直腸癌術(shù)后吻合口瘺的研究進(jìn)展

張迎澤，宋國權(quán)，王茂龍

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院普外二科，黑龍江 牡丹江 157011；2.無錫市第九人民醫(yī)院普外科，江蘇 無錫 214121；3.河南省人民醫(yī)院普外科，河南 鄭州 450000)

近年來，隨著人口老齡化的加劇，癌癥逐漸成為人類衛(wèi)生健康的重要負(fù)擔(dān)。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)數(shù)據(jù)顯示,中國新發(fā)癌癥人數(shù)及死亡人數(shù)均位于全球第一，2020年中國新發(fā)結(jié)直腸癌56萬、死亡29萬，在男性和女性患者中其發(fā)病率與死亡率在癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)中均位于惡性腫瘤的第3位[1]。癌癥的形成是一個(gè)很漫長的過程。早在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)中認(rèn)為癌癥疾病生存期較短，已失去了手術(shù)的必要性，臨床上主要是以放化療為主的內(nèi)科治療，但一直未取得較為突出的治療效果。而越來越多患者希望通過更有效的治療來延長生命。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展及外科手術(shù)技術(shù)改進(jìn)，直腸癌的早期診斷率逐步提高，患者可及早得到相關(guān)的治療措施，其五年生存率也得到了明顯改善。目前結(jié)直腸癌的治療方案已經(jīng)形成了以手術(shù)為主的、放化療等多為一體的精準(zhǔn)治療。同時(shí)隨著腹腔鏡及吻合器的的廣泛應(yīng)用以及患者對于術(shù)后高質(zhì)量生活的要求，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。目前，腹腔鏡下基本能開展直腸癌的各類型術(shù)式，其安全性、有效性及五年生存率與傳統(tǒng)開刀手術(shù)相比，均能達(dá)到相同的療效，甚至更佳[2-3]。在腹腔鏡直腸癌手術(shù)過程中，可充分利用腹腔鏡鏡頭具有倍數(shù)放大功能，使手術(shù)野得到充分的暴露，避免了傳統(tǒng)手術(shù)中為了充分顯露術(shù)野對腹腔臟器反復(fù)牽拉和翻轉(zhuǎn)而導(dǎo)致手術(shù)后腸壁水腫和炎性反應(yīng)，有利于術(shù)后吻合口的愈合及腸道功能的恢復(fù)，且術(shù)后切口疼痛較輕，可盡早的下地活動(dòng)，住院天數(shù)也相對較短[4]。然而，雖然經(jīng)過手術(shù)的的優(yōu)化，手術(shù)創(chuàng)傷明顯變小，但是其手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率卻無未明顯改善，其中AL是結(jié)直腸癌術(shù)后較為常見并發(fā)癥之一，相關(guān)研究顯示其發(fā)生率為2.4%～15.9%[5]。術(shù)后一旦出現(xiàn)AL，可造成患者住院時(shí)間延長、影響患者按期化療、增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、加劇醫(yī)患之間的矛盾，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡[6-7]。因此，外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在關(guān)注如何優(yōu)化術(shù)式及提高五年生存率的同時(shí)，也應(yīng)該將研究焦點(diǎn)放在如何解決術(shù)后并發(fā)癥上。本文主要結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，闡述直腸癌AL的相關(guān)危險(xiǎn)因素、診斷、治療及措施闡述如下。

1 吻合口瘺發(fā)生的高危因素

1.1 術(shù)前因素

1.1.1 年齡 隨著年齡的增長，患者機(jī)體新陳代謝能力逐漸下降、各器官臟器儲備能力減弱、心肺功能逐漸衰減、肝臟功能的解毒及白蛋白合成能力下降，人體組織修復(fù)的能力會(huì)逐漸減弱，對手術(shù)耐受程度降低。黃帝[8]等在297例老年直腸癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，老年患者直腸癌術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的幾率為10.4%，明顯高于普通患者的2.4%～15.9%。但張霖等[9]對1594人直腸癌患者的回顧性性分析得出吻合口瘺與年齡兩者之間無關(guān)。

