環(huán)狀RNA在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

薛拴勤，朱潔，陳麗君，高奮

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原 030001)

環(huán)狀核糖核酸(circular ribose nucleic acid，circRNA)作為一種新型的非編碼RNA，最初是在植物感染的病毒中發(fā)現(xiàn)，它是一種內(nèi)源性共價(jià)閉合環(huán)形RNA分子。因?yàn)樗奶厥饨Y(jié)構(gòu)，使其具備特異性(細(xì)胞類型、組織、發(fā)育階段)、高穩(wěn)定性和表達(dá)豐富性的特點(diǎn)[1]。研究表明，circRNA在心肌梗死(myocardial infarction，MI)[2]、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)[3]、心力衰竭(heart failure，HF)等[4]心血管疾病的發(fā)病過(guò)程中扮演重要的角色。本文對(duì)circRNA在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 circRNA的生物發(fā)生

剪接機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是環(huán)狀RNA形成的主要過(guò)程。外顯子序列的環(huán)狀RNA由反向剪接產(chǎn)生，通過(guò)反向剪接形成的外顯子環(huán)狀RNA包括套索驅(qū)動(dòng)模型和內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)兩種模型。當(dāng)外顯子circRNA從信使RNA前體中釋放出來(lái)并保留內(nèi)含子序列時(shí)，形成具有內(nèi)含子序列的circRNAs(exon-intron circRNA，EIci RNA)，如果未保留內(nèi)含子序列，便形成無(wú)內(nèi)含子序列的環(huán)狀外顯子(exonic circRNA，ecircRNA)。通過(guò)規(guī)范剪接從內(nèi)含子套索產(chǎn)生的circRNA被稱為環(huán)狀內(nèi)含子RNA(circular intronic RNA，ciRNA)，因此最終成熟的circRNA分為EIci RNA、ecircRNA、ciRNA[5]。

2 circRNA的功能

(1)充當(dāng)miRNA海綿：circRNA是構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA的重要組成部分，并存在信使RNA的結(jié)合位點(diǎn)，因此能夠充當(dāng)miRNA的海綿并且抑制其靶基因的活性；(2)circRNA與RNA結(jié)合蛋白相互作用：circRNA是由RNA連接蛋白基因產(chǎn)生，并具有與宿主RNA連接蛋白保守的結(jié)合位點(diǎn)，因此circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白相互作用來(lái)調(diào)控相關(guān)蛋白的功能；(3)調(diào)控基因表達(dá)：研究表明親本基因的轉(zhuǎn)錄，受細(xì)胞核中EIciRNA的影響；另外circRNA的形成會(huì)影響前體信使RNA的線性剪接，最終影響信使RNA的表達(dá)；(4)編碼蛋白質(zhì)：circRNA具有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)，可以編碼蛋白質(zhì)。

3 環(huán)狀RNA與心血管疾病

3.1 環(huán)狀RNA與心肌梗死

心血管疾病是人類死亡的主要原因。在所有類型的心血管疾病中，MI死亡率最高。因此，抑制心肌細(xì)胞死亡是MI治療的主要策略。circRNA作為一種新型的非編碼RNA，也被報(bào)道與心肌梗死有關(guān)。

3.1.1 circRNA-Cdr1as 有研究利用大鼠MI模型，發(fā)現(xiàn)心肌組織中環(huán)狀RNA小腦退化相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物(circular RNA cerebellar degenerstion-ralatedprotein 1 antisense，circRNA-Cdr1as)和微小RNA-7a(microRNA 7a，miR-7a)的表達(dá)上調(diào)，Cdr1as通過(guò)與 miRNA-7a結(jié)合，使其靶基因信使RNA編碼的刺激蛋白1(stimulatory protein 1，SP1)和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate ribose polymerase，PARP)表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，從而引發(fā)MI[2]。

