靜脈血栓栓塞異常子宮出血藥物治療的研究進(jìn)展

蔣清雅，翟彬鑫，倪觀太

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院)婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001)

AUB是女性常見(jiàn)的疾病，尤其在青少年中更為常見(jiàn)。在這個(gè)年齡段的患者中，最常見(jiàn)導(dǎo)致AUB的病因是下丘腦-垂體-卵巢軸尚未成熟，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢無(wú)排卵[1]。而潛在的遺傳或獲得性血液疾病，則會(huì)導(dǎo)致這個(gè)年齡段患者的激素失衡進(jìn)一步加重，進(jìn)而增加了AUB的發(fā)病率，但作為AUB的病因之一，血液系統(tǒng)疾病在診斷時(shí)往往被臨床工作者所忽略。靜脈血栓栓塞患者治療時(shí)使用的口服抗凝劑會(huì)導(dǎo)致AUB的發(fā)生或加重，同時(shí)，按照目前大多數(shù)認(rèn)知，使用激素治療AUB時(shí)會(huì)導(dǎo)致靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管成年女性在AUB與血液疾病的臨床調(diào)查和管理方面取得了一定的進(jìn)展，但目前仍有許多空白迫切需要研究，本文就以近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)AUB和VTE在藥物治療上的研究進(jìn)展做一綜述，并提出切實(shí)可行的建議。

1 AUB和VTE的相關(guān)性

AUB的定義為正常月經(jīng)周期中任何干擾生活質(zhì)量的感知變化，這些變化包括規(guī)律性、頻率、持續(xù)時(shí)間或流量的變化。2011年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)創(chuàng)立了AUB病因的PALM-COEIN分類體系，其分類中因排卵功能障礙引起的AUB最為常見(jiàn)[2]，可見(jiàn)于青春期及育齡期婦女，因結(jié)構(gòu)因素導(dǎo)致的AUB多見(jiàn)于育齡期及圍絕經(jīng)期婦女。而血液系統(tǒng)疾病是一個(gè)非常重要且易被忽視的可導(dǎo)致AUB的因素，有高達(dá)20%的月經(jīng)大出血青少年隨后被發(fā)現(xiàn)有血液系統(tǒng)疾病[3]。目前臨床治療AUB多以復(fù)方口服避孕藥(COCs)、雌孕激素序貫療法、雌激素、孕激素等激素類藥物治療為主[4]，COCs的主要副作用有惡心、嘔吐、水腫、體重增加等，嚴(yán)重的并發(fā)癥在于心腦血管血栓、腫瘤等方面。有報(bào)道指出雌激素會(huì)以劑量依賴性的方式將靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍至4倍，且育齡婦女比同齡男性患VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是由于在這個(gè)階段中使用的激素避孕藥以及懷孕造成的。與第一、二代孕激素(如孕酮、去孕酮和左炔諾孕酮)相比，第三代的孕激素(合成孕激素如去孕酮、去孕酮和孕酮)也會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)[5]，而AUB則是絕經(jīng)前婦女急性靜脈血栓栓塞患者抗凝治療的常見(jiàn)并發(fā)癥。正因?yàn)閂TE與AUB的治療相矛盾，導(dǎo)致目前對(duì)兩者的診療方案沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至相關(guān)國(guó)際權(quán)威組織在個(gè)別問(wèn)題的觀點(diǎn)都有差異。即使有眾多學(xué)者已經(jīng)通過(guò)各種臨床研究得出了相關(guān)數(shù)據(jù)，提示我們以往的觀點(diǎn)存在一定的誤區(qū)，但是目前主流觀念依然無(wú)法撼動(dòng)。因此，如何制定一個(gè)權(quán)威統(tǒng)一的治療方案仍是目前的重點(diǎn)和需要完善的地方。

