終末期腎病患者認知功能障礙影響因素的研究進展

任明玉，孫源博，王曉莉，孔令莉，李桂芹

(牡丹江醫(yī)學(xué)院 1.研究生處；2.附屬紅旗醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)病率較高，在發(fā)達國家成人慢性腎臟病發(fā)病率約為15%[1]。隨著年齡的增長，患病率增加，患者一旦患病，腎功能會以不同的速度惡化，直到終末期腎臟病，需要行血液透析、腹膜透析、腎移植等腎臟替代治療維持生命，其中在血液透析治療的患者中，有30%～80%的人可能存在一定程度的認知障礙[2]。認知是機體認識和獲取知識的智能加工過程，包含學(xué)習(xí)、記憶、思維、語言、情感、精神等方面。認知功能障礙是指與上訴學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級智能加工過程出現(xiàn)異常，從而引起嚴重學(xué)習(xí)、記憶障礙，同時伴有失語、失用、失認、失行等改變的病理過程。ESRD患者認知功能障礙發(fā)病率較高，這將影響患者治療的依從性，例如能否堅持控制飲食、規(guī)律血液透析、按時服藥等，對能否保持慢性腎臟病的穩(wěn)定持續(xù)治療影響較大。目前ESRD患者認知功能障礙的發(fā)病機制及影響因素仍不十分明確，本文對ESRD患者認知功能障礙的影響因素研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 ESRD患者認知功能障礙的流行病學(xué)

ESRD患者的認知功能障礙已被證明是死亡率的獨立預(yù)測指標，認知功能障礙與ESRD患者的不良預(yù)后結(jié)局有關(guān)。無論是在血液透析或腹膜透析的患者中，認知功能障礙的患病率都很高，達到了27%～67%。

2 認知功能障礙的臨床表現(xiàn)

認知功能包括注意力、定向力、語言能力、記憶力、視覺空間想象力，因此認知功能障礙并不是一種單一的表現(xiàn)，更傾向于是一種混合的臨床表現(xiàn)，即病因多樣，發(fā)病機制復(fù)雜。認知功能障礙的表現(xiàn)形式多種多樣，大多數(shù)情況下相伴出現(xiàn)，偶爾也可能單獨出現(xiàn)。其表現(xiàn)形式為記憶以及學(xué)習(xí)障礙、失語、失認、失用、失行及其他神經(jīng)以及精神活動異常、癡呆。

3 ESRD患者認知功能障礙的影響因素

3.1 心腦血管病變對終末期腎病患者認知功能障礙的影響在解剖學(xué)和血管調(diào)節(jié)方面，腎臟和大腦都是暴露在高血流量下的低阻力末端器官，他們暴露在大量的血液中，對血管損傷非常敏感。這種生理現(xiàn)象會誘發(fā)腦過度灌注并引起腦小血管疾病，包括白質(zhì)病變、無癥狀性腦梗死、腔隙性腦梗死及腦微量出血，這都與認知功能障礙密切相關(guān)，透析人群中腦血管意外發(fā)生率是普通人群和非透析性CKD患者的4～10倍，腦血管疾病是透析患者第三大死亡原因。其中腔隙性腦梗塞被認為是認知功能障礙獨立的危險因素，營養(yǎng)不良與微炎癥在腦血管病變引起認知功能下降中也起了重要作用。腦微出血的病灶分布位置也對認知功能至關(guān)重要，位于大腦深部區(qū)域(如基底神經(jīng)節(jié))的腦微出血可能對額皮質(zhì)下回路的膽堿能途徑造成原發(fā)性或繼發(fā)性損害，進而導(dǎo)致認知障礙，這些深部區(qū)域的腦微出血通常是由于高血壓性微血管形成而引起的，并且與心血管危險因素如高血壓和糖尿病有關(guān)[3]。主動脈硬化者也可能與較低的認知功能有關(guān)，表明動脈硬化可能是老年ESRD患者發(fā)生認知功能障礙的潛在機制[4]。

3.2 神經(jīng)退行性病變對終末期腎病患者認知功能障礙的影響除了血管性因素外，許多的危險因素例如尿毒癥毒素、貧血、低水平維生素D、低鈉血癥等，可以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接或間接損傷，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，導(dǎo)致認知功能障礙。