3.1.2 線粒體裂變和細(xì)胞凋亡相關(guān)的circRNA 在缺氧/復(fù)氧(anoxia/reoxygenation,A/R)的心肌細(xì)胞中，增加線粒體蛋白18(mitochondrial protein 18,MTP18)可促進(jìn)A/R誘導(dǎo)線粒體裂變和心肌細(xì)胞的凋亡及缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)所導(dǎo)致MI的面積，還可抑制其靶基因微小RNA-652-3p(microRNA-652-3p,miR-652-3p)，進(jìn)而加劇線粒體分裂和細(xì)胞凋亡[6]。為進(jìn)一步驗(yàn)證調(diào)節(jié)miR-652-3p的circRNA，隨機(jī)篩選了來(lái)自circRNA數(shù)據(jù)庫(kù)中的circRNA，最終發(fā)現(xiàn)在A/R和I/R模型中線粒體裂變和細(xì)胞凋亡相關(guān)的circRNA(mitochondrial fission and apoptosis-related circRNAs，MFACR)明顯增加[6]。因此，MFACR可能充當(dāng)miR-652-3p的海綿，增加MTP18并介導(dǎo)MI中線粒體裂變和細(xì)胞凋亡。

3.1.3 心肌梗死相關(guān)的環(huán)狀RNA 一項(xiàng)涉及642例急性MI患者的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死相關(guān)的環(huán)狀RNA(myocardial infarction-associated circular RNA，MICRA)可作為心肌梗死患者左心室功能障礙發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，外周血中MICRA低表達(dá)的患者具有較高的心室功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[7]。盡管機(jī)制尚不清楚，但MICRA提供了一種新穎的方法來(lái)預(yù)測(cè)急性心肌梗死早期的左室功能障礙。

3.1.4 與自噬相關(guān)的環(huán)狀RNA 自噬是參與各種心臟疾病的公認(rèn)機(jī)制，自噬細(xì)胞死亡的抑制對(duì)缺血/再灌注引起的心肌梗死起重要的保護(hù)作用。與自噬相關(guān)的環(huán)狀RNA(circular RNAs associated with autophagy，ACR)首次作為心肌梗死中的新型調(diào)節(jié)劑被發(fā)現(xiàn)，它可直接與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b(DNA methyltransferase 3b，Dnmt3b)結(jié)合，上調(diào)第10同源染色體丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)誘導(dǎo)激酶1(PTEN induced putative kinase 1，Pink1)表達(dá)，并使具有序列相似性的家族65B成員(family with sequence similarity 65 member B，F(xiàn)AM65B))磷酸化，從而抑制MI心臟的自噬和細(xì)胞死亡[8]。這些表明，ACR/Pink1/FAM65B信號(hào)可能是MI的潛在治療靶標(biāo)。另外別自東等[9]研究表明，circ-SEC23A能通過(guò)微小RNA-30a(microRNA-30a，miR-30a)/程序性死亡受體1(programmed cell death-1，Beclin-1)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生自噬而促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷。

3.1.5 circ-Ttc3 在缺血和缺氧損傷的心肌細(xì)胞中，環(huán)狀RNA四三肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域3(circRNA Tetratricopeptide repeat domain 3，circ-Ttc3)的表達(dá)明顯上調(diào)。在MI模型中，過(guò)表達(dá)circ-Ttc3能夠充當(dāng)微小RNA-15b(microRNA-15b，miR-15b)海綿并抑制其活性，導(dǎo)致Arl2基因表達(dá)增加，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[10]?？梢?jiàn)circ-Ttc3在MI中起到保護(hù)作用，為其治療提供了新的靶點(diǎn)。

3.1.6 circ-Nfix 研究表明，過(guò)表達(dá)的環(huán)狀RNA核因子 1X型(circRNA Nuclear factor 1 X-type，circNfix)不僅促進(jìn)Y盒結(jié)合蛋白1(Y-box binding protein 1，Ybx1)與神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)基因4的相互作用，并通過(guò)泛素化使Ybx1降解，從而抑制細(xì)胞周期蛋白A2和細(xì)胞周期蛋白B1的表達(dá)。同時(shí)它也可充當(dāng)miR-214的海綿，以促進(jìn)糖原合酶激酶3β的表達(dá)并抑制β連環(huán)蛋白的活性來(lái)促進(jìn)心肌梗死后的心臟再生修復(fù)和功能恢復(fù)[11]。

