慢性心力衰竭患者并發(fā)肌少癥的機(jī)制及其運(yùn)動(dòng)療法的研究進(jìn)展

侯國(guó)珍，郭琪，韓佩佩

(1上海健康醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院，上海201318；2天津體育學(xué)院社會(huì)體育與健康科學(xué)學(xué)院，天津301617)

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是心肌病及心肌梗死等多種心血管疾病的終末階段[1]。CHF在全球范圍內(nèi)的老年人群中普遍流行，其發(fā)病率和死亡率較高，且5年生存率與惡性腫瘤相近[2]。我國(guó)人群CHF患病率為0.9%(男性0.7%，女性1.0%)，發(fā)病率為0.7‰～0.9‰，現(xiàn)有450萬(wàn)CHF患者，每年新發(fā)CHF患者約50萬(wàn)例[3,4]。肌少癥作為CHF的并發(fā)癥之一，會(huì)嚴(yán)重影響CHF患者的臨床表現(xiàn)、生活質(zhì)量及預(yù)后。亞洲老年人群的肌少癥患病率為4.1%～11.5%[5]。一項(xiàng)關(guān)于加重CHF共病的研究顯示，CHF患者肌少癥的患病率為19.5%，且發(fā)病率較同齡健康組要高[6]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明CHF與肌少癥相互作用，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致老年患者生理功能的下降和死亡率的提高。運(yùn)動(dòng)是目前治療CHF患者肌少癥的有效措施。本文就老年CHF患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制及其運(yùn)動(dòng)療法進(jìn)行綜述，以期給疾病的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 CHF患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制

CHF患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制與營(yíng)養(yǎng)不良、身體活動(dòng)不足、低肌血流量、炎癥、激素改變、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system, UPS)、自噬、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激等有一定關(guān)系。CHF患者心輸出量減少和全身充血會(huì)導(dǎo)致食物攝入和運(yùn)動(dòng)能力降低，促進(jìn)炎癥因子的釋放，增加交感神經(jīng)興奮性，影響肌肉相關(guān)激素的分泌。這些因素共同作用于肌肉組織，導(dǎo)致骨骼肌生長(zhǎng)因子的下降和氧化損傷的增加，從而增強(qiáng)UPS的活性，并誘導(dǎo)自噬和凋亡。這些變化造成肌肉蛋白質(zhì)合成和降解的失衡，最終導(dǎo)致骨骼肌萎縮。

1.1 營(yíng)養(yǎng)不良

CHF患者往往因存在胃腸道淤血甚至腹腔積液而導(dǎo)致食欲減退、少食或厭食，進(jìn)而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙，極大地影響心肌的能量代謝，如此形成惡性循環(huán)，造成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良。厭食癥是CHF患者的一個(gè)常見(jiàn)癥狀[7]，其與肌肉質(zhì)量和力量的下降獨(dú)立相關(guān)。治療CHF的藥物如地高辛，會(huì)引起患者食欲下降、厭食、惡心及嘔吐等副作用[8]，最終導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良。CHF時(shí)靜息能量消耗增加，患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入、吸收不足或丟失可導(dǎo)致能量需求和消耗之間的負(fù)平衡，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良。

1.2 身體活動(dòng)不足

運(yùn)動(dòng)能力的下降是肌肉質(zhì)量和力量喪失的主要因素。健康人群長(zhǎng)期臥床會(huì)造成肌肉體積減小、肌力及肌耐力下降。CHF患者心功能障礙嚴(yán)重影響心肺功能，更易存在身體活動(dòng)不足和長(zhǎng)期臥床的情況，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉萎縮及其功能障礙?；顒?dòng)不足可以通過(guò)損害哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來(lái)減弱肌肉蛋白質(zhì)的合成[9]。此外，長(zhǎng)期臥床的老年人胰島素敏感性也降低，這會(huì)進(jìn)一步對(duì)肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響[10]。

1.3 低肌血流量

在CHF患者中，由毛細(xì)血管密度評(píng)估的低肌血流量是導(dǎo)致肌肉功能低下的一個(gè)潛在重要因素。心輸出量減少導(dǎo)致骨骼肌血流量下降，從而影響肌肉質(zhì)量和力量。CHF患者前臂和腿部的基線(xiàn)和反應(yīng)性充血血流量峰值較低，提示CHF患者更易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一[11]。此外，中心靜脈壓升高引起的灌注壓梯度不足可加重組織缺血，促進(jìn)乳酸堆積和肌肉功能障礙。

