流動微泡群瞬態(tài)空化強度時域分布的比例反饋調(diào)節(jié)*

閆博 譚純潔 胡亞欣 秦鵬?

(1 上海交通大學感知科學與工程學院上海 200240）

(2 深圳大學生物醫(yī)學工程學院深圳 518060）

0 引言

流動微泡群不僅能夠增強聲波的散射作用，提升超聲成像質(zhì)量，而且其非線性振動產(chǎn)生的高次諧波能大幅改進組織比，已廣泛應用于臨床疾病診斷[1-2]。它也會在較高峰值負壓的脈沖超聲作用下發(fā)生瞬間坍塌，產(chǎn)生瞬態(tài)空化效應，并以沖擊波和射流作用于周圍介質(zhì)[3]。研究發(fā)現(xiàn)預形成微泡的瞬態(tài)空化可以非侵入式地使血栓溶解[4]；在細胞質(zhì)膜表面產(chǎn)生可修復的孔洞，實現(xiàn)大分子藥物傳輸[5-9]，有望應用于臨床相關(guān)疾病治療。然而，瞬態(tài)空化強度(Inertial cavitation intensity,ICI)過大會導致細胞瞬間壞死、組織損傷等嚴重的不良后果[10-12]。因此，在病灶部位獲得期望的ICI至關(guān)重要。然而，微泡經(jīng)靜脈注射后在血流中循環(huán)流動，微泡殼層有限的穩(wěn)定性及流經(jīng)病灶區(qū)的微泡被聲波作用都會影響到微泡數(shù)量及其聲響應特性，導致病灶區(qū)的ICI隨著時間發(fā)生變化，需要設計合理的控制策略以在病灶區(qū)獲得時間域均勻分布的ICI，實現(xiàn)治療過程的可控。

現(xiàn)有研究中，針對ICI的調(diào)節(jié)主要集中在開環(huán)系統(tǒng)選取合適的聲學激勵參數(shù)。如Xu等[13]使用不同占空比(2.3%，9%和18%)的脈沖超聲信號激勵微泡發(fā)生瞬態(tài)空化，發(fā)現(xiàn)在9%占空比的條件下，ICI較大，且持續(xù)時間最長。Burgess等[14]研究了不同中心頻率的脈沖信號對相移納米液滴瞬態(tài)空化導致的聲致穿孔效率的影響，發(fā)現(xiàn)中心頻率越高，聲致穿孔的效率越高。然而，在開環(huán)系統(tǒng)中，脈沖超聲信號的參數(shù)一旦確定就無法調(diào)節(jié)，而在血流環(huán)境中，微泡的特性及數(shù)量會隨著時間發(fā)生變化，所以采用恒定的聲學參數(shù)并不能保證ICI具有均勻的時域分布。有研究假設瞬態(tài)空化的發(fā)生能夠用分類和回歸模型解釋，研究中首先測量了不同類型的預形成微泡在不同聲壓和脈沖長度作用下的ICI，而后使用支持向量機的方法訓練模型，最后使用訓練的模型預測瞬態(tài)空化的發(fā)生與強度[15]。

近年出現(xiàn)了更多利用閉環(huán)反饋系統(tǒng)來對穩(wěn)態(tài)空化強度進行調(diào)節(jié)。Bing等[16]使用3種預形成微泡(Optison、Definity和Nanobubble)在體外模型和大鼠腦內(nèi)分別做了閉環(huán)控制空化效應的研究，研究中以固定步長ΔP調(diào)節(jié)激勵聲壓，在體外模型的調(diào)控效果較好。Kamimura等[17]用類似的方法研究了微泡介導的非人靈長類動物血腦屏障打開的閉環(huán)控制。發(fā)現(xiàn)若ΔP過小，聲壓變化緩慢，無法跟隨穩(wěn)態(tài)空化強度的變化；若ΔP過大，聲壓變化劇烈，導致穩(wěn)態(tài)空化強度變化也很劇烈。另外一些研究設計了ΔP可變的控制器。Sun等[18]設計了一種比例積分控制器，該控制器將穩(wěn)態(tài)空化強度作為反饋信息，使用比例環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)聲壓，利用積分環(huán)節(jié)控制穩(wěn)態(tài)空化的總強度。Patel等[19]設計了一種非線性比例控制器，該控制器的比例系數(shù)由一非線性函數(shù)確定，利用諧波或超諧波信號控制聲壓調(diào)節(jié)幅度ΔP的大小。然而，關(guān)于瞬態(tài)空化強度的閉環(huán)調(diào)控研究報道較少。Desjouy等[20]設計了一種速度可達微秒(300 μs)級別的比例控制器，可在脈沖激勵的時間內(nèi)調(diào)節(jié)聲壓，使水中氧氣泡的瞬態(tài)空化強度僅在第二個脈沖持續(xù)時間結(jié)束就能達到期望值并保持穩(wěn)定。

