雄激素性脫發(fā)治療的研究進展

顏 景，王瑞川，孫一峰，鄧寧寧，陳圓圓，吳俊瑩，初文竹，馬志紅*

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江，157000;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院皮膚性病科，黑龍江 牡丹江，157000）

成人每日頭發(fā)掉落大于100根稱為病理性脫發(fā)。病理性脫發(fā)包括雄激素性脫發(fā) (androgenetic alopecia，AGA)、斑禿（alopecia areata,AA）、脫發(fā)性毛囊炎和盤狀/系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等，其中AGA最為常見。AGA的發(fā)病機制尚未完全明確，其與多種因素共同作用有關(guān)，包括雄激素代謝、毛囊周圍環(huán)境炎癥、多基因遺傳、精神因素、年齡、生活和飲食因素等，通常伴隨正常毛發(fā)生長周期的變化（即生長期縮短和退行期及休止期的延長）[1]。研究表明，盡管AGA不會危及生命，但對脫發(fā)患者而言，頭發(fā)的進行性稀疏通常會產(chǎn)生顯著的不良心理和影響社會生活。當(dāng)今社會中，頭發(fā)是個人形象的重要體現(xiàn)，強壯而濃密的頭發(fā)與年輕、美麗、健康和成功有關(guān)。因此，治療脫發(fā)對于維持患者的身心健康是非常必要的。所以，本文旨在通過非手術(shù)治療和手術(shù)治療這兩方面來闡述現(xiàn)有的治療方式，以進一步減少脫發(fā)并以最佳方式刺激毛發(fā)再生。

1.非手術(shù)治療（non-surgical treatment）

1.1 藥物治療（drug therapy）

1.1.1 非那雄胺（Finasteride，F(xiàn)NS）

FNS是一種合成的4-氮雜類固醇化合物，也是一種5ɑ-還原酶抑制劑（5α-RIs），可作為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）受體的競爭性和特異性抑制劑。美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 已批準口服非那雄胺用于治療AGA。FNS通過競爭性抑制5-α 還原酶Ⅱ型酶，進而防止睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，從而有效防止依賴雄激素的毛囊小型化。每日1mg非那雄胺，連續(xù)服用至少6個月，可將血清和頭皮 DHT 水平降低 60%，10 年的隨訪研究結(jié)果證實，在該劑量下，頭發(fā)生長顯著持久增加，但對非那雄胺的臨床反應(yīng)各不相同。雖然非那雄胺阻止了超過 95% 的男性脫發(fā)，但只有 66% 的男性實現(xiàn)了中度毛發(fā)再生和 5% 的顯著毛發(fā)再生[2]。

需要注意的是，目前懷孕或備孕的女性是禁止系統(tǒng)使用FNS的。此外，由于可能的副作用，例如男性性欲下降和勃起功能障礙，許多患者更愿意避免口服FNS，但隨機試驗發(fā)現(xiàn)口服FNS可降低前列腺癌風(fēng)險及前列腺特異性抗原水平[3]。需要提及的是，目前的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)NS除了口服外，局部 FNS 在治療 AGA中可能具有治療潛力，同時可最大限度地減少與口服使用相關(guān)的全身不良副作用。與全身 FNS 相比，局部 FNS 似乎不劣于毛發(fā)再生。包括局部 FNS 以及米諾地爾在內(nèi)的聯(lián)合療法可能比單獨的局部 FNS 更有效，如另外一項隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，在24周時，0.25% 的局部FNS與3%的米諾地爾混合顯著優(yōu)于單獨使用3%的米諾地爾溶液[4]。盡管外用 FNS 已被證明有效且沒有副作用，但并未廣泛使用，這很可能是由于缺乏循證研究[5]。