1.4 炎癥

CHF是一種以慢性低水平炎癥為特征的疾病，其炎癥標(biāo)志物增加，對(duì)心血管功能和骨骼肌都有持續(xù)的影響，是CHF和肌少癥的一個(gè)交點(diǎn)。已證實(shí)炎癥反應(yīng)是CHF的發(fā)病機(jī)制之一，既往報(bào)道表明在CHF患者中白細(xì)胞介素-6(interleukin 6, IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)會(huì)異常高表達(dá)[12]。釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥介質(zhì)會(huì)進(jìn)一步激活全身炎癥，促進(jìn)肌肉萎縮。炎癥標(biāo)志物如TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)和IL-6與肌肉質(zhì)量和力量的下降有關(guān)，它們水平的增高提示其直接參與了肌少癥的發(fā)病機(jī)制[13]。這些分子具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、蛋白水解以及抑制肌肉結(jié)構(gòu)蛋白基因編碼轉(zhuǎn)錄的能力。此外，炎癥細(xì)胞因子還與UPS的激活有關(guān)，并可能引起厭食和脂解，從而導(dǎo)致肌少癥，甚至導(dǎo)致惡病質(zhì)。

1.5 激素改變

在CHF患者中，合成代謝激素的減少和分解代謝激素的增加與肌少癥有關(guān)。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)是肌肉修復(fù)和生長(zhǎng)的主要介質(zhì)，它通過(guò)刺激衛(wèi)星細(xì)胞增殖和肌肉蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)水解、抵抗炎癥反應(yīng)和纖維化生長(zhǎng)[14]。IGF-1水平的降低會(huì)導(dǎo)致身體功能下降和肌肉減少。CHF患者的血管緊張素會(huì)在神經(jīng)體液中代償升高，并通過(guò)多種機(jī)制在肌少癥的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ會(huì)改變IGF-1信號(hào)、增加細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)肌肉蛋白分解和降低食欲，最終導(dǎo)致肌肉萎縮[15]。睪酮與雄激素受體在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合，通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，從而增加肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉質(zhì)量。此外，睪酮還可阻斷SMAD蛋白肌萎縮基因通路，抑制UPS減少蛋白質(zhì)分解[16]。CHF患者由于合成分解代謝失衡，睪酮水平通常較低，這與肌肉質(zhì)量喪失、功能減退和不良預(yù)后有關(guān)。CHF患者肌肉抑制素的水平會(huì)顯著上升[17]，而這會(huì)增強(qiáng)對(duì)肌肉質(zhì)量的負(fù)性調(diào)節(jié)，從而引起肌少癥。老年CHF患者通常具有較低的胃饑餓素水平，胃饑餓素具有調(diào)節(jié)食欲、促進(jìn)食物攝入和生長(zhǎng)激素釋放等多種功能[18]。因此，胃饑餓素水平的降低也與肌少癥的發(fā)生有關(guān)。

1.6 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

UPS是依賴(lài)于三磷酸腺苷的蛋白水解系統(tǒng)，由泛素、泛素活化酶(E1)、泛素結(jié)合酶(E2)、泛素連接酶(E3)和26S蛋白酶體構(gòu)成。蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)導(dǎo)致的肌原纖維蛋白水平的不平衡是CHF患者骨骼肌萎縮的一個(gè)主要決定因素，而其中起主要作用的是UPS的過(guò)度激活[19]。UPS在細(xì)胞蛋白的降解中起著關(guān)鍵作用，由泛素激活、結(jié)合和靶向蛋白的協(xié)同酶系統(tǒng)組成，該酶系統(tǒng)會(huì)進(jìn)一步降解泛素化的蛋白[20]。這個(gè)過(guò)程是由一組E3來(lái)完成的，這些酶通過(guò)E2酶的作用來(lái)識(shí)別泛素化的蛋白質(zhì)底物。兩種E3s-Atrogin-1和MuRF-1是泛素介導(dǎo)的骨骼肌蛋白質(zhì)降解的重要調(diào)節(jié)因子。它們是由肌肉生成抑制素/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)的，并與肌少癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[21]。

1.7 自噬

自噬是細(xì)胞利用溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器及過(guò)多或異常蛋白質(zhì)的過(guò)程，可通過(guò)平衡細(xì)胞合成和分解代謝以穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。它是一個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程，包括起始、形成和降解，該過(guò)程由多種蛋白和信號(hào)通路協(xié)同完成，一個(gè)或部分蛋白或信號(hào)途徑抑制或激活均可能改變自噬結(jié)果[22]。在CHF時(shí)，由于無(wú)法清除受損結(jié)構(gòu)，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、三磷酸腺苷生成減少、細(xì)胞分解代謝機(jī)制崩潰及細(xì)胞死亡[23]。自噬在骨骼肌組織中一直維持低活性的狀態(tài)以穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。然而，在氧化應(yīng)激、去神經(jīng)支配及禁食等病理狀態(tài)下，骨骼肌中的自噬會(huì)顯著加強(qiáng)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解。衰老機(jī)體中自噬水平下降可能是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一。為了維持骨骼肌質(zhì)量，需要適當(dāng)誘導(dǎo)或精確調(diào)節(jié)自噬過(guò)程，并通過(guò)自噬改善線(xiàn)粒體質(zhì)量控制。自噬通常通過(guò)叉頭框蛋白O和腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)及在分解代謝條件下增加，從而導(dǎo)致肌纖維萎縮[24]?？傊?，自噬參與肌肉的維持，但在分解代謝條件下誘導(dǎo)的自噬可能是有害的。