3.1.7 circFndc3b 對(duì)MI后小鼠心臟中的circRNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNAⅢ型纖維連接蛋白域3b(circRNA Fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 3b，circFndc3b)的表達(dá)明顯下調(diào)。在缺血性心肌病患者的心臟組織中，人circFndc3b同源物表達(dá)也受到抑制。在心臟內(nèi)皮細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)的circFndc3b不僅增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A的表達(dá)，還增強(qiáng)了它們的血管生成活性，最終減少了心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，因此circFndc3b對(duì)MI后心臟再生修復(fù)有益處[12]。

3.2 環(huán)狀RNA與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化由脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁的內(nèi)皮下層開(kāi)始，以巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和活化T細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)為特征。

3.2.1 環(huán)狀細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑2B基因的反義非編碼基因 環(huán)狀細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑2B基因的反義非編碼基因(circular antisense noncoding RNA in the INK4 locus，circANRIL)可以與60S-核糖體前組裝因子雌激素受體共同調(diào)節(jié)因子抗體同系物1結(jié)合，導(dǎo)致由核酸外切酶介導(dǎo)的核糖體前RNA加工受到影響，進(jìn)而抑制核糖體的成熟[3]，引起p53激活，導(dǎo)致凋亡增加，同時(shí)使血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖減少。因此，circANRIL可通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞的過(guò)度增殖來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[3]。

3.2.2 circ-0003204和circ-0003575 氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)是引起動(dòng)脈粥樣硬化的常見(jiàn)原因。Li等[13]研究ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)中的circRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)has-circ-0003575明顯上調(diào)，其上調(diào)可促進(jìn)ox-LDL誘導(dǎo)的HUVEC的凋亡，促進(jìn)HUVEC的增殖和遷移，并抑制HUVEC的血管生成能力。這些結(jié)果表明has-circ-0003575可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[3]。此外，研究表明circ-0003204在ox-LDL誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(human aortic endothelial cells，HAEC)中上調(diào)，其過(guò)度表達(dá)抑制HAEC的增殖、遷移和血管形成。circ-0003204能夠充當(dāng)miR-370海綿來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β Ⅱ型受體R2(transforming growth factor β receptor Ⅱ，TGFβR2)及其下游磷酸SMAD3的蛋白表達(dá)[3]。因此，circ-0003204可作為動(dòng)脈粥樣硬化中異位內(nèi)皮失活的新型刺激劑。

3.2.3 cZNF292和has-circ-0010729 Boeckel等[14]研究在缺氧條件下，circRNA在HUVECs中的差異性表達(dá)，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀鋅指結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子292(circular zinc finger domain transcription factor 292，cZNF292)是缺氧調(diào)節(jié)中表達(dá)最高的circRNA。沉默cZNF292能夠顯著抑制球體發(fā)芽和管的形成，進(jìn)而降低內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[3]。Dang等[15]研究缺氧條件下HUVECs的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)has-circ-0010729的表達(dá)明顯上調(diào)，它可能通過(guò)靶向miR-186/HIF-1a途徑調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的增殖和凋亡。以上均表明cZNF292和has-circ-0010729在缺氧條件下促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

3.2.4 circ-0010283 Ding等[16]結(jié)果表明，在ox-LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)中，circ-0010283通過(guò)miR-370-3p調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白1(high mobility group protein B1，HMGB1)的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明circ-0010283能夠充當(dāng)miR-370-3p海綿的作用并抑制其活性，進(jìn)而對(duì)VMSC活力和遷移起到抑制作用[16]。此外，在ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC中，過(guò)表達(dá)的HMGB1對(duì)VSMC存活和遷移力具有促進(jìn)作用?？傊?，在ox-LDL誘導(dǎo)的VSMC中，circ-0010283通過(guò)miR-370-3p/HMGB1軸調(diào)節(jié)細(xì)胞活力和遷移，進(jìn)而影響了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