考慮到ICI與脈沖超聲的參數(shù)密切相關(guān)(峰值負聲壓(Peak negative pressure,PNP)、脈沖長度(Pulse length,PL)和脈沖重復頻率(Pulse repeat frequency,PRF)等)[21-23]，本文設計了一種比例反饋控制器，在實時測量當前激勵脈沖產(chǎn)生的ICI的基礎上，通過調(diào)節(jié)脈沖超聲的聲壓以控制流動微泡群的ICI在時間域上保持均勻。研究中，在自制的仿體系統(tǒng)內(nèi)驅(qū)動微泡溶液循環(huán)流動，經(jīng)聚焦換能器激勵后發(fā)生瞬態(tài)空化，另外一個平面換能器接收瞬態(tài)空化信號，經(jīng)脈沖接收器放大后送入高速數(shù)據(jù)采集和處理系統(tǒng)，實時計算得到ICI，通過和期望的ICI比較，以調(diào)節(jié)下一個周期脈沖信號的電壓幅值，從而達到調(diào)控ICI時域分布的目的。

1 流動微泡群瞬態(tài)空化實時測量與調(diào)控系統(tǒng)

本研究設計的流動微泡群瞬態(tài)空化測量與控制系統(tǒng)主要包括3部分：仿體中流動微泡群獲取、脈沖超聲發(fā)射與瞬態(tài)空化發(fā)生、瞬態(tài)空化實時測量和比例反饋控制系統(tǒng)。如圖1所示，微泡在仿體系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)流動，經(jīng)過焦區(qū)時被當前脈沖超聲激勵，發(fā)生瞬態(tài)空化，產(chǎn)生的聲信號被高速采集后實時處理，以測量當前ICI，并通過比例反饋控制策略調(diào)節(jié)下一周期脈沖信號的幅度，以獲取時域分布均勻的ICI。

1.1 仿體中流動微泡群的獲取

本文使用的微泡為已在臨床成像應用的SonoVue微泡(Bracco Research,Switzerland)。每次實驗前使用4°C的生理鹽水制備新鮮的SonoVue微泡溶液，其初始濃度約為(2～5)×108個/mL，直徑范圍約為2～8 μm。再用除氣生理鹽水按體積比稀釋至0.5%的濃度供研究使用。為了模擬微泡群在血流中的流動，采用1.5%濃度的瓊脂糖凝膠制備仿體容器，其制備方法如文獻[22]所述，并將內(nèi)徑為1 mm的聚乙烯管插入仿體凝膠中形成微泡群的流動通道，該仿體容器的聲學特性與人體軟組織相似[24]。最后，將該仿體容器與蠕動管連接后，放入裝有37°C除氣除離子水的水箱。利用蠕動泵驅(qū)動微泡溶液以50 mm/s的速度流動，形成流動微泡群，且微泡溶液在超聲發(fā)射前已充滿流動通道管。另外，該水箱底部貼有吸聲膠，以消除反射聲信號的影響。

