惡性腫瘤相關(guān)性孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成的診療現(xiàn)狀

金珍怡，鄭凱，李春民，張望德，任華亮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院血管外科，北京 100020

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）主要累及脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈及小腿肌間靜脈叢（腓腸肌和比目魚肌靜脈）。目前，關(guān)于IDDVT 的臨床意義仍不確定，大部分血管外科醫(yī)師認(rèn)為IDDVT是自限性疾病[1-2]，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)不及累及髂股靜脈的下肢深靜脈血栓形成[3]。然而，IDDVT也是VTE的一種類型，故具有持續(xù)性靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）危險(xiǎn)因素（活動(dòng)性惡性腫瘤、既往有VTE 病史等）的IDDVT人群進(jìn)展至近端深靜脈血栓形成（proximal deep venous thrombosis，PDVT）或VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。同時(shí)，VTE也是在接受抗腫瘤治療的惡性腫瘤患者中最常見(jiàn)的并發(fā)癥[4-5]。與普通人群相比，活動(dòng)性惡性腫瘤（指惡性腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移或在診斷時(shí)正在接受化療）患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加4～7倍[6]。研究發(fā)現(xiàn)，IDDVT占惡性腫瘤相關(guān)性VTE的41%[7]。研究發(fā)現(xiàn)，與未患惡性腫瘤的IDDVT患者相比，惡性腫瘤相關(guān)IDDVT 患者的抗凝治療率更低，出血率、病死率更高[8]。一項(xiàng)探討惡性腫瘤相關(guān)IDDVT患者長(zhǎng)期結(jié)局（隨訪時(shí)間為3年）的OPTIMEV研究亦發(fā)現(xiàn)，與惡性腫瘤相關(guān)PDVT患者（n＝92）相比，惡性腫瘤相關(guān)IDDVT 患者（n＝92）具有相似的病死率和大出血率，而VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。針對(duì)惡性腫瘤的傾向性分析發(fā)現(xiàn)IDDVT 患者較PDVT 患者3個(gè)月內(nèi)的病死率高[10]。因此，臨床需重視對(duì)出現(xiàn)IDDVT 的惡性腫瘤患者的診療，同時(shí)對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 的臨床意義進(jìn)一步研究。

1 治療

1.1 抗凝治療的持續(xù)時(shí)間

2016年，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）指南[1]建議對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT采取與惡性腫瘤相關(guān)性PDVT相同的治療方法，對(duì)大多數(shù)患者予以至少3～6個(gè)月的抗凝治療。然而，在真實(shí)世界中，臨床醫(yī)師對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT的認(rèn)識(shí)尚不足，導(dǎo)致未能規(guī)范地進(jìn)行治療。

Kearon和Akl[11]的研究指出，若惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者接受了至少3個(gè)月的抗凝治療后，認(rèn)為惡性腫瘤已經(jīng)治愈時(shí)（如成功切除），抗凝劑可以停止使用。若不確定是否治愈，應(yīng)繼續(xù)治療，6個(gè)月后再檢查有無(wú)復(fù)發(fā)。若惡性腫瘤處于緩解期但未完全治愈，且有間接證據(jù)表明復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，如惡性腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移、患者未接受化療時(shí)，可以暫時(shí)停用抗凝劑。對(duì)于伴有活動(dòng)性癌癥的IDDVT患者，是否要予以無(wú)限期的抗凝治療仍不確定。在臨床實(shí)踐中，這些患者的抗凝治療時(shí)間是高度可變的。對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 患者抗凝治療的最佳強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間還需要進(jìn)一步研究。

1.2 抗凝治療的藥物選擇

抗凝藥物主要包括直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）、皮下注射抗凝藥物（低分子肝素）和華法林。Lyman 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)6個(gè)月的抗凝治療后，低分子肝素組患者VTE 的復(fù)發(fā)率低于華法林組患者，但兩組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)相似。對(duì)于惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 患者的治療，尤其是在惡性腫瘤進(jìn)展快、惡性腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移或患者接受化療時(shí)，推薦使用低分子肝素而非華法林[13]。一項(xiàng)比較亭扎肝素與華法林治療活動(dòng)性惡性腫瘤患者急性癥狀性VTE 的療效和安全性的大型試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)兩種藥物在大出血發(fā)生率或總病死率方面無(wú)差異；與華法林相比，亭扎肝素可以明顯減少臨床相關(guān)非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）[14]。因此，2016年，ACCP 指南[1]推薦使用低分子肝素治療惡性腫瘤相關(guān)性VTE。