3.2.1 尿毒癥毒素 ESRD患者體內(nèi)存在著尿毒癥毒素(uremic toxins,UT)，UT通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接或間接毒性作用，引起認知功能障礙的發(fā)生。(1)小分子毒素：尿酸(uric acid,UA)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、吲哚硫酸鹽(indole sulfate,IS)一項在eGFR<60/mL/min/1.73 m2的CKD患者中的研究顯示，血清尿酸水平與認知功能障礙獨立負相關(guān)，血清高尿酸者表現(xiàn)出較差的記憶能力及工作處理速度和流利性的下降[5]。但也有研究提示尿酸具有神經(jīng)保護功能，在確診為阿爾茨海默病或血管認知障礙的受試者中，血清尿酸水平往往較低。同型半胱氨酸(Hcy)，一項對于1257名65歲及以上人群的共6年隨訪研究顯示，較高水平的Hcy與較低水平的認知表現(xiàn)顯著相關(guān)，Hcy水平越高，總體認知功能、即時回憶功能、信息處理速度就越差[6]。吲哚硫酸鹽(IS)，是一種有效的蛋白結(jié)合型尿毒癥毒素，IS也被認為是一種神經(jīng)毒素，由于具有在腦組織中蓄積的能力，IS可以通過直接增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞的氧化應(yīng)激和炎癥來破環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。有研究發(fā)現(xiàn)IS在小鼠腦干中顯示出高水平的蓄積，導(dǎo)致了行為改變，包括冷漠行為、運動和探索活動的減少，此外IS還損害了空間記憶和運動協(xié)調(diào)能力。IS是轉(zhuǎn)錄因子芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)的激動劑，該受體廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IS對AhR的長時間激活可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙間接參與神經(jīng)元損傷。2020年一項新的關(guān)于CKD大鼠和AhR受體基因敲除小鼠模型的研究顯示，血清中IS濃度的增加與更強的認知障礙和更高的血腦屏障通透性有關(guān)，即IS激活A(yù)hR可導(dǎo)致CKD動物模型血腦屏障的破壞，并與認知功能障礙相關(guān)[7]。(2)中分子毒素：胱抑素C(Cystatin C，CysC)、β-2微球蛋白(β-2 microglobulin，β-2 MG)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、胱抑素C(CysC)是一種蛋白酶抑制劑，被認為是腎小球濾過率的標志物。在一項對821名平均年齡為64.9歲的慢性腎功能不全患者的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，CysC水平越高，在注意力、執(zhí)行功能和命名方面的認知能力也越差。并且在對eGFR進行調(diào)整后，仍表現(xiàn)出對于認知功能的不利影響[8]，這表明CysC可能通過與腎功能無關(guān)的途徑影響認知功能。CysC可能在淀粉樣斑塊形成的神經(jīng)退行性變中發(fā)揮作用，并與腦脊液中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白水平高度相關(guān)，在動物模型中，CysC基因敲除小鼠的可溶性β-淀粉樣蛋白水平較低，斑塊形成較少，認知障礙較輕。β-2微球蛋白(β-2 MG)，高濃度的β-2MG具有產(chǎn)生淀粉樣沉積物的能力，這種沉積物主要位于肌肉和骨骼中。有研究表明系統(tǒng)性的β-2MG的積累與衰老小鼠的年齡相關(guān)的認知功能障礙有關(guān)，β-2MG在衰老小鼠的血液以及海馬體內(nèi)含量增高，β-2MG是組織相容性復(fù)合體Ⅰ類(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)分子的一種成分，對于認知功能具有負性調(diào)節(jié)作用，將小鼠海馬神經(jīng)前體細胞暴露于可溶性β-2MG中會導(dǎo)致神經(jīng)前體細胞自我更新、增殖及神經(jīng)元分化的減少。MHCⅠ和β-2MG可以獨立于其規(guī)范的免疫功能而發(fā)揮作用以調(diào)節(jié)大腦的正常發(fā)育、突觸可塑性和行為，表面MHCⅠ的表達在一定程度上介導(dǎo)了β-2MG對認知功能的負面影響[9]。在透析過程中，較高的β-2MG總清除率也獨立預(yù)測了2年后總體認知功能的改善。炎性細胞因子，許多研究已經(jīng)表明其水平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能之間存在相關(guān)性。較高的IL-6水平與較差的執(zhí)行功能、衰老過程和γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元的退化有關(guān)，而γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元是海馬和大腦皮層正常信息處理、編碼和檢索所必需的[10]。TNF-α與神經(jīng)炎性引起的記憶障礙有關(guān)。但一項新的對1602名老年人炎性細胞因子和輕度認知損害之間的橫斷面和縱向關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)：在多變量橫斷面分析中，沒有觀察到炎性細胞因子水平與整體或特定領(lǐng)域的認知得分之間的關(guān)聯(lián)；然而，較高的IL-6和IL-10水平與MCI的更高診斷幾率相關(guān)?？v向上，沒有觀察到炎性細胞因子水平與認知測試成績或MCI風(fēng)險之間的任何聯(lián)系。這些結(jié)果表明，血漿炎性標志物可能無助于確定普通人群中認知功能下降的風(fēng)險[11]。甲狀旁腺激素(PTH)，PTH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛的受體分布。有研究顯示，PTH水平與工作記憶能力和信息處理速度之間存在顯著的負相關(guān)。39名患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的血液透析患者接受甲狀旁腺切除術(shù)后，經(jīng)過簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)測試和臨床癡呆評分的評估，發(fā)現(xiàn)認知功能得到了改善[12]。在CKD大鼠動物模型中的一項研究顯示：CKD大鼠表現(xiàn)出腦組織鈣含量增加，并伴隨著突觸體內(nèi)細胞內(nèi)鈣水平的增加，從而導(dǎo)致軀體、行為和運動功能障礙。在此動物模型中，甲狀旁腺切除術(shù)有效防止了鈣水平的增加，并抑制了神經(jīng)遞質(zhì)代謝的紊亂。這提示PTH的升高可能是由于引起了腦組織內(nèi)鈣含量增加，從而對認知功能產(chǎn)生了損害。