1.2 流動微泡群瞬態(tài)空化的發(fā)生

本研究基于LabView現(xiàn)場可編程門陣列(Field programmable gate array,FPGA)(NI 7962R)設計的瞬態(tài)空化實時測量與調(diào)控系統(tǒng)如圖1所示。首先，利用基于LabView的FPGA系統(tǒng)生成16位數(shù)字信號，數(shù)模轉(zhuǎn)換后輸出幅度、重復頻率和長度可調(diào)的脈沖電壓信號，經(jīng)50 dB的功率放大器(E&I 2100L,Electronics & Innovation Ltd,USA)放大后，驅(qū)動中心頻率為1 MHz的聚焦超聲換能器(直徑82 mm，中心孔徑16 mm，焦距約51 mm，焦區(qū)橫向約1.2 mm，縱向約10 mm)(H02，Sonic Concept,USA)發(fā)射脈沖超聲，如圖1所示。實驗前對激勵電壓的幅度和該換能器輸出的峰值負壓之間的對應關(guān)系進行了測量，并確定其-6 dB峰值負壓的焦區(qū)直徑約1.2 mm。本研究超聲的峰值負壓值約為0.45 MPa，大于SonoVue微泡發(fā)生瞬態(tài)空化的閾值聲壓。實驗中將仿體容器及聚焦換能器安裝在3D打印獲得的定位支架上，確保該換能器的焦區(qū)位于流動通道內(nèi)。因此，當脈沖超聲在聲軸方向由上往下傳播時，可激勵流經(jīng)焦區(qū)的微泡群發(fā)生瞬態(tài)空化。此外，本研究中超聲作用時間為60 s。

圖1 微泡空化發(fā)生和空化測量與調(diào)控系統(tǒng)Fig.1 Microbubble cavitation generation and cavitation measurement and control system

1.3 流動微泡群瞬態(tài)空化的測量

1.3.1 聲信號采集

本研究使用另外一個中心頻率為5 MHz、直徑約為16 mm的平面換能器(Advanced Devices,Wakefield,MA,USA)插入聚焦換能器，距焦區(qū)61 mm接收流動微泡群瞬態(tài)空化中產(chǎn)生的聲信號，經(jīng)脈沖接收器(5077PR,Olympus,USA)放大9 dB后傳輸至LabVIEW FPGA系統(tǒng)的A/D模塊，模數(shù)轉(zhuǎn)換為14位數(shù)字信號，研究中有效頻帶范圍為0～10 MHz，采樣頻率50 MHz以保證信號不失真。為了提高實時計算速度，考慮到研究中使用的脈沖激勵信號長度為100 μs，產(chǎn)生的空化信號長度在100 μs內(nèi)，因此將信號采集的總時間設置為164 μs(對應采樣點數(shù)8192個)。由于發(fā)射換能器的焦距為51 mm，激勵聲波經(jīng)35 μs后才到達焦區(qū)的流動微泡群；接收換能器距焦區(qū)61 mm，瞬態(tài)空化產(chǎn)生的聲信號需42 μs才能到達接收換能器，因此這里采用延時的數(shù)據(jù)采集方式，即激勵脈沖發(fā)出后75 μs，開始采集數(shù)據(jù)。采集到的信號數(shù)據(jù)一方面通過FIFO數(shù)據(jù)傳輸模式在FPGA中實時計算ICI，另一方面通過PCIe總線實時傳輸至上位機緩存區(qū)，待實驗結(jié)束后保存，進行后處理分析。在這樣的采樣條件下，測量一個周期脈沖信號激勵下產(chǎn)生的空化強度需要耗時約800 μs。

1.3.2 瞬態(tài)空化強度計算

采集到的信號首先送入FPGA的邏輯程序中，通過快速傅里葉變換(Fast Fourier transform,FFT)將時域信號變換至頻域，再對頻域信號平方得到功率譜信號，即其中，x(n)為每個周期的采樣數(shù)據(jù)，N為采樣點數(shù)，k=0,1,···,N-1，P(k)為功率譜信號。圖2給出了在PNP=0.45 MPa、PL=100 μs、PRF=10 Hz條件下，獲取的空化信號的時域和功率譜圖。

圖2 微泡及生理鹽水的時域信號及功率譜Fig.2 Time domain signal and power spectrum of microbubbles and saline

從圖2中可以看出，瞬態(tài)空化產(chǎn)生的時域信號和功率譜信號遠大于對照信號。通常，功率譜信號中寬帶信號的抬升與瞬態(tài)空化密切相關(guān)[25-27]，所以對2～10 MHz頻率范圍內(nèi)除去諧波和超諧波附近±100 Hz的頻帶信號的功率譜進行疊加，即