1.1.2 性別 關(guān)于性別與直腸癌吻合口瘺相關(guān)性，不同的研究者得出了不同的結(jié)論。Hu X等研究發(fā)現(xiàn)，男性患者為直腸癌術(shù)后AL的高位因素[10]。解剖生理學(xué)研究認(rèn)為這主要與男女之間的骨盆結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，亞洲大多數(shù)女性為橢圓形骨盆，而男性多數(shù)為三角型骨盆，所以男性骨盆較為狹小，不利于術(shù)中器械操作，反復(fù)過分的牽拉增加了副損傷。另有報(bào)道表明，雄激素通過激活間充質(zhì)細(xì)胞雄激素受體，減少骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，Bmp)信號分子的分泌，增加Bmp拮抗信號分子的分泌，從而促進(jìn)腸干細(xì)胞增殖，抑制腸上皮細(xì)胞的成熟[11]。但舒寧波[12]等在179例直腸癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生與性別無關(guān)。

1.1.3 體質(zhì)指數(shù) 目前尚無較多RCT研究證實(shí)肥胖對直腸癌患者吻合口瘺的影響因素。Yamamoto S[13]等認(rèn)為肥胖為直腸癌吻合口瘺的高危因素。這可能與肥胖患者其盆腔脂肪較厚，盆腔相對狹窄，器械操作困難，術(shù)中為充分暴露術(shù)野，反復(fù)用力牽拉吻合口近端腸管及周圍組織而增加副損傷，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)吻合口愈合不佳。

1.1.4 營養(yǎng)狀態(tài) Shimura T[12，14]等研究發(fā)現(xiàn)AL的發(fā)生多見于60歲以上、白蛋白<30g/L的患者。術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)較差的患者一般伴有貧血和低蛋白血癥，營養(yǎng)狀態(tài)不佳的患者機(jī)體抵抗能力較差。低蛋白血癥時(shí)不僅可使血漿滲透壓降低，體液進(jìn)入第三間隙，造成組織水腫還可使成纖維細(xì)胞及膠原蛋白增殖能力下降，組織修復(fù)能力減弱。

1.1.5 吸煙 煙草燃燒產(chǎn)生的尼古丁等有害物質(zhì)科通過呼吸及吞咽進(jìn)入呼吸道及消化道導(dǎo)致各類腫瘤的發(fā)生。García-Granero E[15-16]等研究中認(rèn)為吸煙市直腸癌吻合口瘺的高危因素，這可能與香煙在含有大量的一氧化碳及尼古丁，尼古丁可導(dǎo)致血管收縮、血流減慢、一氧化碳可使細(xì)胞缺氧，從而使吻合口膠原蛋白沉積，導(dǎo)致吻合口愈合能力下降[17]。

1.1.6 ASA體格情況分級 ASA分級標(biāo)準(zhǔn)指的是美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)于麻醉前根據(jù)病人體質(zhì)狀況和對手術(shù)危險(xiǎn)性進(jìn)行分類，將病人分成的六級；Ⅰ級為體格健康，發(fā)育營養(yǎng)良好，各器官功能正常。Ⅵ級為確證為腦死亡，其器官擬用于器官移植手術(shù)。Sultan R[18]等研究表明，ASA分級與直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生絕對相關(guān)性。但李霖[9]在1594例直腸癌患者的研究中結(jié)果中，ASA分級與直腸癌吻合口瘺的發(fā)生無相關(guān)。筆者認(rèn)為ASA分級與直腸癌吻合口瘺的發(fā)生有相關(guān)性，因?yàn)锳SA分級不但表示患者體質(zhì)狀況，與圍術(shù)期的死亡率也成正相關(guān)，而且ASA級別越高患者往往伴有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)性疾病及重要臟器功能衰竭，這可能會(huì)影響到組織灌注及氧合。因此，我們應(yīng)當(dāng)做更多研究中心的RCT來明確二者關(guān)系。

1.1.7 糖尿病 糖尿病為一種全身代謝性紊亂疾病，一直被研究者認(rèn)為是直腸癌術(shù)后AL的危險(xiǎn)因素[19]。糖尿病患者血中葡萄糖利用度低，當(dāng)體內(nèi)的蛋白質(zhì)需要轉(zhuǎn)化時(shí)，無法有效轉(zhuǎn)化，容易造成蛋白質(zhì)的丟失，同時(shí)蛋白的糖化使蛋白變性，導(dǎo)致組織修復(fù)愈合及抗感染能力下降[20]；還有研究者認(rèn)為糖尿病患者同時(shí)伴有微血管及神經(jīng)病變，可引起細(xì)小動(dòng)脈硬化，降低細(xì)胞載氧能力，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧；糖尿病所致的神經(jīng)病變可進(jìn)一步加重微血管調(diào)劑障礙，影響組織愈合。且手術(shù)應(yīng)激本身也會(huì)引發(fā)胰島素抵抗，血糖波動(dòng)過大可進(jìn)一步影響組織的愈合能力[21]。因此糖尿病患者術(shù)中盡可能的保留左結(jié)腸動(dòng)脈，以彌補(bǔ)其微血管病變所致的供血不足。