1.8 細(xì)胞凋亡

肌核的細(xì)胞凋亡是骨骼肌萎縮的另一個(gè)分子機(jī)制。在骨骼肌中，由于肌細(xì)胞的多核性，細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)出獨(dú)特的特征，這一途徑導(dǎo)致纖維萎縮而不是整個(gè)細(xì)胞死亡。此外，凋亡信號(hào)可通過(guò)激活UPS刺激肌肉蛋白質(zhì)降解，導(dǎo)致纖維萎縮，而不依賴(lài)于肌核的清除。鑒于在肌肉萎縮期間蛋白質(zhì)降解需要凋亡信號(hào)，所以肌肉蛋白質(zhì)分解和凋亡是密切相關(guān)的。骨骼肌纖維中有兩個(gè)具有不同生物能量和結(jié)構(gòu)的線(xiàn)粒體亞群：肌膜下線(xiàn)粒體和肌纖維間線(xiàn)粒體，它們可能不同程度地參與了肌少癥的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)凋亡刺激表現(xiàn)出不同的敏感性[25]。CHF患者的肌肉中有比同齡健康對(duì)照組更高頻率的肌核凋亡。

1.9 氧化應(yīng)激

研究發(fā)現(xiàn)在心臟損傷或心肌細(xì)胞缺氧后，自由基會(huì)增加，繼而釋放超敏C反應(yīng)蛋白、N末端B型腦鈉肽前體及血清淀粉樣蛋白A等炎癥因子，對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[26]。氧化應(yīng)激參與了一些與年齡有關(guān)的疾病，包括肌少癥和心力衰竭[27,28]。CHF患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平會(huì)升高，這與運(yùn)動(dòng)耐受性降低和預(yù)后不良相關(guān)。在衰老過(guò)程中，活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生可能會(huì)由于呼吸系統(tǒng)功能的改變和抗氧化細(xì)胞防御受損而急劇增加[29]。ROS參與多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，并且可能會(huì)引起肌少癥。高水平的氧化應(yīng)激可使肌細(xì)胞的線(xiàn)粒體受損，進(jìn)而導(dǎo)致肌細(xì)胞功能受損[30]，加速骨骼肌損傷和退化，從而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。肌肉氧化損傷可能與興奮-收縮偶聯(lián)的機(jī)制有關(guān)。在肌少癥中參與Ca2+釋放和攝取的組成部分氧化狀態(tài)的改變可能會(huì)導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)不平衡。此外，CHF患者ROS生成會(huì)顯著增加，從而改變了可收縮肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白的結(jié)構(gòu)，最終降低了肌肉的收縮力。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)老年CHF患者肌少癥的影響

2.1 運(yùn)動(dòng)防治的機(jī)制研究

目前，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是治療肌少癥最有效的方法。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)骨骼肌產(chǎn)生有益的影響：mTORC1(mechanistic target of rapamycin complex1,mTORC1)的激活、氧化應(yīng)激的減少、炎癥的抑制、UPS活性的降低、線(xiàn)粒體生物合成能力的增強(qiáng)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1/肌肉抑制素比值的增加以及胰島素敏感性的增強(qiáng)[31，32]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactlvator-1α,PGC-1α)參與調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體生物合成和功能的信號(hào)通路，進(jìn)而管理控制肌肉形態(tài)和生理功能[33]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能極大地促進(jìn)PGC-1α表達(dá)，是保護(hù)肌肉免受多種降解和破壞的關(guān)鍵，如蛋白水解、炎癥、氧化損傷、自噬和凋亡[34]。此外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以提高迷走神經(jīng)活性及降低交感神經(jīng)活性，從而改善CHF患者的內(nèi)皮功能。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練主要包括有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，這兩者與CHF患者住院時(shí)間減少和生活質(zhì)量改善有關(guān)。