式(3)中，i為上述頻帶所包含的數(shù)據(jù)點(i=8192×(n/2+0.1)f0/f···8192×(n/2+0.4)f0/f,n=4,5,···,19，f0為超聲信號的中心頻率，f為采樣頻率)。功率P乘以信號采集時間T(約164 μs)得到寬帶信號的總能量Qs(由于頻域信號關(guān)于25 MHz對稱，而前面計算中只疊加了2～10 MHz頻帶范圍內(nèi)的功率譜，所以需要乘2)，再減去對照溶液(生理鹽水)中寬帶信號的總能量Qc，就可獲得一個激勵周期內(nèi)的ICI：

1.4 流動微泡群瞬態(tài)空化強度時域分布的調(diào)控策略

流動微泡群的ICI與脈沖超聲的PNP、PRF和PL密切相關(guān)：ICI會隨著PNP和PL的增大而增大；ICI與PRF的關(guān)系見2.1.2節(jié)。這里考慮在保持PRF和PL為定值的情況下，通過調(diào)節(jié)PNP以實現(xiàn)對ICI的時域分布進行調(diào)控。具體的調(diào)控策略如圖3所示：首先以流動生理鹽水和流體通道中的空氣為目標進行系統(tǒng)的穩(wěn)定性測量，獲取其基頻信號和寬帶噪聲能量值隨時間的變化，并求取其均值和偏差范圍，獲得測量系統(tǒng)的誤差帶范圍α之后，實時測量當前周期的聲波作用下，焦區(qū)中流動微泡群產(chǎn)生的瞬態(tài)空化強度(ICIi)，并計算ICIi與期望值(ICIt)之差(其中初始電壓150 mV，對應峰值負聲壓約0.45 MPa)，即

圖3 基于比例反饋控制的瞬態(tài)空化強度調(diào)控流程圖Fig.3 Chart of inertial cavitation intensity control based on proportional feedback control

若ΔICIi在±α·ICIt范圍內(nèi)，則保持下一周期輸出的脈沖激勵信號的參數(shù)不變；否則，下一個周期脈沖激勵信號的電壓幅度值通過以下策略進行調(diào)整：

其中，K為比例系數(shù)。在脈沖超聲作用的整個時間內(nèi)，脈沖激勵信號的電壓值(峰值負壓值)都按照該方法進行，以獲取時間域均勻分布的ICI。

1.5 流動微泡群瞬態(tài)空化強度的控制性能分析

設計了4個指標用以評價本研究中控制策略的調(diào)控性能(C為60 s超聲作用時間內(nèi)脈沖信號發(fā)射的總周期數(shù))：

(1)穩(wěn)定率γ：ICI在(1±α)·ICIt之間的周期數(shù)占總周期數(shù)的比例，穩(wěn)定率越大越好；

(2)集中度β：集中度的定義類似于標準差，單獨的一次實驗中，處于±α·ICIt之間的ΔICIin的平方和除以其數(shù)量Cin的平方根，集中度越小說明在誤差帶內(nèi)的ICI分布越緊湊：

(3)時域下降速率σ：注意到ICI在前250個周期內(nèi)與期望值相差較小，后350個周期內(nèi)與期望值相差較大，所以將后350個周期內(nèi)的ICI用一條直線擬合，擬合直線的斜率的絕對值定義為時域下降速率σ，σ越小越好。

(4)總強度差ε：臨床應用中往往需要總ICI到某一特定值，定義單獨一次實驗總的ICI與總的期望ICI之差的絕對值為總強度差ε，ε越小越好：

研究中使用χ2統(tǒng)計評估多次實驗的穩(wěn)定率和集中度在開環(huán)系統(tǒng)和閉環(huán)控制中的比較是否有統(tǒng)計意義差異。

2 實驗結(jié)果及討論

首先測量了系統(tǒng)穩(wěn)定性以確定測量系統(tǒng)的波動率，選取了合適的PRF，保證微泡群在相鄰兩束超聲之間能完全補充進焦區(qū)，確定了比例控制器的初始參數(shù)和ICI的期望值，最后通過分析不同比例系數(shù)的反饋控制器的性能，以取得理想的ICI時域分布。