2 藥物治療的爭(zhēng)議及進(jìn)展

2.1 AUB患者口服抗凝劑治療VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及爭(zhēng)議直接口服抗凝劑(DOACs)被認(rèn)為是治療VTE的一線藥物，子宮內(nèi)膜的止血是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的多因素過(guò)程，尤其容易受到凝血變化的影響。研究表明，異常陰道出血是口服DOACs婦女的常見(jiàn)并發(fā)癥，影響20%至40%的所有接受過(guò)治療的婦女，因此在治療急性靜脈血栓栓塞的育齡婦女時(shí)，應(yīng)考慮不同DOACs藥物的子宮出血情況，特別是有AUB風(fēng)險(xiǎn)的婦女。與傳統(tǒng)的低分子肝素(LMWH)/維生素K拮抗劑(VKA)相比，DOACs有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)治療窗寬，不需要進(jìn)行凝血監(jiān)測(cè)；(2)有限的食物和藥物相互作用；(3)出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)或更低。盡管目前都認(rèn)為DOACs與VKA相比具有較低的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但在胃腸道出血方面有所不同，具體來(lái)說(shuō)，利伐沙班、依多沙班和150 mg劑量比達(dá)比加群與VKA相比，會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，而阿哌沙班和110 mg劑量的達(dá)比加群與VKA相比，并不會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，為正確的人群選擇正確的DOACs是一項(xiàng)越來(lái)越被重視的觀點(diǎn)，尤其是正在接受抗凝治療的AUB患者這一類人群中。

但正是由于DOACs在VTE患者中的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了相關(guān)新發(fā)AUB的報(bào)道，來(lái)源于抗凝治療的AUB主要包括經(jīng)期大出血(HMB)、經(jīng)期間出血、經(jīng)期延長(zhǎng)出血或絕經(jīng)后出血。既往有研究發(fā)現(xiàn)口服抗凝劑會(huì)使婦女月經(jīng)平均持續(xù)時(shí)間增加，且口服抗凝劑治療后月經(jīng)過(guò)多的病例數(shù)明顯增加。Beyer-Westendorf[6]等人的一項(xiàng)大型的前瞻性隊(duì)列研究中報(bào)告了178名育齡婦女在使用DOACs時(shí)AUB的發(fā)生率，調(diào)查在VTE和房顫患者中使用口服抗凝藥的情況，其中23名婦女參與了利伐沙班、阿哌沙班和埃多沙班的VTE試驗(yàn)，結(jié)果表明在使用利伐沙班治療VTE的育齡婦女中，AUB是常見(jiàn)的并發(fā)癥。同樣，F(xiàn)erreira[7]等人對(duì)128名接受利伐沙班治療的16至55歲女性患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)HMB的發(fā)生率為20%。Kline[8]等進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，調(diào)查了靜脈血栓栓塞患者在使用利伐沙班治療的結(jié)局。結(jié)果也說(shuō)明HMB是治療后最常見(jiàn)的不良事件，總共有113名女性被納入，大多數(shù)為深靜脈血栓患者(66%)。盡管這些患者的中位年齡為47歲，且有很大比例的女性已經(jīng)絕經(jīng)，但還是有15%的女性在接受利伐沙班治療后發(fā)生了HMB。因使用利伐沙班治療易出現(xiàn)AUB，有的學(xué)者開(kāi)始研究討論利伐沙班與阿哌沙班在治療VTE上的效果分析。如Myers[9]等人報(bào)道了在英國(guó)接受DOACs治療的139名年齡小于55歲的白種女性患者中HMB的發(fā)生率，在接受利伐沙班治療的96名女性中，24名患者(25%)出現(xiàn)AUB，在43例服用阿哌沙班的婦女中，只有4例(9.3%)出現(xiàn)AUB，在24名接受利伐沙班治療的HMB患者中，11人(39%)中斷了治療，7名患者改用阿哌沙班，其中5人AUB癥狀消失。Brekelmans[10]等人報(bào)道了使用阿哌沙班和依諾肝素/VKA導(dǎo)致AUB的發(fā)生率的研究，結(jié)果顯示盡管使用阿哌沙班和依諾肝素/華法林的患者之間陰道出血事件的絕對(duì)數(shù)量相當(dāng)，但接受阿哌沙班治療的婦女陰道出血的相對(duì)發(fā)生率較高。共有1128例患者使用阿哌沙班治療，其中有28例患者發(fā)生臨床相關(guān)的出血癥狀，而只有1例患者發(fā)生大出血。

