了一個(gè)物理屏障,呈現(xiàn)出免疫抑制腫瘤微環(huán)境,有利于胰腺腫瘤的進(jìn)展,是導(dǎo)致耐藥性和免疫治療效果較差的主要原因。 在胰腺癌間質(zhì)中,有大量腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)被激活,CAFs 產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)可引起纖維化,抑制腫瘤免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。 靶向破壞胰腺癌基質(zhì)成分,使癌細(xì)胞暴露出來,有利于免疫效應(yīng)物質(zhì)進(jìn)入殺傷癌細(xì)胞。 細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原蛋白、纖維連接蛋白、糖胺聚糖、透明質(zhì)酸和蛋白酶組成[45],因此,免疫治療聯(lián)合針對(duì)TME 中的腫瘤間質(zhì)可能會(huì)對(duì)胰腺的治療產(chǎn)生效果。

成纖維活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是一種CAFs 細(xì)胞的活化標(biāo)志物,在胰腺腫瘤TME 中過表達(dá),與患者的不良預(yù)后有關(guān)。 在小鼠胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn),FAP 抑制劑和抗PD-L1 抗體聯(lián)合使用能減少抑制因子CXCL12 的產(chǎn)生,從而減緩PDAC 的進(jìn)展,能延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期[46]。

局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一種非受體酪氨酸蛋白激酶,是細(xì)胞與其外基質(zhì)之間的接觸點(diǎn),在胰腺癌等多種惡性腫瘤中過表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)FAK 在調(diào)節(jié)腫瘤間質(zhì)纖維化和胰腺癌免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,并且與效應(yīng)T 細(xì)胞的低浸潤(rùn)有關(guān)。 Symeonides 等[47]在PDAC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn),抑制FAK 能夠有效的減少膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分,這些變化能夠改善胰腺癌TME 的狀態(tài),有利于發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 進(jìn)一步將FAK 抑制劑、吉西他濱與抗PD-1 抗體聯(lián)合使用后顯示出了強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng),小鼠的生存期明顯延長(zhǎng)。 類似的研究也被Jiang 等[48]所報(bào)道,他們?cè)贙PC 小鼠模型中將FAK 抑制劑VS-4718、吉西他濱與抗PD-1 抗體進(jìn)行三要聯(lián)合,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FAK 抑制劑作用后能夠抑制胰腺間質(zhì)的纖維化,促進(jìn)胰腺癌對(duì)免疫治療的反應(yīng),顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng),延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期。

IL-6 主要來源于胰腺星狀細(xì)胞,并且通過STAT信號(hào)通路在TME 中排泄乳酸,對(duì)PDAC 的進(jìn)展具有重要作用。 2020 年Kesh 等[49]發(fā)現(xiàn),在皮下小鼠胰腺模型中使用IL-6 抑制劑能夠有效抑制微環(huán)境中乳酸排泄,減少腫瘤內(nèi)CD133+的數(shù)量,增強(qiáng)胰腺腫瘤對(duì)抗PD-1 的敏感性。 Mace 等[50]報(bào)道了相似的研究,他們發(fā)現(xiàn)在自發(fā)胰腺癌小鼠模型KPC-Brca2中使用IL-6 抑制劑和抗PD-L1 抗體后能夠?qū)σ认倌[瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生明顯的抑制作用,并且腫瘤內(nèi)效應(yīng)T 細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。

4 展望

總之,單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)胰腺癌患者的治療效果非常有限,通過聯(lián)合治療促使腫瘤微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)向免疫激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變,促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn),可有效提高免疫治療效果。 除此之外,胰腺癌腫瘤微環(huán)境潛在的治療靶點(diǎn)還有很多,比如在腫瘤基質(zhì)中大量存在的透明質(zhì)酸、VEGF、血管等這類物質(zhì),設(shè)計(jì)對(duì)其進(jìn)行靶向治療的藥物,并與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合起來也可能是治療胰腺癌的潛在策略。 此外,隨著對(duì)免疫治療深入研究,人們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與腫瘤免疫反應(yīng)密切相關(guān),在已確診的胰腺癌患者中,相比短期生存者,那些具有豐富的腫瘤微生物多樣性的患者生存率明顯更長(zhǎng)一些,而且通過調(diào)節(jié)腸道微生物群能夠影響到胰腺癌腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn),因此,腸道微生物群也可能作為一種提高抗腫瘤療效的潛在靶點(diǎn),其與免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合應(yīng)用也具有巨大的發(fā)展?jié)摿51-52]。 未來針對(duì)胰腺癌患者的治療方式將會(huì)是多樣化和個(gè)性化的,應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者自身特點(diǎn),有針對(duì)性的選擇合適的治療方案才能達(dá)到更好的治療效果,實(shí)現(xiàn)有效延長(zhǎng)患者生存期的目的[53]。

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