2.1 測量系統(tǒng)波動率、脈沖激勵信號的重復頻率以及瞬態(tài)空化劑量的期望值的確定

2.1.1 系統(tǒng)波動率的測量

為了測試系統(tǒng)的穩(wěn)定性，測量了在0.45 MPa的PNP、100 μs的PL以及10 Hz的PRF條件下，流動生理鹽水和流道內(nèi)為空氣時得到的反射信號的頻譜(圖4(a))以及基頻能量(Fundamental frequency intensity,FFI，頻帶范圍為(1±0.05)MHz)和寬帶噪聲(Broadband,BB，計算方法同ICI)在超聲作用時間內(nèi)的變化(圖4(b)、圖4(c))。圖4(a)顯示這兩種條件下得到的信號頻譜中主要是1 MHz的基頻信號，且空氣全反射的基頻信號能量(14.16 dB)遠大于流動生理鹽水產(chǎn)生的基頻信號能量(-1.15 dB)。圖4(b)和圖4(c)也顯示在超聲作用的時間內(nèi)，空氣全反射的基頻信號和寬帶噪聲能量都大于流動生理鹽水產(chǎn)生的值，且兩種條件下這兩類能量的時域分布都有波動。圖4(d)給出了基頻信號和寬帶噪聲能量在超聲作用時間內(nèi)的平均值以及偏差，從中可知，寬帶噪聲的波動比基頻能量的波動大，生理鹽水和空氣全反射的寬帶噪聲最大波動分別為(9.90±1.0)%和(12.54±1.32)%，據(jù)此，本文選擇α=±10%作為測量系統(tǒng)的波動率。

圖4 空氣及生理鹽水600個周期疊加的功率譜，F(xiàn)FI和寬帶噪聲在超聲作用時間內(nèi)的分布及其波動范圍Fig.4 Power spectrum of air and saline accumulated by 600 cycles,distribution and fluctuation range of FFI and broadband noise during ultrasonic exposure time

2.1.2 脈沖激勵信號重復頻率的確定

為了確保在脈沖信號間隔時間內(nèi)，焦區(qū)能夠完全補充進新的微泡溶液，測量了不同PRF(10 Hz、25 Hz、60 Hz)下的ICI隨超聲作用時間的分布，PNP均為0.45 MPa，PL為100 μs，超聲作用時間為60 s，結(jié)果如圖5所示。當PRF小于25 Hz時，ICI隨時間逐漸下降，且不同PRF作用下的曲線基本重合；當PRF達到60 Hz時，第一個周期的脈沖信號激勵下產(chǎn)生的ICI較大，隨后則快速下降(約減少50%)到相對穩(wěn)定值(可見圖5(b)的局部放大圖)。這是因為當焦區(qū)大小為d、微泡群流速為v時，焦區(qū)內(nèi)完全補充進新的微泡需要的最少時間t為

該時間對應所用的最大重復頻率，即臨界重復頻率PRFc為

據(jù)此計算本研究系統(tǒng)微泡完全補充需要24 ms，PRFc約為42 Hz，所以當脈沖重復頻率取10 Hz和25 Hz時，流動微泡群在兩束脈沖信號的間隔時間內(nèi)可以完全補充進焦區(qū)，理論上微泡在溶液中分布均勻，因此，每個周期的超聲作用時焦區(qū)內(nèi)都是全新且數(shù)量相同的微泡，產(chǎn)生相同的ICI。而當PRF增大至60 Hz時，在第一個周期的脈沖信號激勵前，焦區(qū)已經(jīng)充滿全新微泡溶液，產(chǎn)生的ICI最大，隨后，因為兩束激勵脈沖間隔約16.6 ms，小于焦區(qū)重新充滿全新微泡需要的時間，所以，在第二束激勵信號發(fā)射到達時，焦區(qū)內(nèi)的微泡由上個周期被作用過后殘余的微泡和新補充進的微泡兩部分組成，理論上，在脈沖間隔的16.6 ms時間內(nèi)微泡流過的距離為0.83 mm，故新補充進的溶液占焦區(qū)總體積的69.6%，因此，有限的新微泡的補充以及殘余微泡的殼層特性變差，使得ICI快速下降至4×10-9V2·s，約為第一束激勵信號作用下ICI值的50%(圖5(b))。雖然這和之前的研究確定的微泡溶液濃度較低時，微泡群的ICI與濃度成正比的結(jié)論基本一致[19]，但仍然有所差異。原因可能是換能器的聲場在-6 dB以外的聲波對微泡也有影響，新補充的微泡并不能看作是全新的微泡，從而導致理論數(shù)值和實測值有差異。從圖5(a)也能看出，在隨后的激勵信號作用時，焦區(qū)在間隔16.6 ms內(nèi)新補充的微泡數(shù)量一致，因此產(chǎn)生的ICI也基本在該水平(約4×10-9V2·s)維持(見圖5(a)和圖5(b))。圖5(c)中和對照相比，寬帶信號顯著增強表明在3種PRF下都發(fā)生了瞬態(tài)空化，10 Hz和25 Hz的功率譜基本重合，且明顯大于60 Hz的功率譜。

