MRI影像組學(xué)在輕度認(rèn)知障礙中的研究進(jìn)展

蔡麗娜，李曉陵，潘洋，王鵬，彭彩亮，韓勝旺，侯玉，王楊，高瑞雪

與正常衰老狀態(tài)相比，輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)以記憶加速衰退為主要特征，是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的早期表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)研究表明，每年約有10%～12%的MCI 患者進(jìn)展為AD，80%的患者在歷經(jīng)6 年的隨訪后發(fā)展為AD[2]。AD 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，以記憶功能下降、認(rèn)知減退為主要臨床表現(xiàn)，確診時(shí)已發(fā)生不可逆的神經(jīng)元壞死，當(dāng)今尚無(wú)有效的治療方法。在全球范圍內(nèi)，預(yù)計(jì)未來(lái)20 年AD 患者人數(shù)將增加一倍，已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為公共衛(wèi)生重點(diǎn)疾病[3]。因此，尋找一種能夠有效診斷、預(yù)防和干預(yù)MCI 進(jìn)展的方法，對(duì)提高患者生活質(zhì)量和防止MCI發(fā)展為AD具有十分重要的意義。近年來(lái)，MRI影像組學(xué)的大力開(kāi)發(fā)為解決上述問(wèn)題提供了新的途徑。在早期階段，這種新方法被廣泛應(yīng)用于腫瘤性病變研究[4]，現(xiàn)在已被用于MCI的診斷、分類(lèi)及進(jìn)展預(yù)測(cè)[5]。

1 MRI影像組學(xué)概述

影像組學(xué)最早由Lambin 于2012 年提出[6]，是一種基于醫(yī)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)深度交叉融合的新方法。它通過(guò)圖像特征反映疾病的異質(zhì)性，具有成本低、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)。在傳統(tǒng)的臨床診斷中，醫(yī)生依靠圖像的視覺(jué)解釋?zhuān)R(shí)別小病灶的能力有限。影像組學(xué)可以為疾病定性和定量分析提供更準(zhǔn)確、更客觀的依據(jù)。MRI影像組學(xué)隸屬于影像組學(xué)，其分析過(guò)程需要一系列連續(xù)的步驟，包括MRI 圖像采集、圖像分割、圖像特征提取和建模[7]。

1.1 圖像采集

圖像采集是指獲取標(biāo)準(zhǔn)的MRI 圖像數(shù)據(jù)，是影像組學(xué)分析的基礎(chǔ)。與傳統(tǒng)圖像掃描相比，影像組學(xué)對(duì)于圖像采集的要求強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化。由于圖像特征分析的重復(fù)性和可比性受到設(shè)備、參數(shù)和臨床實(shí)踐等因素的影響，因此有必要制訂標(biāo)準(zhǔn)化的圖像采集和重建方案[8-9]。此外，為了避免因像素不一致、灰度不一致或分辨率不同而導(dǎo)致的偏差，主要采用重采樣和歸一化圖像預(yù)處理，以確保后續(xù)分析的可行性和可重復(fù)性[10-11]。目前MCI 研究中常用的序列包括T1、T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor image，DTI)序列[12]。采集完成后，收集圖像構(gòu)成一個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)。用于MCI 的圖像主要來(lái)自當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)、公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)和阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)[13]。

1.2 圖像分割

MRI影像組學(xué)的圖像分割方法主要有手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割和多重分割[14-15]。手動(dòng)分割依靠影像科醫(yī)生手動(dòng)識(shí)別和注釋感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。該方法具有精度高的優(yōu)點(diǎn)，但耗時(shí)、效率低，不適用于大型數(shù)據(jù)庫(kù)[16-17]。近年來(lái)，在一系列計(jì)算機(jī)算法的輔助下，半自動(dòng)和自動(dòng)分割得到了更多的發(fā)展[18]。此外，還有許多開(kāi)源軟件可用于分割，如ITK-SNAP、3D Slicer、MIM 和ImageJ 等[19]。這些新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和使用使得圖像分割更加高效[20]。研究表明，海馬和胼胝體萎縮發(fā)生在AD 早期[21-22]。由于海馬在認(rèn)知功能中起著重要作用，且海馬體更為具體，能提供更為準(zhǔn)確和穩(wěn)健的信息，因此海馬是MCI影像組學(xué)研究中最常選擇的ROI[23]。此外，內(nèi)嗅皮層、胼胝體、丘腦、一些自動(dòng)解剖標(biāo)記的大腦區(qū)域、甚至全腦等亦是MCI研究的ROI[24-25]。