1.1.8 術(shù)前腸梗阻 腸道發(fā)生梗阻后，腸管過度蠕動(dòng)，可產(chǎn)生大量氣體及液體。但由于腸道梗阻，產(chǎn)生的氣體及液體無法及時(shí)排除，腸腔進(jìn)一步膨脹，開始可使腸壁充血水腫引起缺氧，缺氧可加重腸道血液循環(huán)障礙。并且大量的腸內(nèi)容物無法及時(shí)排除，可產(chǎn)生大量毒素，由于腸道失去活力，毒素可通過腸管進(jìn)入腹腔，引起腹膜炎；進(jìn)入腹腔的毒素還可通過腹膜的吸收進(jìn)入血液，引起毒血癥。因此一般伴有腸梗阻的患者，患者的一般狀態(tài)均較差，術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺的機(jī)率也較高。既往研究中均已證實(shí)[12]。

1.1.9 新輔助化療史 對于較晚期的直腸癌患者，術(shù)前給予新輔助化療可使腫瘤分期降級，提高R0切除率及保肛率。Cong J C[22]研究發(fā)現(xiàn)，放化療會(huì)影響腫瘤組織的代謝及修復(fù)，使吻合口區(qū)域的微循環(huán)障礙，同時(shí)放化療會(huì)造成腫瘤局部的炎癥反應(yīng)，使腸壁的纖維化。由于腸壁纖維化和新生微血管的生成，可導(dǎo)致組織間隙不清、細(xì)胞組織水腫，增加手術(shù)難度。因此，對于接受新輔助治療的晚期腫瘤患者，應(yīng)當(dāng)把新輔助階段和手術(shù)治療階段間隔時(shí)間延長，可能會(huì)降低吻合口樓的發(fā)生率[23]。

1.2 術(shù)中因素

1.2.1 手術(shù)醫(yī)師 GARCZA-GRANERO[24-25]等研究發(fā)現(xiàn)，不同主刀醫(yī)師術(shù)后出現(xiàn)的AL存在顯著差異，這可能與不同主刀醫(yī)師的手術(shù)技能，吻合習(xí)慣以及術(shù)后護(hù)理和患者個(gè)體差異有關(guān)。因此，外科醫(yī)生在手術(shù)操作過程中細(xì)致、嫻熟的操作技巧更為重要、正確的解剖層次可減少術(shù)中副損傷，在遵從TME原則下，既要完整的裸化腸管，又要保證斷端腸管的血供。

1.2.2 手術(shù)方式 隨著腹腔鏡及吻合器的不斷發(fā)展，目前腹腔鏡下直腸癌切除術(shù)基本取代了傳統(tǒng)的開刀手術(shù)，其安全性、有效性及五年生存率與傳統(tǒng)開刀手術(shù)相比，均能達(dá)到相同的療效，甚至更佳[2-3]。Takeda M[26]等在研究中認(rèn)為腹腔鏡下直腸癌術(shù)后術(shù)后可增加吻合口瘺發(fā)生的幾率；但也有研究表述腹腔鏡手術(shù)可減少直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率[27]；而Holmes AC[28]等在研究中表示，腹腔鏡組與傳統(tǒng)的開導(dǎo)手術(shù)兩組數(shù)據(jù)無明顯差異。

1.2.3 手術(shù)時(shí)間 眾所周知，手術(shù)時(shí)間過長不僅代表手術(shù)過程較為復(fù)雜，還代表著過長的麻醉時(shí)間。直腸癌手術(shù)過程中，可導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長因素有很多，包括解剖層次不清，組織水腫，術(shù)野暴露不佳，手術(shù)操作空間狹小等。因此，過長手術(shù)時(shí)間也可增加直腸癌術(shù)后AL的風(fēng)險(xiǎn)[23]。并且手術(shù)時(shí)間過長，可間接反映了過長的麻醉時(shí)間、過久的氣腹壓力及機(jī)體長時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)中。