2.1.3 瞬態(tài)空化強度期望值的確定

從圖5(a)也能看出，當PRF為10 Hz和25 Hz時，在流動系統(tǒng)的第一個循環(huán)內(nèi)(約為超聲作用的前25 s)，激勵脈沖發(fā)射時充滿焦區(qū)的都是全新微泡，因此，ICI基本維持穩(wěn)定。隨后，盡管所用的PRF小于PRFc，能夠保證焦區(qū)在激勵脈沖脈沖發(fā)射時都充滿了全新的微泡，但由于溫度、流動環(huán)境的影響以及微泡在第一個循環(huán)中發(fā)生瞬態(tài)空化后破裂，使得激勵脈沖發(fā)射時焦區(qū)的流動微泡的數(shù)量減少或者其殼層特性較差，導致ICI隨著時間呈下降趨勢。因此，考慮到研究目標是在超聲作用時間內(nèi)獲取時域分布均勻的ICI，這里考慮將前100個激勵周期內(nèi)ICI的時域分布作為期望分布，同時將前100個周期內(nèi)ICI的平均值：8×10-9V2·s作為每個激勵脈沖下產(chǎn)生的ICI的期望值，并把該期望值乘以脈沖激勵的周期數(shù)作為總ICI的期望值。據(jù)此，也確定脈沖激勵信號的初始條件為PNP=0.45 MPa，PL=100 μs，PRF=10 Hz。

圖5 不同脈沖重復頻率下微泡及對照的ICI隨超聲作用時間的變化及600個脈沖激勵下疊加的功率譜Fig.5 ICI of microbubbles and controls with ultrasonic exposure time under different pulse repetition frequencies and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.2 開環(huán)系統(tǒng)中流動微泡群穩(wěn)定性對瞬態(tài)空化劑量時域分布的影響

為了確定流動系統(tǒng)以及微泡自身穩(wěn)定性引起的ICI隨著時間的變化，分別測量了流動微泡群在循環(huán)和不循環(huán)流動條件下，當超聲條件為10 Hz的PRF、0.45 MPa的PNP、100 μs的PL、超聲作用時間為60 s時，ICI隨時間的變化。從圖6(a)中可以看出，這兩種條件下，在前25 s時間內(nèi)，ICI值基本相同且都保持穩(wěn)定，表明在這一段時間內(nèi)，脈沖超聲發(fā)射時，焦區(qū)內(nèi)的微泡數(shù)量基本保持恒定。而在隨后的35 s，對于不循環(huán)的情況，盡管理論上每次激勵脈沖發(fā)射時，充入焦區(qū)的微泡數(shù)量和其殼層特性相同，但是ICI仍然呈下降趨勢，下降幅度約25%，由1.1節(jié)可知系統(tǒng)波動對ICI影響不超過10%，所以這個下降主要是由溫度及流動系統(tǒng)導致部分穩(wěn)定性較差的微泡破碎，總微泡數(shù)目減少所引起的。而在循環(huán)條件下，ICI的下降幅度更大，達到47.5%，表明除了溫度和流動系統(tǒng)的影響外，發(fā)生瞬態(tài)空化后微泡直接破碎是這個較大下降幅度的原因。從圖6(b)也能看出中微泡循環(huán)流動時總的ICI小于不循環(huán)流動時的值。所以，在體內(nèi)真實的血流環(huán)境中，微泡受到超聲和血流環(huán)境以及自身殼層特性的影響，其衰減速率可能更快，ICI隨著時間下降更為迅速。因此，需要尋找合理的調(diào)控策略，以獲得流動微泡瞬態(tài)空化劑量在時間域內(nèi)均勻分布。