同樣也有比較利伐沙班與依諾肝素及VKA在治療VTE上的相關(guān)分析。如在Martinelli[11]的一項(xiàng)里程碑式的研究中，有1888例婦女患有急性靜脈血栓栓塞且未行子宮切除術(shù)，使用利伐沙班后AUB發(fā)病率為30%，是依諾肝素/VKA的兩倍多，此外，有19例利伐沙班治療的患者因子宮出血導(dǎo)致輸血，而只有3例依諾肝素/VKA治療的患者輸血。De Crem[12]等人介紹了104名年齡在23歲至49歲之間的婦女使用利伐沙班和VKA導(dǎo)致AUB的分析，在參與者中，52人接受了利伐沙班治療，52人接受了VKA治療，結(jié)果表明接受利伐沙班治療的女性與接受VKA治療的女性相比，出現(xiàn)月經(jīng)出血延長(zhǎng)的比例更高。Bryk[13]等人研究了128名VTE患者，利伐沙班使用者的HMB發(fā)生率是VKA使用者的兩倍多，文章還指出，HMB在利伐沙班治療期間增加了VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?4%接受利伐沙班治療的婦女因出現(xiàn)HMB而中斷了抗凝治療，這可能解釋了VTE復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，尤其HMB導(dǎo)致急性靜脈血栓栓塞的婦女過(guò)早停止抗凝治療。Klok[14]最近的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述強(qiáng)調(diào)，抗凝劑量減少或在抗凝期間暫時(shí)停止控制AUB與VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更大有關(guān)。Bryk的研究在很大程度上說(shuō)明VKA的在導(dǎo)致AUB上的風(fēng)險(xiǎn)是低于利伐沙班的。

上述眾多研究告訴我們正確的使用抗凝劑可以最大限度地降低AUB的發(fā)病率，這樣不僅可以提高患者的生活質(zhì)量，還可以在一定程度上有助于預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。

2.2 VTE患者口服激素藥物治療AUB的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及爭(zhēng)議治療急性靜脈血栓栓塞婦女的AUB可能是極具挑戰(zhàn)性的，因?yàn)橹委煼桨傅倪x擇有限，且在各自人群中每種藥物的使用都存在一定的爭(zhēng)議，目前尚未有統(tǒng)一意見(jiàn)。在AUB患者中，抗纖溶藥物會(huì)降低HMB患者子宮內(nèi)膜組織中的纖溶活性，氨基己酸(Amicar)和氨甲環(huán)酸都是確認(rèn)的安全且有效的藥物，其都可以減少女性HMB和月經(jīng)流量進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量，但是在急性血栓性疾病的治療中，同使用雌激素一樣，氨甲環(huán)酸治療的是有爭(zhēng)議的，氨甲環(huán)酸并沒(méi)有避孕效果，這一點(diǎn)往往也是AUB患者所希望的。在診斷出靜脈血栓栓塞后是否立即停止激素治療在國(guó)際上也是有一定的爭(zhēng)議：如2010年世界衛(wèi)生組織的一份出版物中指出，已口服抗凝藥物的VTE患者不應(yīng)使用含有雌激素的口服避孕藥[15]，而國(guó)際血栓形成和止血學(xué)會(huì)科學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)在一份指導(dǎo)文件中建議：在選定的病人中可以繼續(xù)使用激素治療AUB，但在激素治療期間應(yīng)繼續(xù)使用抗凝劑。這項(xiàng)建議的前提是抗凝效果超過(guò)雌激素的促血栓潛能[16]。同樣來(lái)自Martinelli[11]的數(shù)據(jù)顯示口服抗凝治療的VTE患者可以使用雌激素或黃體酮激素治療來(lái)控制月經(jīng)出血，而不會(huì)增加復(fù)發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。他分析了60歲以下的1737名未切除子宮的婦女，分別使用低分子肝素、維生素K拮抗劑或直接口服抗凝劑，繼續(xù)激素治療導(dǎo)致VTE發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示在使用激素治療(每年3.7%)和不使用激素治療(每年4.7%)的患者中，即使在調(diào)整了年齡、之前的激素治療、指定的抗凝治療和癌癥基線檢查后，VTE發(fā)生率也相似。此外，服用雌激素和孕激素的婦女之間VTE的發(fā)病率沒(méi)有差異，這說(shuō)明患者在抗凝治療期間可以繼續(xù)使用她選擇的激素類型來(lái)治療AUB。Cohen[17]也指出AUB的治療和預(yù)防措施是IUD、使用聯(lián)合口服避孕藥或在月經(jīng)期間使用氨甲環(huán)酸，這些治療措施都不會(huì)導(dǎo)致在抗凝劑期間VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加。這些研究結(jié)果否定了上文中提到的世衛(wèi)組織的指導(dǎo)方針，反而支持了國(guó)際血栓形成和止血學(xué)會(huì)的建議。Martinelli用一份極具說(shuō)服力的數(shù)據(jù)告訴我們雌激素和孕激素并不是VTE患者的禁忌，但是就目前我們所公認(rèn)的觀點(diǎn)，大多數(shù)臨床工作者對(duì)于有血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者使用雌孕激素還是持謹(jǐn)慎態(tài)度，告訴我們將來(lái)仍要有更多更細(xì)致的研究來(lái)確證兩者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 其他治療方案近幾年,左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)即曼月樂(lè)在臨床中得到廣泛應(yīng)用，其主要成份為左炔諾孕酮，每個(gè)環(huán)含有左炔諾孕酮52 mg，被放置于宮腔內(nèi)可維持5年有效，體內(nèi)溶解速率開(kāi)始時(shí)約為20 μg/24 h，5年后約降為10 μg/24 h。左炔諾孕酮在5年時(shí)間內(nèi)的平均溶解速率約為14 μg/24 h。曼月樂(lè)對(duì)月經(jīng)量過(guò)多的治療效果明顯優(yōu)于氨甲環(huán)酸與米非司酮等口服藥物，并且能夠縮短患者出血時(shí)間，產(chǎn)生的不良反應(yīng)幾率更低，同時(shí)能夠緩解痛經(jīng)[18]。目前沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)指出使用曼月樂(lè)會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)，但陳韶慧[19]報(bào)道了1例植入曼月樂(lè)后出現(xiàn)反復(fù)下肢淺靜脈血栓的案例，但目前大多數(shù)研究表明左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)不增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)，反而會(huì)大大降低VTE的風(fēng)險(xiǎn)。促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱促黃體化激素釋放激素，是一種下丘腦神經(jīng)肽。垂體分泌的FSH和LH主要受到GnRH的控制[20]。近年來(lái)，GnRH類似物也廣泛應(yīng)用于臨床，GnRH激動(dòng)劑如戈舍瑞林被用于治療生育問(wèn)題(IVF-ET)或激素依賴性癌癥，如卵巢癌。在患有VTE的AUB患者中，也可使用GnRH激動(dòng)劑來(lái)認(rèn)為制造“閉經(jīng)”，改善出血癥狀，目前也并無(wú)相關(guān)研究證明兩者的禁忌關(guān)系，有待后續(xù)進(jìn)一步的研究。