1.1.2 度他雄胺（Dutasteride）

度他雄胺是I型和Ⅱ型的5ɑ-還原酶抑制劑。在研究了口服度他雄胺與非那雄胺兩種藥物的作用機制后，發(fā)現(xiàn)度他雄胺在理論上比非那雄胺治療AGA更有效。度他雄胺抑制I型5ɑ-還原酶的效力是非那雄胺的3倍，對Ⅱ型5ɑ-還原酶抑制的效力是非那雄胺的100倍，可將血清二氫睪酮降低 90%。越來越多的研究支持口服度他雄胺的功效更大。Saceda-Corralo 等人最近發(fā)表了一項臨床研究，以評估度他雄胺顯微注射的療效以及使用一種新的、更簡單的治療方案來促進依從性。為此，納入了6名AGA 患者（5男1女），每次注射0.01%度他雄胺溶液1ml，每3個月進行一次，共進行3次。結(jié)果表明所有患者的毛細血管密度均增加，其中2人明顯改善，無不良反應(yīng)。該試驗嚴格控制變量，治療前后其他參數(shù)之間無顯著差異[6]。一項薈萃分析，以評估度他雄胺和非那雄胺在 24 周的治療周期內(nèi)治療AGA的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)兩種藥物在總平均變化方面存在顯著差異頭發(fā)計數(shù)。研究者對頂點和正面視圖的全局照片評估以及受試者的評估，結(jié)果表明度他雄胺治療AGA在各方面均優(yōu)于非那雄胺。此外，目前的數(shù)據(jù)表明，度他雄胺組受試者評估分數(shù)與基線的平均變化顯著高于非那雄胺組。當(dāng)然，度他雄胺也有其不足，主要是可能的性功能障礙，主要包括性欲改變、陽痿、射精障礙及勃起障礙等，但低劑量使用時不良反應(yīng)體現(xiàn)少，且停藥后可自行恢復(fù)[7]。

1.1.3 米諾地爾（Minoxidil）

米諾地爾是哌啶-嘧啶的一種衍生物，可通過磺基轉(zhuǎn)移酶在毛囊外根鞘中轉(zhuǎn)化為硫酸米諾地爾，米諾地爾硫酸鹽是一種對三磷酸腺苷敏感的鉀通道開放劑，它在 AGA 中有效的確切機制尚未完全了解，但其血管舒張和血管生成促進作用及其刺激血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 的能力是可能的作用機制。其通過延長生長期、縮短休止期和擴大小型毛囊來促進頭發(fā)生長。局部和全身米諾地爾的再生與磺基轉(zhuǎn)移酶活性成正比。聯(lián)合增加磺基轉(zhuǎn)移酶的藥物（如維甲酸）可增強局部米諾地爾的再生作用，而聯(lián)合降低其濃度的藥物（如阿司匹林）會降低米諾地爾的療效。局部外用米諾地爾有2%和5%濃度的溶液以及5%的泡沫。多項研究表明，5%的配方比2%的配方更有效[8]。局部應(yīng)用它可以說是治療脫發(fā)較合適的方法，因為它限制了潛在的副作用，例如其他區(qū)域不需要的毛發(fā)生長，以及與其他藥物的相互作用。另外有研究顯示米諾地爾可通過擴張動脈而增加流向毛囊的血流量，從而刺激毛乳頭細胞產(chǎn)生生長因子并激活毛乳頭β-連環(huán)蛋白通路，進而誘導(dǎo)和延長生長期，并刺激休止期到生長期的轉(zhuǎn)變。有研究顯示口服1mg/d非那雄胺與聯(lián)合外用2%米諾地爾溶液每天2 次的療效的研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺在12個月時效果更佳。另外研究旨在比較每天 1mg 非那雄胺與每天兩次使用 5% 米諾地爾溶液的研究中，報告了相互矛盾的結(jié)果[9-10]。1mg 非那雄胺和 5% 局部米諾地爾溶液的聯(lián)合治療似乎比任何一種藥物的單一治療都有更好的效果。

需要指出的是，外用米諾地爾并不能防止脫發(fā)，但可能會加速頭發(fā)的生長。因此，并非對所有患者都有效。許多患者認為局部外用米諾地爾是一種過時且無效的治療方法。此外，患者每天長期使用米諾地爾的耐受性較差，因為使用該藥物后會自覺頭發(fā)粘稠，因此感覺不干凈；頭皮刺激和瘙癢也時有發(fā)生，主要是由丙二醇（外用米諾地爾的關(guān)鍵成分）引起的。

1.1.4 比馬前列素（Bimatoprost，BIM）

前列腺素 (PG) 是頭發(fā)生長的重要調(diào)節(jié)劑。因此，PGE2 和 PGF2a 類似物和激動劑可用于治療脫發(fā)。BIM是一種 PGF2a 類似物，當(dāng)作為 0.03%滴眼液用于治療高眼壓時刺激睫毛生長，這導(dǎo)致 FDA 批準其作為睫毛少毛癥的局部治療劑。BIM 通過促進毛囊從休止期到生長期的轉(zhuǎn)變來刺激頭發(fā)生長，然后延長生長期，從而增加頭發(fā)長度。此外，它還通過刺激酪氨酸酶從而促進黑色素合成，從而使頭發(fā)變黑。這些影響歸因于 BIM 對毛球中真皮乳頭細胞膜上特定受體（例如 PG 和/或前列腺酰胺 F2a 受體）的作用。BIM刺激細胞內(nèi)信號通路和細胞外旁分泌信號，并觸發(fā)基因表達的變化。真皮乳頭產(chǎn)生的一些旁分泌信號穿過基底膜以刺激角質(zhì)形成細胞和黑色素細胞的協(xié)調(diào)活動，從而增加毛發(fā)生長和色素沉著。