圖6 不同流動條件下微泡的ICI隨超聲作用時間的變化及600個脈沖激勵下疊加的功率譜Fig.6 ICI of microbubbles within ultrasonic exposure time under different flow conditions and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.3 基于比例反饋控制的瞬態(tài)空化劑量時域分布調(diào)節(jié)

根據(jù)1.1節(jié)，比例控制器的初始參數(shù)設置為PNP=0.45 MPa，PL=100 μs，PRF=10 Hz，本研究通過比較不同比例系數(shù)的調(diào)控效果，以獲得均勻的瞬態(tài)空化劑量時域分布。

2.3.1 不同比例系數(shù)下瞬態(tài)空化劑量的時域分布

圖7(a)～(c)給出了3個代表性比例系數(shù)1×105、1×107和1.5×108作用時，流動微泡群的ICI和脈沖激勵信號的PNP隨著時間的變化，同時也給出開環(huán)條件下循環(huán)流動微泡群的ICI及脈沖激勵信號的PNP隨著時間的變化。當比例系數(shù)較小時，如K=1×105時，從圖7(a2)可知，PNP的調(diào)節(jié)較為緩慢，ICI隨著時間仍呈下降趨勢，基本和開環(huán)情況下重合，且圖7(a3)也顯示在該比例系數(shù)下的功率譜幾乎和開環(huán)情況下重合，基本無法對ICI的總能量及其時域分布進行有效的調(diào)控。當比例系數(shù)較大時，如K=1.5×108，該條件下獲得的ICI總能量已經(jīng)有所提升(大于開環(huán)條件的值)，但是由圖7(c1)和圖7(c2)可以看出，盡管ICI的時間分布趨于平穩(wěn)，但由于PNP被調(diào)節(jié)的幅度很大，使得ICI的波動較大，這兩種情況與Bing等[16]設計的控制器ΔP過小或過大導致的結(jié)果類似。只有比例系數(shù)適中時，如K取1×107，從圖7(b)可知PNP隨時間逐漸增大，ICI在超聲作用時間內(nèi)的分布相對均勻，同時各個頻率點的能量也比開環(huán)條件都有增加。另外也能看到該調(diào)控中的PNP前25 s內(nèi)也有所變化，這是因為盡管在該時間段內(nèi)，期望ICI分布是均勻的，但由于微泡群粒徑的分散性較大，同時也無法保證焦區(qū)內(nèi)的微泡數(shù)量完全一致，因此ICI在該時間段內(nèi)也是隨之變化的，所以該控制器也會對這一段時間的PNP值進行調(diào)節(jié)。此外，本研究實現(xiàn)了1 min內(nèi)ICI的控制，實際臨床應用中，超聲時間會更長，微泡的數(shù)量減少更多，這樣，使用固定的比例系數(shù)可能使得調(diào)控性能下降，只需要在一定的時間后改變比例系數(shù)(如根據(jù)微泡的減少情況，每5 min改變一次)，就可以滿足不同階段ICI的調(diào)控需求。

圖7 開環(huán)系統(tǒng)以及比例反饋系統(tǒng)調(diào)控(不同比例系數(shù))下ICI和PNP隨時間的變化及600個脈沖激勵下疊加的功率譜Fig.7 ICI and PNP with time under the regulation of open-loop system and proportional feedback system(different proportional coefficients)and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.3.2 不同比例系數(shù)下的調(diào)控性能分析