3 總結(jié)與展望

AUB和VTE患者的臨床管理是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)，嚴(yán)重的AUB會(huì)極大地影響婦女的生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致VTE治療的不足甚至中斷，從而增加VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了最大程度地提高絕經(jīng)前婦女VTE患者抗凝治療的療效和安全性，控制甚至治愈AUB的意義顯得非常重要。從目前的隨機(jī)臨床試驗(yàn)與研究中獲得的數(shù)據(jù)表明不同的DOACs對(duì)子宮出血的影響有明顯差異。證據(jù)顯示與VKA相比，利伐沙班治療VTE導(dǎo)致AUB的風(fēng)險(xiǎn)更高，然而，阿哌沙班和VKA之間似乎沒(méi)有差別，而利伐沙班的使用與異常子宮出血率增加相關(guān)的發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步的機(jī)理探索。因此臨床醫(yī)生在治療患有VTE的育齡婦女時(shí)，應(yīng)考慮不同類型婦科疾病的月經(jīng)出血情況，進(jìn)而采用不同的藥物治療，從目前的相關(guān)文獻(xiàn)及研究來(lái)看，VTE患者使用阿哌沙班和VKA治療VTE在引起AUB方面的風(fēng)險(xiǎn)更小，當(dāng)然，更多更細(xì)致的研究仍有待進(jìn)行。

同樣的，如果婦女在抗凝期間出現(xiàn)了AUB相關(guān)癥狀，重新評(píng)估所使用的抗凝劑并且使用最安全的治療AUB的藥物是非常重要的。雖然目前大部分醫(yī)生對(duì)于VTE患者使用激素治療AUB非常謹(jǐn)慎，但從相關(guān)研究中沒(méi)有跡象表明使用含雌激素或僅含孕激素治療與接受抗凝治療的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，激素類藥物可以在不損害DOACs療效的情況下最大限度地降低AUB風(fēng)險(xiǎn)，即使這一檢查結(jié)果與世衛(wèi)組織提出的方針相違背。這也提示我們盡管在成年女性AUB和血液疾病的臨床調(diào)查和管理方面取得了進(jìn)展，但仍有許多矛盾及爭(zhēng)議點(diǎn)需要進(jìn)行更加全面且深入的探討，這些方面的空白迫切需要未來(lái)的研究，并應(yīng)在未來(lái)通過(guò)多中心合作研究來(lái)填補(bǔ)。