1.2.4 肛管放置 早在1997[29]年Klein等就提出直腸癌術(shù)后放置肛管引流來預(yù)防直腸癌術(shù)后吻合口瘺，認(rèn)為直腸癌術(shù)中反復(fù)刺激腸管，術(shù)后腸道蠕動(dòng)功能減弱，腸內(nèi)容物無法及時(shí)排除，腸管脹氣壓迫腸道微血管及撕裂吻合口，導(dǎo)致術(shù)后吻合口瘺，因此預(yù)置肛管可及時(shí)排出腸管積氣，降低吻合口瘺的發(fā)生。趙松[30]等研究者術(shù)后防置肛管對吻合口瘺的發(fā)生有預(yù)防作用。但也有研究者[31]在536例回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)置肛管并不能減少吻合口瘺的發(fā)生，且在536例研究者中出現(xiàn)1例因肛管置入過深，術(shù)后發(fā)生腸道穿孔。

1.2.5 保留左結(jié)腸動(dòng)脈 多數(shù)人[32]認(rèn)為保留可以增加吻合后遠(yuǎn)端腸管的血供，減少術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，尤其在低位直腸癌我們會(huì)更注重左結(jié)腸動(dòng)脈的保留。但是保留左結(jié)腸動(dòng)脈時(shí)候有一個(gè)技術(shù)上的難點(diǎn)，就是如何把腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié)清掃徹底，所以要根據(jù)自己的能力選擇性保留左結(jié)腸動(dòng)脈。

1.2.6 預(yù)防性造口 預(yù)防性造口用來預(yù)防直腸癌術(shù)后發(fā)生AL是否有效，目前意見尚不統(tǒng)一。高利珍[33]等人認(rèn)為中高位的直腸癌患者行預(yù)防性造口對術(shù)后發(fā)生吻口瘺無顯著差異，對超低位直腸癌吻合口漏的預(yù)防有顯著差異。而曹海生[34]等人認(rèn)為，行預(yù)防性造口的直腸癌患者與未行預(yù)防性造口的患者兩組數(shù)據(jù)無明顯差異，與本研究結(jié)果一致。但是，多數(shù)研究者認(rèn)為，且不論預(yù)防性造口能否降低術(shù)后AL的發(fā)生率，有一點(diǎn)是值得肯定的，行預(yù)防性造口的患者即使發(fā)生了AL，其并發(fā)癥的臨床一般較輕、愈合周期較短，再次手術(shù)率低；預(yù)防性造口不但改變了患者正常的腸道結(jié)構(gòu)，影響患者的腸道消化功能，而且腹部造口還可引起相關(guān)并發(fā)癥：腹部切口的感染、造口腸斷缺血壞死、腸回縮或脫落、造口狹窄以及造口無法還納形成永久性造口，將嚴(yán)重影響患者的社會(huì)能力及生活質(zhì)量。

1.3 腫瘤因素

1.3.1 腫瘤位置 目前研究者們公認(rèn)的是腫瘤位置越低，術(shù)后出現(xiàn)AL的幾率越高。Yun JA等[35]認(rèn)為吻合口距離肛門<5 cm是直腸癌AL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤位置越低，手術(shù)過程中可操作的局部空間越小，組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，隨著直腸側(cè)韌帶的離斷，直腸中動(dòng)脈也必然離斷，膀胱與子宮的血管吻合支也被離斷。且吻合器在低位吻合時(shí)很容易損傷肛管動(dòng)脈，影響遠(yuǎn)端腸管血供。且近端腸管也失去腹膜對腸管的支撐作用。

1.3.2 腫瘤分期、腫瘤分化程度 在傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為，腫瘤分期越晚，分化程度越低，惡性程度越高，一般腫瘤體積較大，影響手術(shù)操作空間，切除范圍較大，手術(shù)時(shí)間較長，吻合口張力大，術(shù)后感染幾率也相應(yīng)增加。術(shù)中丟失蛋白、失血增多，均不利于吻合口愈合[36]。但隨著研究著對膜解剖的認(rèn)知，TME手術(shù)的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化。分期較晚的直腸癌術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的幾率未見明顯增加。曾慶智[37]等在459例回顧性研究中認(rèn)為腫瘤的分期及分化程度與吻合口瘺的發(fā)生無明顯關(guān)系。

2 吻合口瘺的診斷

臨床上判斷吻合口瘺主要通過以下方面：(1)患者不明原因的突發(fā)高熱，伴有腹膜炎體征等；(2)肛門、陰道或引流管流出化膿性、糞便樣液體或氣體；(3)肛門指診觸及到瘺口；(4)口服美蘭可見引流液藍(lán)染；(5)CT檢查吻合口周圍伴有積液或積氣；(6)內(nèi)鏡檢查可見明確瘺口。國際直腸癌研究小組(ISREC)[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)：A級：亞臨床吻合口瘺，也稱影像學(xué)吻合口瘺，無臨床癥狀；不需特殊治療。B級：表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱，膿性或糞渣樣引流物自肛門、引流管或陰道流出(直腸陰道瘺)。白細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白升高；需保守治療的吻合口瘺。C級：表現(xiàn)為腹膜炎、膿毒癥，及其他B級吻合口瘺的臨床表現(xiàn)；需二次手術(shù)治療的吻合口[38]。