然而，有研究指出DOAC較低分子肝素和華法林更有利于治療惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT[15-16]。Vlazny等[10]的研究指出，與華法林相比，DOAC治療使IDDVT組和PDVT組患者的VTE復(fù)發(fā)率、大出血發(fā)生率和病死率均降低。然而，一項(xiàng)比較口服依度沙班和皮下注射達(dá)爾肝素治療惡性腫瘤相關(guān)性VTE患者療效的研究將患者隨機(jī)分組，將治療后第12個(gè)月的VTE復(fù)發(fā)或大出血作為主要結(jié)局事件，發(fā)現(xiàn)無(wú)論治療持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，在復(fù)發(fā)性VTE 或大出血患者的綜合預(yù)后方面，口服依度沙班的療效并不次于皮下注射達(dá)爾肝素[16]。與達(dá)爾肝素相比，接受依度沙班治療患者的VTE復(fù)發(fā)率較低，但大出血的發(fā)生率較高。在另一方面，由于惡性腫瘤患者除了使用抗凝藥物以外，服用的藥物較多，故對(duì)于伴有惡性腫瘤的IDDVT患者，Kearon 和Kahn[17]的研究建議使用依度沙班治療惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT，依度沙班是直接口服抗凝藥物中唯一不經(jīng)過(guò)肝藥酶CYP3A4代謝的藥物，因此，其藥物作用不會(huì)受CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。然而，有些惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者因活動(dòng)性出血、近期手術(shù)及血小板減少等抗凝禁忌證而不能進(jìn)行抗凝治療。除了考慮常規(guī)的禁忌證外，還需要避免在接受化療的患者中加用新的口服抗凝藥物[11]。

2 惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 的預(yù)后

在隨訪期間，需要對(duì)不良預(yù)后（主要為死亡、VTE復(fù)發(fā)、大出血）、患者再次住院情況及隨訪記錄進(jìn)行審查。VTE復(fù)發(fā)和大出血為惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者在接受抗凝治療時(shí)最突出的并發(fā)癥。主要研究結(jié)果為VTE復(fù)發(fā)，包括有癥狀的復(fù)發(fā)性IDDVT、下肢偶發(fā)或有癥狀的PDVT、肺栓塞或其他部位的深靜脈血栓形成。主要研究結(jié)果為大出血和CRNMB。

2.1 VTE 復(fù)發(fā)

Sartori等[18]的研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者VTE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究指出，惡性腫瘤是IDDVT向近端延伸和VTE 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[18-19]。惡性腫瘤患者在惡性腫瘤緩解期的VTE復(fù)發(fā)率會(huì)降低，而在惡性腫瘤活動(dòng)期及進(jìn)行化療時(shí)的復(fù)發(fā)率會(huì)升高[11]。一項(xiàng)對(duì)活動(dòng)性惡性腫瘤合并IDDVT患者的多中心研究結(jié)果顯示，既往有VTE 病史會(huì)明顯增加活動(dòng)性惡性腫瘤合并IDDVT患者的VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而伴有胃腸道腫瘤的活動(dòng)性惡性腫瘤合并IDDVT患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[20]。Dentali等[21]的研究對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性急性IDDVT 患者進(jìn)行3個(gè)月的抗凝治療后檢查靜脈堵塞情況，發(fā)現(xiàn)45.8%的惡性腫瘤相關(guān)性急性IDDVT 患者在停用抗凝藥物后仍存在殘余靜脈阻塞（residual vein obstruction，RVO）。同時(shí)，RVO患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較血栓完全再通的患者高。RVO 的存在提示血液高凝狀態(tài)，與血栓完全再通的患者相比，具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）發(fā)生率[22]。另外，復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成患者的PTS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)相應(yīng)增加，可使用梯度彈力襪預(yù)防PTS 的發(fā)生[23]。