1.3 圖像特征提取

特征提取是分割ROI 的下一步。選擇有用的信息來(lái)幫助表征正常和異常圖像。此步驟是影像組學(xué)的核心，以便根據(jù)最具辨別力的特征進(jìn)行分類(lèi)或預(yù)測(cè)。特征可以分為兩種類(lèi)型：定性特征和對(duì)病變不可見(jiàn)特征的數(shù)學(xué)定量描述[26]。定性特征如位置、大小、形狀等。對(duì)病變不可見(jiàn)特征的數(shù)學(xué)定量描述大致可分為四種類(lèi)型：(1)以統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)值表示的形態(tài)學(xué)特征；(2)反映病變不同灰度等級(jí)分布的一階特征(直方圖特征)，主要包括標(biāo)準(zhǔn)差、能量、熵、峰度、銳度、偏度、方差等；(3)二階特征描述病變異質(zhì)性，解決像素或體素的空間關(guān)系，通常使用灰度共生矩陣和灰度游程矩陣；(4)高階特征，利用各種濾波器提取，如小波變換、拉普拉斯濾波器和明斯基函數(shù)等[27]。

然而，有幾個(gè)特征是不可取的。冗余和不相關(guān)的特征會(huì)影響模型的準(zhǔn)確性和魯棒性。為了避免過(guò)度擬合和提高精度，在建模之前需要從大量提取的特征中選擇最重要、信息量最大的特征。這一步通常在各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法中執(zhí)行，例如相關(guān)或單變量回歸等方法，以及最小絕對(duì)收縮和選擇算子(absolute shrinkage and the selection operator，LASSO)算法等嵌入方法[28]。目前，MCI 相關(guān)MRI 影像組學(xué)分析中提取的圖像特征包括形狀、強(qiáng)度、紋理、梯度、小波等[29-31]。

1.4 模型建立

影像組學(xué)最終目標(biāo)是建立一個(gè)診斷、分類(lèi)和預(yù)測(cè)的模型。建模涉及三個(gè)主要方面：特征選擇、建模方法和驗(yàn)證。特征選擇是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的，為了實(shí)現(xiàn)整體模型的最佳效能，還應(yīng)包括影像學(xué)以外的特征(如臨床記錄數(shù)據(jù)、治療期間獲得的數(shù)據(jù)或生物和/或遺傳數(shù)據(jù))；建模方法的選擇，確定最佳機(jī)器學(xué)習(xí)方法是實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性和臨床相關(guān)性的關(guān)鍵步驟，因此在理想情況下，應(yīng)使用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，并應(yīng)完整記錄實(shí)施狀態(tài)；驗(yàn)證是完整分析不可或缺的組成部分，模型必須在內(nèi)部進(jìn)行驗(yàn)證，理想情況下應(yīng)該完成外部驗(yàn)證。目前，影像組學(xué)研究中常用模型是基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的模型[32-33]，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)、支持向量機(jī)(support vector machines，SVM)、隨機(jī)森林(random forest，RF)等[34]。敏感度、特異度、準(zhǔn)確度及受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)用于評(píng)價(jià)模型效能[35-36]。

2 MRI影像組學(xué)在MCI中的應(yīng)用

MRI影像組學(xué)可以從標(biāo)準(zhǔn)圖像中挖掘定量圖像特征，提取數(shù)據(jù)并將其應(yīng)用于臨床決策，從而提高M(jìn)CI 診斷、分類(lèi)和發(fā)展預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，在MCI等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得以應(yīng)用。

2.1 MCI診斷及分類(lèi)

當(dāng)腦組織有病變時(shí)，MR 圖像的紋理可能會(huì)相應(yīng)改變。Leandrou 等[37]從正常對(duì)照(normal controls,NC)、MCI、進(jìn)展為AD 的MCI (MCI converters，MCIc)和AD 受試者中提取紋理特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮質(zhì)紋理特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NC和MCI 的AUC 為0.710，MCI 和MCIc 的AUC 為0.730，MCI 和AD 的AUC 為0.764，研究表明內(nèi)嗅皮質(zhì)紋理特征可以對(duì)MCI 進(jìn)行分類(lèi)診斷。So 等[38]基于海馬體紋理對(duì)AD 和MCI 分類(lèi)的準(zhǔn)確度達(dá)到72.5%，MCI 和NC 分類(lèi)的準(zhǔn)確度達(dá)75%。Feng 等[39]應(yīng)用杏仁核紋理特征分析發(fā)現(xiàn)AD 與遺忘型MCI (amnestic mild cognitive impairment，aMCI)的分類(lèi)準(zhǔn)確度達(dá)到0.81，AUC達(dá)到0.84；aMCI 與NC 的分類(lèi)準(zhǔn)確度達(dá)到0.75，AUC 達(dá)到0.80。由此可見(jiàn)MRI 的紋理分析可以定量描述組織特征，反映其生理和病理階段，揭示圖像中肉眼無(wú)法識(shí)別的信息，為MCI 的分類(lèi)診斷提供了重要的影像學(xué)生物標(biāo)志物。

