大血管支架金屬過敏相關不良反應的研究進展

張 慧，張 戈，曾 嶸，鄭月宏

1 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

2 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院，北京 100730

隨著血管及腔內血管外科的發(fā)展，大血管疾病的治療方式發(fā)生了巨大的改變，從開放手術到各種腔內支架的應用，患者的手術創(chuàng)傷、術后并發(fā)癥明顯減少。然而，作為腔內植入物，血管支架主要由各種金屬材質構成，不可避免地會帶來金屬過敏的風險，使血管外科醫(yī)師對治療方案的選擇產生疑問：是否需要對所有金屬過敏患者均放棄使用支架。鑒于此，本文總結了既往相關文獻，綜述了大血管支架金屬過敏相關不良反應的研究進展，以供臨床工作者參考。

1 常見的金屬過敏及機制

在日常生活及生產過程中，人們難免會因為各種各樣的原因接觸金屬，金屬最常見的免疫毒性之一就是其引起過敏的能力，通常表現(xiàn)為變應性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），與過敏相關的常見金屬元素包括鎳、金、鉻、鈷等。

1.1 流行病學

在血管外科常用血管支架的材質中，主要的金屬過敏風險物為鎳、金、鉻、鈷，其中，鎳過敏最為常見，據國外文獻報道，在歐洲普通人群中，鎳過敏在成年人中的發(fā)生率為8%～19%，在兒童和青少年中的發(fā)生率為8%～10%，以女性為主[1]。金過敏同樣也很常見，其在北美的發(fā)生率為9.5%，同樣以女性為主[2-3]。鉻、鈷過敏則比較少見，發(fā)生率分別為6.2%和2.3%[4]。

1.2 機制及過敏來源

引起金屬過敏的機制主要是Ⅳ型超敏反應[5]。例如，ACD是一種由小分子非蛋白物質（半抗原）誘發(fā)的T細胞驅動的人類炎性皮膚病，其特征是在半抗原暴露48～72 h 后表現(xiàn)出明顯的超敏反應跡象。在致敏階段，鎳離子與樹突狀細胞上的Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）結合，通過主要組織相容性復合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）呈遞給幼稚T細胞，從而致敏[6]。而在誘發(fā)階段，鎳離子再次被樹突狀細胞捕獲，并激活相應的記憶T細胞，導致炎癥和細胞損傷，引起臨床癥狀[7]。鑒于Ⅳ型超敏反應的特點，主要的金屬過敏來源是已知或未知的既往暴露，包括職業(yè)暴露、佩戴的首飾、進食、手術植入物等[1]。

2 支架金屬過敏與術后不良反應的研究現(xiàn)狀

目前，手術植入物金屬過敏與手術患者術后不良反應的關聯(lián)尚不是十分明確，有文獻報道金屬過敏可能與冠狀動脈術后支架內狹窄有關[8]，然而也有文獻報道并不支持此結論[9-10]。除了對局部支架的影響之外，也有研究發(fā)現(xiàn)支架金屬過敏可導致局部水腫或廣泛的皮膚過敏反應[11-12]。

2.1 金屬過敏與支架內狹窄

早在2000年，相關研究發(fā)現(xiàn)，對于使用316 L不銹鋼裸支架的冠狀動脈狹窄患者，在術后發(fā)生支架內狹窄的患者中，對鎳、鉬過敏的患者比例更高；131例患者中共171個冠狀動脈狹窄患者使用316 L不銹鋼裸支架，因疑似再狹窄而在支架植入6個月后連續(xù)接受了冠狀動脈造影隨訪復查；在10例（8%）患者中，所有患者均出現(xiàn)斑貼試驗陽性（其中1例患者同時存在鎳、鉬兩種金屬的斑貼試驗陽性），7例患者（4例男性，3例女性）對鎳呈遲發(fā)型超敏反應，4例男性患者對鉬呈陽性反應。支架植入成功（定義為殘余管腔直徑狹窄≤30%）后，在術后6個月的隨訪中，89例患者的直徑狹窄率≥50%，42例患者的殘余管腔直徑狹窄率＜50%。10例斑貼試驗陽性的患者均屬于再狹窄患者。在斑貼試驗陽性的10例患者中，4例患者的殘余管腔直徑狹窄率為50%～69%，6例患者的再狹窄率較高（70%以上，其中1例患者完全閉塞）。斑貼試驗陽性患者術后6個月時的平均直徑狹窄程度為73%，而斑貼試驗陰性患者術后6個月時的平均直徑狹窄程度為54%（P＝0.34）。斑貼試驗陽性患者中需要靶血管重建的患者比例高于斑貼試驗陰性患者[10例（100%）vs69例（57%）][8]。另外，一項Meta 分析結果顯示，鎳過敏與置入含鎳血管內裝置后的不良結局風險增加有關（OR＝2.61，95%Cl：1.41～4.85，P＜0.01）[13]。

