術前MRI在預測乳腺癌預后中的應用及展望

邊小倩，杜思瑤，張立娜

2022 年美國癌癥協(xié)會的統(tǒng)計數據顯示，乳腺癌是女性發(fā)病率排名首位且致死率排名前5 的腫瘤[1]，其前5 年的復發(fā)風險為10.4%，后5年的復發(fā)風險為4.5%[2]。目前，臨床已證實腋窩淋巴結轉移、脈管侵犯、激素受體表達、組織學分級、分子亞型等是乳腺癌復發(fā)風險及預后的重要影響因素[3-6]。但以上指標只能通過活檢或術后病理獲得，存在侵入性和不可重復性。MRI 具有無創(chuàng)、易獲得和可重復的特點，近年來已被廣泛應用于乳腺癌預后相關研究，其部分影像特征及參數包括形態(tài)學、血流動力學、功能成像、影像組學等被證實為預測乳腺癌患者預后的成像標志物[7-8]，為患者制定更優(yōu)化的治療策略提供重要支持。

1 基于MRI的形態(tài)學特征

MRI 形態(tài)學特征是反映病灶基本屬性的常見指標。其中腫瘤大小、邊緣、非腫塊樣強化、邊緣強化、瘤周水腫、背景強化等是目前已知的預后相關影像參數。

臨床已經證實大于2 cm的腫瘤更易復發(fā)，基于MRI測量的腫瘤大小與術后病理大小一致性良好，復發(fā)組明顯大于非復發(fā)組(平均大小3.9 cm vs. 2.7 cm,P=0.02)[9]。腫塊不規(guī)則伴毛刺邊緣更多見于三陰性亞型、存在脈管侵犯的侵襲性病例中，往往預后較差[10-12]。相對腫塊，非腫塊樣強化表現出更差的預后[13-14]，這可能與非腫塊樣病變難以早期診斷且陽性切緣有關[15]。邊緣強化是腫瘤外圍對比于中心的增強[13]，被認為是由腫瘤內微血管密度降低引起的，而非腫瘤周圍微血管密度的增加[16]。在三陰性亞組的多變量分析中，發(fā)現僅邊緣增強與復發(fā)之間存在顯著相關性，結果顯示邊緣增強的腫瘤復發(fā)率是非邊緣增強的14 倍(HR=14.019；95%CI：1.773～110.864)[13,17]。瘤周水腫的存在是乳腺癌復發(fā)的獨立危險因素(HR=2.77，P=0.022)[18]，在T2 加權成像(T2-weighted images，T2WI)中，不同的水腫類型(包括瘤周水腫、胸前水腫、皮下水腫和彌漫性水腫)與腫瘤侵襲性呈現不同程度的相關性[19]，而三陰性乳腺癌出現瘤周水腫的幾率更大[20]，說明瘤周水腫與高侵襲性腫瘤相關，是瘤周脈管侵犯和炎癥的間接指標。在目前的指南中，瘤周水腫并不是乳腺癌的關鍵預后因素，大數據高質量的相關研究可能會推動指南的未來更新。

除了原發(fā)灶及瘤周的特征，乳腺背景實質強化(background parenchymal enhancement，BPE)對乳腺癌預后也具有一定的預測價值。同側乳腺的BPE 可能因乳腺癌的存在而受到血管化增加的影響，導致BPE的MRI評估假性抬高[21-22]，因此已提出對側BPE的MRI評估作為改進乳腺癌決策的工具。根據乳腺成像報告和數據系統(tǒng)的BPE模式分類，在絕經后乳腺癌患者中，高BPE等級表現出更差的無復發(fā)生存結果(HR=3.086，P=0.003)[23]。但BPE的評估受主觀因素、年齡和激素水平影響較大，因此，需要更多影響因素控制完善的相關數據以及量化技術的開發(fā)進一步證實。

綜上，傳統(tǒng)MRI 形態(tài)學特征受臨床醫(yī)生的主觀判斷及臨床經驗的影響較大，且大多為定性特征，因此對乳腺癌預后的價值相對受限，通過人工智能，如深度學習(deep learning，DL)全自動病灶分割，提高其可重復性，將傳統(tǒng)的形態(tài)學指標進行定量化將是乳腺MRI的主流和趨勢。

2 基于MRI的功能學參數

MRI 功能學參數是乳腺影像研究的熱點之一。目前常用的功能學指標包括動態(tài)增強、彌散及衍生序列所產生的相關參數。盡管還存在著一些爭議，系列研究已經證實了功能學參數在預測乳腺癌預后中的重要價值。

2.1 血流動力學

動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是評估血管功能最常用的方法，包括基于時間—強度曲線(time-intensity curve，TIC)的半定量參數，如：達峰時間(time-to-peak enhancement，Tpeak)、最大強化斜率(maximum rise slope，Slopemax)等和基于藥代動力學計算模型的定量參數，如：轉運常數(transfer constant，Ktrans)、回流常數(rate constant，Kep)和細胞外血管外體積分數(extracellular extravascular volume fraction，Ve)等。

基于TIC 計算得到的半定量參數中，不同研究的結果各異。相對預后良好的患者，腫瘤內較快的初始增強[24]、更高的峰值增強[25]，TIC 的Slopemax[26]、更短的Tpeak[27]以及較多的流出成分[28]是較差生存結局的重要預測參數。Niukkanen 等[29]利用3D 分割技術分析得到瘤內、瘤周的信號增強比(signal enhancement ratio，SER)與腫瘤大小、組織學分級、Ki-67 表達相關，進一步證實了瘤周區(qū)域TIC 相關的半定量參數與乳腺癌不良預后的關聯(lián)性。