機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)逐漸成為MCI 影像組學(xué)研究的熱點(diǎn)。Feng等[40]應(yīng)用先進(jìn)的3D-CNN評(píng)估其對(duì)提高M(jìn)CI診斷準(zhǔn)確性的貢獻(xiàn)，結(jié)果顯示對(duì)于NC、MCI和AD的診斷，2D-CNN、3D-CNN和3D-CNN-SVM 的 準(zhǔn) 確 度 分 別 為82.57%±7.35%、89.76%±8.67%和95.74%±2.31%。這項(xiàng)研究表明3D-CNN-SVM 比其他深度學(xué)習(xí)方法能達(dá)到更高的準(zhǔn)確度。此外，由于MRI 的安全性、無(wú)創(chuàng)性和無(wú)輻射性，3D-CNN-SVM 可作為MCI 的有效篩查方法。Liu 等[41]構(gòu)建多任務(wù)深度CNN 模型，用于聯(lián)合學(xué)習(xí)和海馬分割。然后，構(gòu)建一個(gè)3D 密集連接卷積網(wǎng)絡(luò)，用來(lái)學(xué)習(xí)基于海馬分割結(jié)果提取的3D 特征。最后，結(jié)合多任務(wù)CNN 模型和3D 密集連接卷積網(wǎng)絡(luò)模型的學(xué)習(xí)特征對(duì)疾病狀態(tài)進(jìn)行分類(lèi)。結(jié)果表明MCI 和NC 受試者的分類(lèi)準(zhǔn)確度為76.2%，AUC 為77.5%。以CNN 為代表的深度學(xué)習(xí)模型在MCI 診斷、分類(lèi)方面具有良好的臨床應(yīng)用前景。

將影像組學(xué)分析與臨床因素相結(jié)合可以顯著提高診斷、分類(lèi)效率。Spasov 等[42]結(jié)合了結(jié)構(gòu)MRI、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和APOE4 基因數(shù)據(jù)，提出了一種新穎的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)。對(duì)進(jìn)展型MCI (progressive mild cognitive impairment，pMCI)和穩(wěn)定型MCI (stable mild cognitive impairment，sMCI)的分類(lèi)準(zhǔn)確度為86.0%、敏感度為87.5%、特異度為85%。Luk 等[43]用綜合預(yù)測(cè)模型[包括紋理特征、APOE4 基因、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)得分、性別和海馬體積]診斷MCIc 和sMCI 受試者，準(zhǔn)確度為76.2%。Kim等[44]發(fā)現(xiàn)在單一的MRI序列模型中，影像學(xué)模型診斷MCI 的AUC 為0.71；當(dāng)T1 和T2 FLAIR 影 像 學(xué) 特 征 相 結(jié) 合 時(shí)AUC 為0.75；當(dāng)年齡、性別、APOE4 基因與T1 和T2 FLAIR 影像組學(xué)模型相結(jié)合時(shí)預(yù)測(cè)結(jié)果最佳(AUC為0.79)。