長期以來，亦有部分研究并不支持支架金屬過敏與支架內狹窄的關系[9,10,14]，并且即使細分金屬種類也未顯示出明確的相關性。例如，2012年，一項單中心回顧性研究對接受冠狀動脈支架植入術的過敏患者（n＝29）與非過敏患者（n＝250）進行了比較，人口統(tǒng)計學和金屬過敏傾向評分相匹配。29例過敏患者中，26例患者對鎳過敏，9例患者對鉻過敏。有11例患者的斑貼試驗全部呈陽性。該研究通過比較過敏患者和對照組受試者發(fā)現(xiàn)，治療的節(jié)段數(shù)[（1.4±0.7）個vs（1.5±0.7）個]、放置的支架數(shù)[（1.7±1.1）個vs（1.6±0.9）個]、藥物洗脫支架的使用頻率（52%vs60%）均無統(tǒng)計學差異。住院病死率（0%vs0%）、住院心肌梗死率（4%vs3%，P＝0.27）、30 d病死率（3%vs0%，P＝0.53）、30 d心肌梗死率（3%vs4%，P＝0.71）、4年死亡率（12%vs13%，P＝0.72）、靶病變血運重建（13%vs17%，P＝0.54）亦均無統(tǒng)計學差異[10]。2005年的一項研究顯示，對于初次置入支架的患者，是否發(fā)生支架狹窄與金屬過敏無關，但是既往支架狹窄的患者再次置入支架時，金屬過敏患者的支架內再狹窄率明顯升高，而這與Ⅳ型超敏反應的特點相符合[15]。

值得注意的是，上述絕大部分研究為冠狀動脈支架金屬過敏的相關研究，尚缺乏大血管支架過敏相關支架內狹窄的報道，這可能與大血管支架特別是主動脈支架的直徑明顯大于冠狀動脈支架有關，但考慮到支架內狹窄、遠端栓塞等嚴重后果，仍需警惕相關支架內狹窄發(fā)生的可能。

2.2 金屬過敏與局部或全身不良反應

除了支架內狹窄之外，支架金屬過敏同樣可以誘發(fā)局部或全身的過敏反應。與金屬植入物相關的最常見的皮膚過敏反應類型為濕疹，但蕁麻疹和血管炎偶爾也見，局部表現(xiàn)通常為皮炎，主要影響植入物部位鄰近的皮膚，而全身性表現(xiàn)通常為濕疹樣反應[11-12]。研究表明，骨科和口腔科金屬植入物發(fā)生局部或全身皮疹的可能性較高[16-17]，并且可能與手術失敗率升高有關[18-19]。

關于血管內植入物相關全身不良反應的報道較少，大血管支架過敏引起的全身不良反應相關研究則更少，主要以個案報道為主[20-23]。在大血管支架過敏引起全身不良反應的患者中，激素治療對部分患者有效，但仍有部分患者難以消除癥狀，甚至需要取出支架，導致嚴重的臨床后果。

3 金屬斑貼試驗的意義及風險

斑貼試驗是診斷Ⅳ型超敏反應引起的接觸性過敏的金標準，包括金屬過敏[24]。對于可能出現(xiàn)的支架金屬過敏，絕大部分文獻均不支持對所有擬行手術患者進行斑貼試驗的常規(guī)篩查，僅支持對強烈懷疑金屬過敏的患者進行評估[25-26]。同時既往研究表明，在過敏風險高的患者中，支架植入前的斑貼試驗預測術后金屬過敏的準確度較高[27]，因而對于既往存在或疑似有金屬過敏史的患者，可以進行術前斑貼試驗評估，但是考慮到血管瘤破裂或血管閉塞的風險及危害，在必要的情況下，金屬過敏的風險是值得承受的。

考慮到Ⅳ型超敏反應的臨床特點，金屬斑貼試驗的致敏性同樣是不能忽略的問題。既往研究表明，整體來看，斑貼試驗的致敏率很低，約為0.3%[28]。關于鎳斑貼試驗的研究也未顯示出明顯的致敏性[29]，即使既往是鎳過敏患者，鎳斑貼試驗也僅會輕度提高患者對鎳的敏感度[29]。因此，綜合而言，金屬斑貼試驗是安全的。

4 小結

金屬過敏特別是鎳過敏與支架內狹窄可能相關，但尚無明確定論，部分文獻結論相互矛盾，且研究多集中于冠狀動脈支架，大血管支架的相關研究較少。大血管支架金屬過敏相關不良反應主要以皮膚過敏反應的病例報道為主，考慮到動脈瘤破裂或血管閉塞的風險及危害，若有必要，金屬過敏的風險是可以承受的。對于有金屬過敏史或過敏風險較高的患者，術前可以行斑貼試驗進行評估，但是不建議進行常規(guī)篩查，金屬斑貼試驗較為安全，不存在明顯的致敏性。