1.1.5 丙戊酸（valproic acid，VPA）

近幾十年來，人們對治療雄激素性脫發(fā)的替代材料系統(tǒng)和遞送方式的興趣不斷增加。FDA 批準的VPA是一種抗驚厥藥物，已被證明可通過上調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白（參與毛囊(HF)發(fā)展啟動的關(guān)鍵途徑）從而有效刺激HF再生。此外，大多數(shù)研究表明，皮膚傷口再上皮化能夠通過Wnt/β-catenin 途徑誘導(dǎo) HF。有研究報告了一種新型 VPA 封裝溶解微針(DMN-VPA) 的制造和評估，該微針在應(yīng)用時會產(chǎn)生微創(chuàng)皮膚微傷口，從而顯著提高 VPA 遞送效率。DMN-VPA 不僅提供比局部應(yīng)用更準確的封裝 VPA，它還刺激參與 HF 再生的傷口再上皮化信號。通過一系列體內(nèi)研究，表明微創(chuàng)介導(dǎo)的DMN-VPA 植入可上調(diào)Wnt/β-catenin 通路、堿性磷酸酶、增殖細胞核抗原、loricrin 和 HF 干細胞標志物（包括角蛋白 15）的表達，比局部應(yīng)用更有效[11]。

1.1.6 天然藥物治療

伴隨這些 FDA 批準的藥物的副作用包括頭皮干燥、陽痿、皮膚刺激、性欲下降、皮疹、勃起功能障礙、睪丸疼痛、灼熱、射精障礙、發(fā)紅、乳房增大或壓痛、紅斑和頭痛。為了克服這些副作用，草藥療法可能是一種潛在的治療方法。據(jù)報道，鋸棕櫚 (S repens)、綠茶 (C sinensis)、南瓜子 (C pepo) 和甘草(G glabra) 可抑制5-α-還原酶，而迷迭香 (R officinalis)通過改善血液循環(huán)來發(fā)揮作用頭皮和葡萄籽（V vinifera）表現(xiàn)出毛囊細胞的增殖和毛發(fā)生理周期的活性。局部用于頭皮時，草藥可能比傳統(tǒng)藥物更先進。將這些草藥與其他治療手段聯(lián)合使用，可以在美容領(lǐng)域開辟安全、有效、有用的新方法[12]。

1.2 激光治療（Laser therapy）

在治療雄激素性脫發(fā)的研究過程中，有文獻表明，增加了短期和長期治療過程中的毛發(fā)生長，該報告還顯示，與接受高水平治療組相比，接受低水平治療組的激光治療的毛發(fā)生長更顯著，低頻激光療效較好。隨后，激光梳介導(dǎo)的低頻激光被 FDA 批準為AGA的安全治療方法。低頻激光可以發(fā)射單色相干準直光，相干性使能量保持集中，光束變窄，因此它可以深入頭皮直至毛囊深處。雖然確切的作用機制尚不清楚，但有證據(jù)表明其作用于線粒體，導(dǎo)致活性氧 (reactive oxygen species，ROS) 水平升高、三磷酸腺苷產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)，進而導(dǎo)致基因激活以及對細胞有用的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生[13]。非剝脫點陣1550nm Er:glass 激光、剝脫點陣 2940 nm Er:YAG 激光和剝脫點陣10600nm CO2激光已在斑禿和AGA中進行了研究。點陣激光會產(chǎn)生多個熱損傷小柱，導(dǎo)致傷口愈合的各種細胞因子積累，包括胰島素樣生長因子1(IGF1) 和 Wingless 相關(guān)整合位點(WNT)10A的上調(diào)，這兩者都促進了毛發(fā)進入生長期。最近有研究剝脫點陣1550nm Er:glass 激光聯(lián)合5%局部米諾地爾與單獨使用5%米諾地爾的療效進行了一項隨機研究人員盲法對照頭皮研究，激光產(chǎn)生的一系列微觀通道有助于局部米諾地爾的透皮給藥，聯(lián)合療法在頭發(fā)密度、直徑和整體攝影評估方面提供了顯著優(yōu)越的結(jié)果[14]。另外，美國研究者Afifi 等4人于2017年發(fā)表的一篇綜述中，使用的波長范圍為 630 至 780 nm；療程的持續(xù)時間因研究而異，在8-25分鐘之間，治療持續(xù)時間在 24 周到 24 個月之間，根據(jù)客觀結(jié)果測量和患者滿意度評估低頻激光在 AGA 中的有效性，結(jié)果顯示，在所有研究中，尤其是在使用 655 nm激光后，毛發(fā)再生、厚度和患者滿意度普遍得到改善。多項研究顯示低頻激光似乎是一種很有前途的 AGA 單一療法，對于那些不想使用藥物治療或接受手術(shù)的人來說，它可以作為一種替代療法[15]。