2.2 MCI發(fā)展預(yù)測(cè)

臨床因素與MRI影像組學(xué)相結(jié)合，可以提高預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD的準(zhǔn)確性。Park等[45]從MCI發(fā)展為AD受試者的MRI中提取雙側(cè)海馬影像組學(xué)特征，開(kāi)發(fā)了三個(gè)模型：(1)影像組學(xué)模型；(2)基于臨床概況的臨床模型；(3)基于影像組學(xué)和臨床概況的組合模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)MCI 發(fā)展方面，影像組學(xué)模型的AUC 為0.674，臨床模型的AUC 為0.758，組合模型的AUC為0.823。此研究表明基于組合模型可以更好地幫助預(yù)測(cè)MCI 患者的狀態(tài)。有研究采用三維全腦紋理分析方法分析MCI 患者T1WI 的紋理特征，觀察比較了MCIc 和sMCI 的紋理變化。綜合預(yù)測(cè)模型(包括紋理特征、APOE4、MMSE 得分、性別和海馬體積)被用來(lái)預(yù)測(cè)MCI 患者發(fā)展至AD 的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合模型預(yù)測(cè)MCI患者轉(zhuǎn)為AD的AUC可達(dá)到0.95[46]。Shu等[47]從ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇了357 名MCI 患者。對(duì)于每個(gè)患者，磁共振T1WI 自動(dòng)分割為白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液，并從每個(gè)組織中提取影像組學(xué)特征，與APOE4 和神經(jīng)心理學(xué)量表相結(jié)合構(gòu)建模型。該模型在預(yù)測(cè)12個(gè)月內(nèi)MCI進(jìn)展為AD方面具有顯著的診斷效力，AUC 為0.814，敏感度為72.6%，特異度為79.8%。Logistic 回歸分析顯示，APOE4、臨床癡呆評(píng)分、AD 評(píng)估量表和影像組學(xué)特征是MCI進(jìn)展為AD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Shen 等[48]提出了一種基于深度學(xué)習(xí)的模型，用于預(yù)測(cè)一年內(nèi)從MCI 到AD 的發(fā)展概率。這項(xiàng)研究使用了來(lái)自ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)的165 個(gè)樣本。首先，基于CNN 方法提取圖像特征，然后利用SVM分類(lèi)器對(duì)這些特征進(jìn)行分類(lèi)。結(jié)果表明使用線性、多項(xiàng)式和徑向基函數(shù)核(radial basis function kernel，RBF kernel)的準(zhǔn)確度分別達(dá)到91.0%、90.0%和92.3%。Lin等[49]基于CNN的深度學(xué)習(xí)方法，旨在利用MRI數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)MCI到AD的進(jìn)展。該方法的準(zhǔn)確度為79.9%，AUC 為86.1%。這些研究表明基于深度學(xué)習(xí)的方法在預(yù)測(cè)MCI 到AD 發(fā)展方面有很大的潛力。Kang等[50]開(kāi)發(fā)了一種基于多模態(tài)數(shù)據(jù)特征建立的深度學(xué)習(xí)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在區(qū)分發(fā)展為AD 的MCI 準(zhǔn)確度達(dá)到94.2%，敏感度為97.3%，特異度為92.9%，AUC為0.953。此外，單模態(tài)的分類(lèi)精度比多模態(tài)的分類(lèi)精度低20.9%。表明與單模態(tài)數(shù)據(jù)相比，多模態(tài)數(shù)據(jù)可以提供更多信息來(lái)區(qū)分發(fā)展為AD的MCI和NC。結(jié)果證實(shí)深度學(xué)習(xí)結(jié)合多模態(tài)融合數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取可以提高分類(lèi)和預(yù)測(cè)性能，有利于AD的早期干預(yù)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，MRI 影像組學(xué)作為一種新的定量分析方法，通過(guò)對(duì)高通量圖像數(shù)據(jù)信息的深入挖掘，可以量化MCI 的結(jié)構(gòu)特征，從而獲得MCI的MRI圖像定量生物學(xué)指標(biāo)，是對(duì)傳統(tǒng)MRI的重要補(bǔ)充。此外，MRI影像組學(xué)結(jié)合患者的臨床因素可以為MCI的診斷、分類(lèi)和進(jìn)展預(yù)測(cè)提供更準(zhǔn)確的信息。

MRI 影像組學(xué)在MCI 的診斷、發(fā)展預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用是臨床中重點(diǎn)關(guān)注的部分，該方面的研究已有不少成果，但也存在不少問(wèn)題：(1)其尚未應(yīng)用于廣泛的臨床實(shí)踐，這需要通過(guò)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行廣泛驗(yàn)證和優(yōu)化。(2) MRI 影像組學(xué)分析的樣本量在預(yù)測(cè)模型中起著重要作用，目前雖然儲(chǔ)存了大量的醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)，然而，大多數(shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)樣本量較少，缺乏大型和標(biāo)準(zhǔn)化的臨床數(shù)據(jù)，且這些數(shù)據(jù)分散在不同的中心，并使用不同的標(biāo)準(zhǔn)獲取。因此，未來(lái)的研究需要用獨(dú)立的機(jī)構(gòu)或數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，以驗(yàn)證影像組學(xué)模型的真實(shí)性能。(3)由于不同的成像采集設(shè)備、技術(shù)參數(shù)、分割算法以及不同的重建算法，很難獲得一致的成像結(jié)果和可用于臨床的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，為了實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)特征的標(biāo)準(zhǔn)化和技術(shù)的可重復(fù)性，需要進(jìn)行多中心試驗(yàn)，并在整個(gè)工作流程中進(jìn)行強(qiáng)化和標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制。盡管MRI 影像組學(xué)的分析存在一些不足，但其作為一種先進(jìn)的定量分析方法，在MCI 的診斷、發(fā)展預(yù)測(cè)方面具有巨大的潛力，隨著人工智能和醫(yī)療大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，MRI 影像組學(xué)將會(huì)得到更大的發(fā)展，為MCI 的精準(zhǔn)醫(yī)療做出貢獻(xiàn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。