2.2 大出血

大出血定義為顯性出血+血紅蛋白下降≥2 g/dl或輸血≥2個(gè)單位紅細(xì)胞，或在關(guān)鍵部位（顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)或肌肉內(nèi)伴有筋膜室綜合征）出血或發(fā)生致命性出血[24]。CRNMB定義為任何明顯的、可操作的出血跡象，至少滿足以下一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要醫(yī)療專業(yè)人員給予醫(yī)療干預(yù)（非手術(shù)）；（2）需要住院或提高護(hù)理水平的出血；（3）需再次評(píng)估的出血[7]。Tafur 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性惡性腫瘤已被證明是接受抗凝治療患者出現(xiàn)大出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)進(jìn)行抗凝治療時(shí)，惡性腫瘤患者較非惡性腫瘤患者更容易發(fā)生出血。Bott-Kitslaar等[26]的研究結(jié)果亦顯示，與非惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者的大出血和CRNMB的發(fā)生率更高，分別為5.9%和0.6%。惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)出血存在較大的影響，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者更容易發(fā)生大出血[27-29]。

2.3 病死率

VTE 是導(dǎo)致惡性腫瘤患者病死的主要原因之一。OPTIMEV 研究指出惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 與PDVT 相比具有相似的病死率[9]。Seinturier 等[30]在一項(xiàng)回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤相關(guān)的雙側(cè)IDDVT 患者的2年生存率低于單側(cè)IDDVT 患者。有研究評(píng)估了Khorana 評(píng)分對(duì)肺癌患者發(fā)生VTE 的預(yù)測(cè)效果，發(fā)現(xiàn)Khorana 評(píng)分雖然不能預(yù)測(cè)VTE，但與肺癌患者的病死率獨(dú)立相關(guān)，認(rèn)為可以將Khorana 評(píng)分作為惡性腫瘤患者病死率的預(yù)測(cè)指標(biāo)[31]。然而，在一項(xiàng)對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 患者病死率的研究中，經(jīng)多因素分析得到雙側(cè)IDDVT 和Khorana評(píng)分與病死率無(wú)關(guān)的結(jié)果，而吸煙、惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、胃腸道癌和肺癌是惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 患者病死率的預(yù)測(cè)因子[27]。Kourelis 等[32]對(duì)727例肺癌患者的臨床資料進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)肺癌早期發(fā)生VTE（診斷肺癌后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的VTE）患者的總生存率明顯低于其他患者，而且無(wú)論肺癌處于哪一階段，肺癌早期發(fā)生的VTE 均與較差的生存率相關(guān)。

3 小結(jié)

對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 的研究存在以下幾個(gè)局限性：首先，上述各項(xiàng)研究中的患者納入標(biāo)準(zhǔn)、抗凝方案、隨訪時(shí)間均不同，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率、病死率及大出血等不良預(yù)后事件的發(fā)生情況不同。其次，惡性腫瘤患者的病死風(fēng)險(xiǎn)較高，然而，晚期惡性腫瘤患者的生存時(shí)間與VTE 是否復(fù)發(fā)有關(guān)，接受臨終關(guān)懷的患者不太可能進(jìn)行腿部疼痛或腫脹的診斷評(píng)估。因此，惡性腫瘤患者較高的病死風(fēng)險(xiǎn)抵消了VTE 復(fù)發(fā)事件的發(fā)生。最后，超聲檢查對(duì)IDDVT 的診斷準(zhǔn)確度明顯低于PDVT，同時(shí)惡性腫瘤患者雙下肢腫脹可能是由腎臟或肝臟疾病所引起的，壓縮超聲診斷惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT 可能會(huì)受到限制。

惡性腫瘤是引起IDDVT進(jìn)展或患者死亡的重要因素之一。目前，對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者的治療更傾向于DOAC。然而，對(duì)此類患者抗凝治療的維持時(shí)間尚不明確，應(yīng)根據(jù)患者具體的臨床情況給予個(gè)體化的抗凝治療方案。同時(shí)，需要更多前瞻性研究分析惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者的病死、VTE復(fù)發(fā)和出血等方面的遠(yuǎn)期預(yù)后情況。