3.2.5 環(huán)狀脂蛋白受體6 miR-145是最早發(fā)現(xiàn)的富含VSMC的微小RNA，它可控制VSMC的功能、血管重塑和AS。環(huán)狀脂蛋白受體6(circular lipoprotein receptor,circ-Lrp6)通過(guò)充當(dāng)miR-145海綿的作用對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖、表型轉(zhuǎn)化等進(jìn)行調(diào)控，最終起到抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用[17]。

3.2.6 circ-0076981 在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport,RCT)中，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)起著至關(guān)重要的作用。我們團(tuán)隊(duì)在前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在RAW264.7源性巨噬細(xì)胞中，ABCA1表達(dá)下降時(shí)，RCT受到明顯影響，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。circ-0076981可通過(guò)抑制miR-33a、上調(diào)ABCA1的表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，從而抑制AS的發(fā)生[19]。

3.3 環(huán)狀RNA與心肌纖維化

3.3.1 circRNA-010567 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠和經(jīng)腎素血管緊張素Ⅱ(renin angiotensin Ⅱ，AngⅡ)處理的小鼠心肌中circRNA-010567的表達(dá)明顯增加，它的上調(diào)能夠抑制miR-141的表達(dá)，提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b1(transforming growth factor b1，TGF-b1)的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)與纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)(如膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白)，由此可知circRNA-010567通過(guò)靶向miR-141/TGF-b1軸促進(jìn)心肌纖維化[20]。

3.3.2 circRNA_000203 circRNA_000203能夠充當(dāng)miR-26b-5p的海綿來(lái)促進(jìn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)和Ⅰ型膠原蛋a2(type Ⅰ collagen a2，Colla2)的表達(dá)，從而對(duì)心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生纖維化作用[21]。

3.3.3 circHIPK3 Liu等[22]研究表明在低氧環(huán)境下，心臟成纖維細(xì)胞中環(huán)狀同源與結(jié)合蛋白激酶3(circular homeodomain-interacting protein kinase 3，circHIPK3)的表達(dá)顯著上調(diào)，作為內(nèi)源性miR-152-3p海綿，它的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖、遷移、表型轉(zhuǎn)化和TGF-β2表達(dá)的抑制作用。綜上所述，circHIPK3通過(guò)靶向miR-152-3p/TGF-β2軸在心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

3.3.4 circ-100395 研究表明，心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)患者心耳組織中circRNA-100395表達(dá)明顯下調(diào)；circRNA-100395可充當(dāng)miR-144-3p分子的海綿來(lái)發(fā)揮抑制心肌纖維化的作用[23]。

3.3.5 circNFIB 有研究報(bào)道，發(fā)生MI后及經(jīng)TGF-β處理的心臟成纖維細(xì)胞中circNFIB的表達(dá)降低，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。circNFIB的過(guò)表達(dá)可減弱miR-433模擬物誘導(dǎo)的促增殖作用[24]。因此，circNFIB-miR-433軸可能代表了一種治療纖維化疾病的新穎治療方法。

3.4 環(huán)狀RNA與心臟衰老

心肌細(xì)胞屬于永久性細(xì)胞，它的個(gè)體壽命在很大程度上取決于其存活時(shí)間。因此隨著心肌細(xì)胞的衰老人類的壽命也即將終止。

3.4.1 circ-Foxo3 環(huán)狀蛋白質(zhì)叉頭盒家族中亞類O成員3(circular fork head box O3，circ-Foxo3)在小鼠和老年患者心臟組織中的表達(dá)顯著上調(diào)。研究表明circ-Foxo3的高表達(dá)伴隨著更多的細(xì)胞在DNA合成前期被保留下來(lái)，無(wú)法轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA合成期，從而抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程[25]。circ-Foxo3能夠通過(guò)阻止轉(zhuǎn)錄因子抗衰老蛋白分化抑制因子1(anti-aging protein inhibitor of differentiation 1，ID1)、細(xì)胞周期相關(guān)性轉(zhuǎn)錄因子(cell cycle associated transcription factor，E2F1)、粘著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)和缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核來(lái)促進(jìn)心臟衰老[25]。