3.2.2 貧血 貧血也是導(dǎo)致認知功能障礙的危險因素，其可能原因有以下:貧血會降低血液的攜氧能力，減少大腦氧合；低血紅蛋白和低促紅細胞生成素水平，增加了神經(jīng)元退化的風(fēng)險；貧血可能存在有鐵或維生素B12的缺乏，這些元素本身的缺乏也可能導(dǎo)致認知功能障礙[13]：Beard確定了四種主要的神經(jīng)生物學(xué)機制：(1)髓鞘形成，鐵是少突膠質(zhì)細胞發(fā)育和髓鞘形成所必不可少的成分；(2)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，鐵是神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑正常運作許多基本過程的基礎(chǔ)；(3)神經(jīng)新陳代謝，即不同大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生和使用能量的過程，某些大腦區(qū)域表現(xiàn)出新陳代謝活動減少，特別集中在與記憶有關(guān)的區(qū)域；(4)神經(jīng)可塑性，即由于經(jīng)驗而導(dǎo)致的突觸功能的改變，微量營養(yǎng)素缺乏可以通過影響突觸間的連接或影響長期增強(long-term potentiation,LTP)來破壞神經(jīng)可塑性。一項研究顯示，給與誘導(dǎo)慢性腎臟病的大鼠進行重組人促紅細胞生成素的治療后減輕了腎臟損害并糾正了慢性腎臟病大鼠的腎性貧血，同時通過黏附去除測試以及莫里斯水迷宮測試顯示給與重組促人紅細胞生成素治療的大鼠感覺運動功能、認知障礙問題有著不同程度的改善[14]。

3.2.3 維生素D 維生素D水平與認知水平有關(guān)，隨著血清維生素D水平的減少，認知功能也會下降。研究發(fā)現(xiàn)了存在于海馬、下丘腦、大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中的維生素D代謝產(chǎn)物、相關(guān)酶和維生素D受體，這些區(qū)域與大腦中學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)。25-羥維生素D(25(OH)D)是生產(chǎn)活性維生素D(1，25[OH2]D)所必需的，而活性維生素D又具有抗氧化、神經(jīng)保護和血管保護特性，一項在255名血液透析患者中進行的橫斷面研究分析顯示：血液透析患者的25(OH)D的缺乏與認知功能下降有關(guān)，尤其在執(zhí)行功能方面下降最為顯著[15]。25(OH)D可能通過以下幾個機制對認知功能產(chǎn)生不利影響：(1)低水平25(OH)D與高血壓、血管鈣化、血管炎癥等血管性危險因素有關(guān)，這些危險因素通過血管性機制對認知功能產(chǎn)生不利影響；(2)25(OH)D也可能直接對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用；(3)25(OH)D可以影響免疫調(diào)節(jié)，防止免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