3 吻合口瘺的治療

吻口瘺的治療應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，包括患者一般情況和腹部體征、瘺口的位置和瘺的性質(zhì)(直腸陰道瘺或直腸膀胱樓)。線性瘺伴局限性腹膜炎及盆腔膿腫可先行膿腫穿刺、盆腔引流、積極的抗感染及對癥處理。一般在一段時(shí)間以后吻合口瘺的情況可能會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)。但如果患者出現(xiàn)體溫升高，腹膜炎擴(kuò)散至全腹，局部引流不暢，病情進(jìn)一步加重，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)吻合口瘺周圍包裹性積液逐漸增多，說明存在感染的可能性進(jìn)一步增大，需要考慮及時(shí)的手術(shù)轉(zhuǎn)流，一般考慮行橫結(jié)腸造瘺或行末端回腸造瘺來進(jìn)行治療，術(shù)中應(yīng)當(dāng)一并清除盆腹腔中漏出的糞便，膿液以及壞死組織。通過轉(zhuǎn)流以后將患者腸道內(nèi)部的糞便通過造瘺口引流到體外，減少對直腸周圍局部的刺激，當(dāng)患者診斷為直腸陰道瘺或者直腸膀胱瘺時(shí)，應(yīng)及早聯(lián)合婦產(chǎn)科醫(yī)生或泌尿科醫(yī)生行修補(bǔ)加造口術(shù)。如患者為直腸癌復(fù)發(fā)伴吻合口瘺，應(yīng)當(dāng)早期結(jié)腸造口，以便及早行后續(xù)的化療。針對吻合口瘺的處理及治療，我們應(yīng)當(dāng)遵循規(guī)范化及個(gè)體化，且須提高對直腸癌吻合口瘺的危險(xiǎn)因素的認(rèn)識，術(shù)前積極醫(yī)療干預(yù)。預(yù)防吻合口瘺的發(fā)生比治療吻合口瘺更為重要。

4 吻合口瘺的預(yù)防

AL的發(fā)生是受多種因素綜合影響的結(jié)果，其預(yù)防措施包括：(1)術(shù)前積極糾正患者營養(yǎng)狀況，糾正低蛋白血癥，必要時(shí)可給予腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持，以此提高機(jī)體對手術(shù)創(chuàng)傷的耐受力，減少術(shù)后并發(fā)癥。(2)對于合并糖尿病患者，圍手術(shù)期應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測和調(diào)節(jié)患者血糖，并根據(jù)術(shù)中情況盡可能的保留左結(jié)腸動(dòng)脈，以改善糖尿病引起的血管紊亂而引起的局部供需不足。(3)術(shù)中處理斷端腸管系膜時(shí)，應(yīng)精細(xì)操作，避免暴力牽拉，注意吻合腸管的血供、張力情況，吻合器型號的選擇應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，選擇大小最佳的吻合器，吻合器夾閉前，注意與底釘座之間有無多余脂肪組織[39]。(4)術(shù)前有效的清潔灌腸對預(yù)防直腸癌術(shù)后AL有一定意義。Yeh CY等[40]的研究顯示，術(shù)前未行腸道準(zhǔn)備的直腸癌患者術(shù)后發(fā)生AL的幾率是行腸道準(zhǔn)備的2.58倍。5積極控制術(shù)后發(fā)熱、感染，密切觀察患者術(shù)后引流情況，若引流不暢，應(yīng)積極處理。

5 結(jié)語

直腸癌術(shù)后AL的死亡率高達(dá)3%[20],是胃腸外科較為棘手的并發(fā)癥之一。如何避免術(shù)后出現(xiàn)AL，成為外科醫(yī)生關(guān)注的問題。導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)AL的因素很多，既有患者本身的個(gè)體差異，也有手術(shù)技巧、術(shù)后護(hù)理等與有關(guān)。因此外科醫(yī)生不但要具備診斷及治療AL的能力，更應(yīng)該充分了解導(dǎo)致其發(fā)生的高危因素，術(shù)前及時(shí)做出有效處置，對避免AL的發(fā)生至關(guān)重要。