3.4.2 circ-ITCH Zhang等[26]研究表明，miR-17-5p是環(huán)狀RNA-ITCH(circ-ITCH)的靶基因，在過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)誘導(dǎo)的大鼠心肌H9C2細(xì)胞中具有較高的表達(dá)，它的高表達(dá)可抑制細(xì)胞的活力，促進(jìn)凋亡。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制可能啟動(dòng)H9C2細(xì)胞的損傷過(guò)程，可見(jiàn)circ-ITCH可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞免受H2O2的傷害，而miR-17-5p則起相反作用，通過(guò)Wnt /β-catenin信號(hào)通路上調(diào)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞活力，從而促進(jìn)心臟衰老[26]。

3.5 環(huán)狀RNA與心肌病

心肌病是一組異質(zhì)性心肌疾病，是由不同病因(遺傳性病因較多見(jiàn))引起的心肌病變導(dǎo)致心肌機(jī)械和(或)心電功能障礙，常表現(xiàn)為心室肥厚或擴(kuò)張。

3.5.1 與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的環(huán)狀RNA 對(duì)人類心臟中缺乏核糖體的RNA進(jìn)行circRNA分析，發(fā)現(xiàn)來(lái)源于肌聯(lián)蛋白的環(huán)狀RNA(titin circular RNA，TTN circRNA)高度表達(dá)，這些TTN circRNA可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)擴(kuò)張型心肌病。無(wú)RNA結(jié)合基序蛋白20(RNA-binding motif-free protein 20，RBM20)的小鼠中完全缺乏TTNcircRNA，并且在RBM20突變的心臟組織中TTN circRNA的表達(dá)受到嚴(yán)重?fù)p害[27]。因此，RMB20在擴(kuò)張型心肌病中起著重要作用。另外，有研究報(bào)道在接受心臟移植的擴(kuò)張型心肌病患者中，環(huán)狀溶質(zhì)載體家族8成員A1、環(huán)狀染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7、環(huán)狀失調(diào)蛋白10的表達(dá)升高，而環(huán)狀熱休克蛋白家族成員C6的表達(dá)降低[28]。

3.5.2 環(huán)狀血管動(dòng)蛋白樣基因1和circArhgap12 研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射環(huán)狀血管動(dòng)蛋白樣基因1可減少心肌細(xì)胞的凋亡、肥大和纖維化，從而預(yù)防阿霉素誘發(fā)的心肌病[29]。Wang等[30]研究表明在阿霉素干預(yù)下，由Rho家族蛋白激活蛋白12(Rho GTPase activating protein 12，Arhgap12)基因編碼的circRNA可以海綿化miR-135a-5p抑制劑，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，可見(jiàn)circRNA Arhgap12通過(guò)海綿miR-135a-5p調(diào)節(jié)阿霉素引起的心臟毒性。

3.6 環(huán)狀RNA與心肌肥大及心力衰竭

3.6.1 心臟相關(guān)的circRNA miR-223作為一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)心肌肥大和心力衰竭。miR-223的下游靶基因是含胱冬肽酶富集功能域的凋亡抑制因子(apoptosis inhibitor with caspase-enriched domain，ARC)，Wang等[31]驗(yàn)證了心臟相關(guān)的circRNA可以直接與miR-223結(jié)合并作為內(nèi)源性miR-223海綿體抑制miR-223的活性，從而導(dǎo)致ARC表達(dá)的增加，進(jìn)而在心肌細(xì)胞肥大和凋亡中起保護(hù)作用。

3.6.2 circ-0062389 Zhang等[4]研究表明，沉默circ-0062389可顯著降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和Smad 3(small mother against decapentapiegic 3，Smad3)蛋白的表達(dá)，其可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子Smad1/Smad3信號(hào)通路減輕心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，有望成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。