1.3 A 型肉毒桿菌毒素 (Botulinum Toxin A，BTA)

研究表明，脫發(fā)患者的脫發(fā)區(qū)域存在血流動力學(xué)異常，包括微血管功能障礙和血流量減少。因此，改善頭皮血液供應(yīng)可能會刺激頭發(fā)生長。而BTA是一種高效的神經(jīng)毒素之一，可選擇性地阻止神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿和許多其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，已廣泛用于皮膚科診所，用于減少皺紋、面部肌肉調(diào)節(jié)、多汗癥、咬肌肥大的矯正和腓腸肌肥大。當(dāng)BTA注射至頭部，可能會放松頭部周圍的肌肉，增加脫發(fā)部位的血流量和氧氣濃度，進一步抑制DHT的激活，最終減少脫發(fā)的發(fā)生。此外，高濃度的氧氣可以刺激毛囊進入生長期，導(dǎo)致毛發(fā)再生[16]。中國研究者趙梓綱等6人于2020年發(fā)表了一篇關(guān)于應(yīng)用BTA治療AGA的有效性和安全性的研究，證明了用 BTA 治療脫發(fā)區(qū)域顯著增加了 AGA 患者的頭發(fā)數(shù)量，并且與 BTA 聯(lián)合 FNS相比，單獨使用 BTA 的效果較低，而且從 AGA 患者的頭發(fā)結(jié)果中可以看出，每次治療后頭發(fā)的生長和密度也顯著升高，并且兩組都表現(xiàn)出很高的有效率，另外，數(shù)據(jù)表明BTA 治療 AGA無明顯副作用和并發(fā)癥，患者對頭皮屑、瘙癢和頭皮油膩癥狀的自我評估明顯減輕，第一次治療后一個月，頭發(fā)的厚度和質(zhì)地明顯改善[17]。這些數(shù)據(jù)為AGA的治療提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。

1.4 干細胞療法（Stem cell therapy）

AGA是一種非瘢痕性脫發(fā)，其特點是毛祖細胞缺陷和缺失，而毛囊干細胞 (HFSC) 仍然存活。這一概念提示AGA可能成為一種可逆性疾病，有新的治療方式試圖利用HFSC的現(xiàn)有活力和反應(yīng)性來逆轉(zhuǎn)脫發(fā)病理并促進頭發(fā)生長。提供足夠的信號和環(huán)境來重新激活HFSC和使毛囊再生是頭發(fā)再生科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)界特別感興趣的研究方向。在過去十年中，頭發(fā)再生研究迅猛發(fā)展，包括有關(guān)基于干細胞療法的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了許多基礎(chǔ)和臨床研究取得了令人鼓舞的結(jié)果。干細胞移植、干細胞衍生的條件培養(yǎng)基 (CM) 和干細胞衍生的外泌體最近獲得了很多關(guān)注，它們作為潛在的新藥劑來修飾和增強可誘導(dǎo)HFSC再激活、毛發(fā)周期和毛囊再生的信號通路。圍繞基于干細胞的療法的新發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更有效和成功的脫發(fā)治療提供了令人鼓舞的步驟。盡管朝著這些發(fā)現(xiàn)邁出的這些初步步驟是有希望的，但試驗數(shù)據(jù)有限，且干細胞移植費用昂貴，部分引起了干細胞致癌問題的擔(dān)憂[18]。

1.5 富血小板血漿(Platelet-rich plasma,PRP)