3.2.4 低鈉血癥 低鈉血癥是ESRD患者最常見的電解質(zhì)紊亂之一，低鈉血癥也是ESRD患者發(fā)生認知功能障礙的危險因素。這可能與低鈉血癥可以通過引起腦水腫、腦疝、癲癇的發(fā)生來促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；或通過影響腦細胞功能，引起大腦以及海馬萎縮有關(guān)；也可能是低鈉原因及透析不充分導(dǎo)致的容量負荷有關(guān)。同時，透析不充分及容量負荷本身也可能導(dǎo)致認知功能障礙。一項對于476名腹膜透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥與較差的認知功能和執(zhí)行功能有關(guān)[16]；一項對150例(年齡≥70歲，血清鈉<130 mmol/L)患者的研究表明，在解決低鈉血癥問題后，患者在簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、Barthel日常生活能力指數(shù)等方面均有顯著改善[17]。

3.3 透析相關(guān)影響因素血液透析是ESRD患者發(fā)生認知功能障礙的重要影響因素，可能與透析導(dǎo)致患者體液含量、血壓、電解質(zhì)、滲透壓短時間內(nèi)發(fā)生較大波動，引起血流動力學(xué)的急性改變，導(dǎo)致腦血流灌注不足，增加了一過性腦缺血、腦微出血、亞急性腦水腫等事件的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。由于血液透析患者的腎臟排鋁機制喪失，常因服用含鋁的磷結(jié)合劑或透析液的鋁污染導(dǎo)致體內(nèi)鋁蓄積。鋁與人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變有關(guān)，鋁有著高度的神經(jīng)毒性，可引起淀粉樣蛋白生成，促炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，先天性免疫破壞，神經(jīng)變性和腦必需遺傳信息表達的改變。鋁在大腦內(nèi)沉積會引起透析患者的認知障礙?；颊咴谘和肝鲞^程中會造成腦血流量下降和氧飽和度的降低，缺氧和缺血逐漸導(dǎo)致腦萎縮，引起認知功能下降，導(dǎo)致執(zhí)行功能下降，記憶和語言功能障礙。血液透析患者腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)連接廣泛減弱，尤其發(fā)生在內(nèi)側(cè)前額葉的連接性下降，在介導(dǎo)神經(jīng)認知功能障礙中起了重要作用。有研究通過對比血液透析患者與非透析患者的區(qū)域均一性(regional homogeneity，ReHo)的靜息狀態(tài)功能性MR成像發(fā)現(xiàn)血液透析患者在某些腦區(qū)，尤其是大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)包括雙側(cè)顳前葉、扣帶回后部、頂葉下部、右側(cè)中央后回、雙側(cè)顳上回、右側(cè)緣上回和右角回的ReHo值明顯低于非血液透析患者，DMN區(qū)域涉及了廣泛的視覺和聽覺功能、語言處理、記憶和運動功能。DMN區(qū)域存在結(jié)構(gòu)損傷，提示了血液透析對于認知功能的損傷。在此研究中，在額葉和頂葉的多個區(qū)域，ReHo值與血液透析的持續(xù)時間呈負相關(guān)，提示血液透析可能是ESRD患者ReHo值降低的一個獨立危險因素[8]。然而，一項研究數(shù)據(jù)顯示，通過對比ESRD透析患者一次血液透析前后的認知能力發(fā)現(xiàn)，透析后第一天患者的學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行能力、精神運動能力都有所提高，此研究表明，單次透析可以改善認知功能的幾個方面，這支持ESRD患者認知損害通過血液透析是可逆的假設(shè)[19]。因此，血液透析對于認知功能的影響目前尚未有統(tǒng)一的明確結(jié)論，還需要更大的樣本數(shù)據(jù)研究來探究此問題。

4 小結(jié)

終末期腎病即ESRD患者腎小球濾過率≤15 mL/min時，一般需要腎臟替代治療，這些患者往往存在不同程度的認知功能障礙，臨床上對此問題重視度不夠，對于ESRD患者認知功能障礙的干預(yù)措施、影響因素、發(fā)病機制等問題仍待進一步研究，對ESRD患者的認知功能障礙問題進行早期干預(yù)，有助于提高患者的生活質(zhì)量，對患者長期維持治療，提高生存時間也有幫助，同時提早干預(yù)治療也可減輕患者家庭及社會的負擔(dān)。