2.2 有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

一項(xiàng)針對(duì)CHF患者的研究表明，每天進(jìn)行20 min自行車(chē)有氧運(yùn)動(dòng)(70%最大耗氧量)，并沒(méi)有改變血清中TNF、IL-1β或IL-6的水平[35]。然而，有氧運(yùn)動(dòng)顯著降低了骨骼肌中的這些細(xì)胞因子和一氧化氮合酶的局部水平。這表明20 min的有氧運(yùn)動(dòng)可以有效地減少局部炎癥，而這可以減輕CHF患者的肌肉萎縮。另外，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使年齡<55歲的CHF患者含有63的三聯(lián)基序(骨骼肌萎縮的分子標(biāo)志物)的表達(dá)降低了33%，使老年患者(年齡>65歲)有63的三聯(lián)基序的表達(dá)減少了37%[36]，表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效阻斷心力衰竭患者UPS的激活，且與年齡無(wú)關(guān)。

對(duì)CHF患者經(jīng)過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，其骨骼肌在結(jié)構(gòu)、代謝、激素、抗氧化和抗炎等方面均具有良好的適應(yīng)性[37]。高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可使Ⅱ型纖維向Ⅰ型纖維轉(zhuǎn)變，也會(huì)增加Ⅰ型和Ⅱ型纖維的橫截面積。這些與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的橫截面積和纖維類(lèi)型的結(jié)構(gòu)改變會(huì)使毛細(xì)血管密度和毛細(xì)血管(纖維)比率增加，從而會(huì)增加氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送。有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)降低E3中肌肉環(huán)因子-1的表達(dá)來(lái)阻止UPS的激活，從而防止下游蛋白質(zhì)降解[36]，進(jìn)而阻止肌萎縮的發(fā)生。劉杞等[38]研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低CHF患者內(nèi)皮功能標(biāo)志物Endocan和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物IL-6、TNF-α及Syndecan-4，提示適度的有氧運(yùn)動(dòng)可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能并降低炎癥反應(yīng)，這有利于減輕CHF患者的肌肉萎縮。

2.3 抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

抗阻運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)患者的肌肉力量，部分逆轉(zhuǎn)骨骼肌的異常代謝，改善運(yùn)動(dòng)功能，減少運(yùn)動(dòng)時(shí)過(guò)度通氣，從而減輕患者易乏力和氣促等癥狀，使患者的活動(dòng)能力和心功能得到改善[39]。一般認(rèn)為，抗阻運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加纖維橫截面積、蛋白質(zhì)合成(通過(guò)激活mTOR通路[40])和肌原纖維數(shù)量來(lái)改善肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度[41]。一項(xiàng)針對(duì)CHF患者的研究發(fā)現(xiàn)，18周以上的抗阻運(yùn)動(dòng)能夠改善下肢肌肉力量；然而，這與整個(gè)肌肉大小或單個(gè)肌肉纖維橫截面積的改善無(wú)關(guān)，而是與肌絲功能的改善有關(guān)[42]。

目前設(shè)計(jì)CHF訓(xùn)練方案主要取決于患者的整體健康狀況。對(duì)于CHF患者[紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心力衰竭分級(jí) Ⅰ～Ⅲ級(jí)]，阻力運(yùn)動(dòng)應(yīng)使用機(jī)器輔助動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)、小阻力或借助彈力帶進(jìn)行力量訓(xùn)練[43]。整體健康狀況良好的患者(NYHA Ⅰ級(jí))可進(jìn)行全身抗阻運(yùn)動(dòng)，而受限制較大的患者(NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí))應(yīng)進(jìn)行單側(cè)的肌肉訓(xùn)練。此外，建議進(jìn)行短階段的訓(xùn)練，包括相對(duì)較少的重復(fù)次數(shù)和較短的訓(xùn)練時(shí)間(每次20～30 min)。在強(qiáng)度方面，建議范圍為個(gè)人一次重復(fù)最大力量的40%～60%，自感勞累度從“輕松”(Borg表等級(jí)為11)到“有點(diǎn)困難”(Borg表等級(jí)為13)。但是由于這一人群的特殊性，更高強(qiáng)度的訓(xùn)練帶來(lái)的安全問(wèn)題仍然有待進(jìn)一步探究。

抗阻運(yùn)動(dòng)與有氧運(yùn)動(dòng)相結(jié)合是一種有益的方法，可以抵消CHF患者常見(jiàn)的負(fù)性外周副作用。此外，也可以改善CHF患者的心功能及運(yùn)動(dòng)耐力，從而改善患者的生活質(zhì)量[39]。

3 小 結(jié)

肌少癥和CHF相互影響，會(huì)導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)能力下降和心血管不良事件的發(fā)生，也會(huì)導(dǎo)致患者功能下降及不良預(yù)后。更全面地了解CHF患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制，有助于疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療，為探討更多的治療方法提供理論依據(jù)。目前對(duì)運(yùn)動(dòng)防治老年CHF患者肌少癥的理解尚不深入，應(yīng)積極探討出更適合這一人群的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案。