PRP是通過濃縮全血中的血小板產(chǎn)生的，其特點是與全血相比，血小板濃度增加了3至7倍。它是通過在治療的同一天收集大約10-60 mL的外周血來獲得的，通常添加抗凝劑以防止α顆粒的凝血和過早分泌，離心后，可以在試管中識別出以血細胞中不同成分為特征的不同涂層。通過分泌血小板α顆粒中所含的生長因子、粘附分子和趨化因子，PRP能夠促進細胞分化、增殖和再生。因此，它可以幫助組織再生、骨再生和傷口修復(fù)。同理，當(dāng)PRP應(yīng)用于AGA中，生長因子的改變和細胞因子的產(chǎn)生可對 AGA 有顯著影響，表現(xiàn)為促進細胞存活和增殖，并延長毛發(fā)周期的生長期，因此人們對使用 PRP 進行AGA治療比較期待。PRP 是一種耐受性良好的治療措施，在AGA 患者人群中顯示出較好的療效。盡管與局部使用米諾地爾相比，PRP 的療效一般，但PRP顯示出對AGA 影響的患者產(chǎn)生高水平的滿意度和生活質(zhì)量的改善。鑒于這一證據(jù)，PRP 可用于對局部米諾地爾沒有反應(yīng)或不耐受的患者，以及與局部和口服藥物聯(lián)合使用，但需要進一步的隨機對照臨床試驗比較長期不同的 PRP 制劑單獨和交叉方式與批準的藥物組合，以制定方案以改善受 AGA 影響的臨床結(jié)果[19]。有文獻顯示，PRP可用于改善 AGA 單一療法或輔助療法中的頭發(fā)修復(fù)參數(shù)（例如頭發(fā)密度），建議每隔1個月進行3次PRP治療，然后進行維持治療，療效較好[20]。這些研究將顯著影響臨床實踐，為患者提供新的治療選擇。

2 手術(shù)治療

2.1 毛發(fā)移植

毛發(fā)移植術(shù)已經(jīng)開展幾十年，它基于供體優(yōu)勢理論，該理論指出，當(dāng)移植到受體部位變薄的區(qū)域時，從供體部位移植的頭發(fā)將保持其原有特性。所以，毛發(fā)移植在藥物治療無效的 AGA 患者中起著重要作用。這些包括頭發(fā)移植和頭皮減少，或兩者的結(jié)合。其中，毛發(fā)移植是最受歡迎的，因為它的侵入性較小，而減少頭皮只有熟練的外科醫(yī)生才能成功進行。目前，有兩種提取供體毛發(fā)的技術(shù)：毛囊單位提取術(shù)（follicular unit extraction,FUE）和毛囊單位頭皮條切取技術(shù)（follicucar unit transplantation,FUT）。前者是采用中空的金屬鉆或打孔器在供區(qū)頭皮進行鉆取，以獲得獨立的毛囊單位（follicular unit）。后者是從枕部優(yōu)勢供區(qū)切取頭皮條后再在鏡下分離單個毛囊單位移植體。關(guān)于哪種技術(shù)更優(yōu)越存在激烈的爭論。FUE的倡導(dǎo)者吹捧獲得毛囊單位的微創(chuàng)方面，沒有長的線性疤痕，并且不需要縫合導(dǎo)致更好的傷口愈合。此外，F(xiàn)UE 模仿了醫(yī)學(xué)向微創(chuàng)手術(shù)的趨勢。而FUT的倡導(dǎo)者認為，毛囊單位的橫切率較低，可減少毛囊單位的損耗，且毛囊周圍帶有較多的軟組織能更好地保護毛囊，移植后毛囊存活率更高。在眾多文獻中，AGA的毛發(fā)移植術(shù)被認為在兩性中都沒有足夠的證據(jù)，因為由于不同的技術(shù)、受試者的特征以及外科醫(yī)生和團隊的技能，研究結(jié)果存在差異。毛發(fā)移植術(shù)也具有不能有效預(yù)防 AGA 進展的局限性[21]。

3 結(jié)論

AGA是全球皮膚科醫(yī)生遇到的一種常見的慢性皮膚病。AGA的發(fā)展通常依賴于雄激素，并以遺傳模式為特征；在易感的男性和女性中，頭皮毛發(fā)以明確的模式逐漸變薄，最常見的是在頂點處，毛囊和毛干逐漸縮小。AGA 常常伴隨著自卑心理，并對生活質(zhì)量產(chǎn)生了負面影響。雖然各項非手術(shù)治療手段的結(jié)果是有效的，但需要更大規(guī)模和更強大的雙盲對照臨床試驗來進一步評估各種治療方法的確切機制、治療潛力和安全性。而自1960年代開始有毛發(fā)移植術(shù)以來，AGA的治療發(fā)生了重大變化。幸運的是，新技術(shù)和理論的增加為提高毛發(fā)的存活率和患者的最佳美容效果鋪平了道路。雖然仍然存在爭論和爭議的地方，但是我們希望在未來各種治療技術(shù)會朝著更好的結(jié)果前進。