3.6.3 circ-000203 研究表明，circ-000203可使miR-26b-5p，miR-140-3p海綿化以增加轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白4的表達(dá)，增強(qiáng)心肌肥大[32]。

3.7 環(huán)狀RNA與心房顫動(dòng)

Jiang等[33]比較了3例AF患者和3例健康人心臟組織中的環(huán)狀RNA，發(fā)現(xiàn)537個(gè)上調(diào)的環(huán)狀RNA和199個(gè)下調(diào)的環(huán)狀RNA，在這些差異性表達(dá)的circRNA中發(fā)現(xiàn)8個(gè)上調(diào)的環(huán)狀RNA和2個(gè)下調(diào)的環(huán)狀RNA能夠與房顫患者相關(guān)的miRNA相互作用，如has-circRNA-100612可以與hsa-miR-892a、hsa-miR-3149、hsa-miR-3171、hsa- miR-892a及hsa-miR-133b相互作用，其中hsa-miR-113b的靶基因是鉀離子通道相互作用蛋白1、JPH2和β1腎上腺樣受體。鉀離子通道相互作用蛋白1與心臟傳導(dǎo)有關(guān)；JPH2在肌漿網(wǎng)鈣離子處理和調(diào)節(jié)蘭尼堿受體鈣離子通道中起重要作用；β1腎上腺樣受體是心血管疾病藥物治療的有效靶點(diǎn)。

Zhang等[34]比較了正常人和房顫患者心臟中circRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)AF心房附件中20個(gè)上調(diào)的circRNA和3個(gè)下調(diào)的circRNA，另外競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)網(wǎng)絡(luò)分析顯示has-circ-0000075和has-circ-0082096通過(guò)TGF-β通路參與AF的發(fā)病機(jī)制[34]。此外Hu等[35]報(bào)道108種circRNA在風(fēng)濕性心臟病和持續(xù)性AF患者中差異表達(dá)，這些circRNA的生物信息學(xué)研究揭示了5種信號(hào)通路與房顫進(jìn)展相關(guān)，包括調(diào)節(jié)擴(kuò)張型心肌病的信號(hào)通路、肥厚性心肌病的信號(hào)通路、調(diào)節(jié)干細(xì)胞多能性的信號(hào)通路、河馬信號(hào)通路和TGF-β通路。

3.8 環(huán)狀RNA與高血壓

3.8.1 has-circ-0037911 有研究表明，與健康對(duì)照組相比，高血壓患者h(yuǎn)as-circ-0037911的表達(dá)明顯更高[36]，然而其調(diào)控功能和機(jī)制尚未研究。

3.8.2 has-circ-0105015 He等[37]研究表明，has-circ-0105015高表達(dá)是原發(fā)性高血壓的重要危險(xiǎn)因素。has-circ-0105015高表達(dá)聯(lián)合has-miR-637低表達(dá)提示血管炎癥或內(nèi)皮功能障礙，有可能作為原發(fā)性高血壓早期診斷的生物標(biāo)志物。

3.8.3 circ-0001946 劉婉月等[38]研究表明，過(guò)表達(dá)circ-0001946與超重及焦慮的聯(lián)合作用可以增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。

4 總 結(jié)

circRNA在心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化等心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。心血管疾病在世界上具有最高的殘疾率和死亡率，且發(fā)病越來(lái)越年輕化。迄今為止，各種生物標(biāo)志物包括腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、心肌肌鈣蛋白T/I(cTnT/I)以及肌酸激酶心肌帶同工酶(creatine kinase MB isoenzyme,CK-MB)等已被廣泛用于診斷或預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清中環(huán)狀RNA主要來(lái)自外泌體，不含外泌體的血清中環(huán)狀RNA含量較低。此外，血小板中含有大量的環(huán)狀RNA，不同采血方式會(huì)影響環(huán)狀RNA的定量。因此，建立標(biāo)準(zhǔn)化的采血方式是保證心血管疾病診斷標(biāo)志物準(zhǔn)確性的前提，我們迫切需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的采血方式，這對(duì)CVD患者的早期識(shí)別和治療有很大幫助。