圖8給出了期望ICI、開環(huán)系統(tǒng)以及不同比例系數(shù)的閉環(huán)反饋系統(tǒng)中，4項系統(tǒng)性能指標的比較。圖8(a)中，隨著閉環(huán)反饋中的比例系數(shù)的增大，ICI的穩(wěn)定率先增大后減小，當比例系數(shù)取1×105和1.5×108時，閉環(huán)反饋控制的穩(wěn)定率與開環(huán)系統(tǒng)下的值相比無統(tǒng)計意義(p＞0.05)，幾乎沒有調(diào)控效果。當比例系數(shù)取1×107時，閉環(huán)反饋控制系統(tǒng)穩(wěn)定率達到(49.28±0.42)%，和前100個周期內(nèi)ICI的穩(wěn)定率(46±2.65)%幾乎沒有差別，且相比開環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定率(21.34±1.44%)，有了較大的提升(p＜0.05)，表明了該比例系數(shù)下的閉環(huán)反饋控制系統(tǒng)對穩(wěn)定率具有較好的改進效果。圖8(b)中，閉環(huán)反饋控制系統(tǒng)中，隨著比例系數(shù)增大，ICI的集中度無明顯變化，而且和前100個周期內(nèi)ICI的集中度以及開環(huán)系統(tǒng)的集中度比較，也無統(tǒng)計意義上的差別(p＞0.05)，表明比例控制器對誤差限內(nèi)ICI的分布無調(diào)控作用，其原因在于該測控系統(tǒng)是對當前脈沖作用下的ICI進行測量，然后獲取下一周期激勵信號電壓幅度調(diào)節(jié)量，而由于微泡粒徑的分散性較大，以及不能確保相鄰脈沖激勵時進入焦區(qū)的微泡的數(shù)量和殼層特性完全一致，使得確定的電壓調(diào)節(jié)量不能完全反映焦區(qū)內(nèi)微泡數(shù)量以及殼層特性的變化，從而使該方法對集中度的調(diào)節(jié)有限。圖8(c)中，ICI在時間域內(nèi)的下降速率會隨著比例系數(shù)的增大先快速下降，1×106之后下降速度變慢，且都遠遠小于開環(huán)系統(tǒng)中ICI的下降速率，顯示ICI逐漸進入平穩(wěn)的水平。圖8(d)中，隨著比例系數(shù)的增大，超聲作用時間內(nèi)總的ICI與期望的總ICI之差先快速減小，1×107之后緩慢增大，表明在這個比例系數(shù)下，所取得的ICI總強度接近于ICI總期望強度。由以上比較分析確定比例系數(shù)為1×107時反饋控制系統(tǒng)可以獲得較好的性能。在該比例系數(shù)下，比例反饋控制的穩(wěn)定率達到期望水平(49.28%)，ICI的時域下降速率減小為開環(huán)系統(tǒng)的5.59%，在超聲作用時間內(nèi)的總ICI遠大于開環(huán)系統(tǒng)的值，與總期望ICI的偏差小于1.25%。另外，該系統(tǒng)在換能器能夠輸出的最大聲壓范圍內(nèi)，可以實現(xiàn)任意ICI的控制。譬如一些治療中先需要保持ICI穩(wěn)定，而后在某個時刻增大，只要在控制系統(tǒng)程序中增加一個計數(shù)器(或定時器)，當ICI維持穩(wěn)定達到所需時間后，調(diào)整期望的ICI為更大值，則該控制系統(tǒng)會調(diào)控ICI持續(xù)增大。

圖8 開環(huán)系統(tǒng)及閉環(huán)反饋控制(不同比例系數(shù))系統(tǒng)的調(diào)控性能比較(*:p＜0.05,ns:p＞0.05)Fig.8 Comparison of regulation performance between open-loop system and closed-loop feedback control(different proportional coefficients)system(*:p＜0.05,ns:p＞0.05)

3 結(jié)論

預形成微泡群在循環(huán)流動過程中，由于瞬態(tài)空化導致的微泡破裂和溶解等因素，瞬態(tài)空化劑量在超聲作用時間內(nèi)逐漸減小。本文設計了一種比例反饋控制系統(tǒng)，在固定PRF和PL的條件下，通過調(diào)整PNP，達到調(diào)控預形成微泡群的瞬態(tài)空化劑量的目的；比較了不同比例系數(shù)的調(diào)控效果，可以得到比例系數(shù)的最優(yōu)值，獲得較好的調(diào)控性能。本研究的結(jié)果為調(diào)控預形成微泡的瞬態(tài)空化劑量在時間域上的分布提供了一種方法，有望改進基于瞬態(tài)空化在相關(guān)疾病治療中的效率和安全性。