研究表明，Ktrans、Kep與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達呈負相關；Ktrans與組織學分級、人表皮生長因子受體2 (the human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達、淋巴結轉移及Ki-67表達呈正相關；Kep與HER-2、Ki-67 表達呈正相關[30-31]，這可能與新生毛細血管增加導致對比劑流出及回流的速度加快有關?；贒CE-MRI 定量參數的直方圖分析結果顯示，高侵襲性乳腺癌(三陰性乳腺癌)、高Ki-67表達(＞20%)和高核級癌癥(2級或3 級)表現出更高的Ve值變異系數和偏度，且具有顯著差異性[32]，而這些癌癥被認為具有高侵襲及高增殖性，往往預后不良。

雖然TIC形態(tài)與復雜的定量灌注參數顯著相關[33]，但定量參數顯然具有更好的客觀性和可比性?；谒幋鷦恿W模型定量參數的精準計算需要依賴高時間分辨率的DCE-MRI序列掃描，并受不同設備、參數設置和所選計算模型的影響。但隨著乳腺癌定量研究的不斷深入，基于DCE-MRI影像定量參數的乳腺癌侵襲性或預后仍然是未來研究的重要趨勢。隨著磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI)、化學交換飽和轉移成像技術(chemical exchange saturation transfer，CEST)、血氧水平依賴(blood oxygenation level-dependent，BOLD)、弛豫時間等更多定量掃描序列在乳腺領域的逐步應用，功能學定量參數不斷豐富，我們對多參數定量模型的開發(fā)充滿期待。

2.2 彌散加權成像及衍生技術

彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)已在臨床實踐中常規(guī)使用，先進的DWI技術如體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等在乳腺癌預后評估中也表現出潛在價值[34-36]。

傳統(tǒng)的DWI 因出現時間早、掃描序列和后處理相對簡便易行，已被廣泛用于乳腺癌預后的研究中。腫瘤內表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)差異值越大(＞0.698×10-3mm2/s)，發(fā)生遠處轉移的風險越高(HR=4.5，P＜0.001)[37]。經過7.2 年的平均隨訪時間，瘤周與瘤內ADC 比率較高的患者相對比率較低的患者具有更差的總生存率[38-39]，這可能與腫瘤內異質性及腫瘤侵襲性誘導的瘤周液體滲出相關[40]。IVIM 實現體素內水分子彌散和灌注成分的分離，反映組織細胞的數量和血管分布[41]。但它與乳腺癌預后之間的關系存在爭議[34,42-43]。有研究[42-43]表明，其參數偽擴散系數與激素受體、Ki-67表達、組織學分級之間具有相關性，Song等[34]卻認為IVIM 參數與預后因素之間并無顯著關聯(lián)，原因可能是定量參數的計算及擬合b 值的選取存在差異。DTI 獲得體素內的各向異性程度及彌散情況，以表征乳腺癌微觀結構的差異。先前的研究認為較大的腫瘤(＞2 cm)、高組織學分級(3級)、腋窩淋巴結轉移與較低的平均彌散率(mean diffusivity，MD)顯著相關，而淋巴結狀態(tài)與各向異性分數(fractional anisotropy，FA)差異并無統(tǒng)計學意義[35,44]；ER 陰性和Ki-67 高表達與FA 值呈顯著負相關[45]，這與腫瘤細胞密度增加、微觀結構破壞，使得水分子彌散的幅度和方向降低相關[45]。DKI 用于研究b 值超過1000 s/mm2時水分子的非高斯彌散。組織學分級和Ki-67 表達被認為與平均峰度(mean kurtosis，MK)呈正相關，與MD 呈負相關，但與腫瘤大小無明顯相關性[46-47]。高侵襲性腫瘤的MK值升高，反映了組織微觀結構較復雜，偏離高斯分布較大，它增加了單體素中的細胞密度，進而影響水分子彌散[48]。但也有關于組織學分級的陰性研究[36]，其結果的差異可能是由b值選取、掃描參數不同等多種因素造成。

DWI 及其衍生技術在乳腺癌預后方面顯示出巨大的預測潛力，但DWI 序列在乳腺掃描中也存在一些不足：信噪比和空間分辨率較低、空間失真較大等，會導致圖像損失一些重要信息。目前DWI 序列仍作為DCE-MRI 的補充序列。DTI 和IVIM技術更詳細地表征了組織微觀結構，似乎更具優(yōu)越性，但是其掃描和計算模型的復雜性更容易產生不一致的結果[34-35]。近年來，彌散相關序列掃描技術不斷進步，有望彌補現有序列的缺陷，并將DWI 及衍生技術與人工智能相結合，以挖掘更多有價值的預后信息。

3 基于MRI的影像組學和人工智能

影像組學和人工智能是近幾年來在各個領域科學研究的重點和熱點，同樣也應用在乳腺癌預后預測的相關研究中，并已經取得了很多樂觀、積極的結果。

影像組學特征已被證明是預測乳腺癌預后的獨立生物標志物[49]。一項基于腫瘤異質性紋理分析的研究發(fā)現，T2WI 的高熵值(≥6.013，HR=9.84)和動態(tài)增強T1 加權減影圖像的低熵值(＜5.057，HR=4.55)與較差的無復發(fā)生存率顯著相關[50]。雖然紋理分析可以在一定程度上測量整個腫瘤內的異質性，但這種測量依賴于腫瘤內異質性的良好混合，忽略了腫瘤內的區(qū)域表型變異[51]。而亞區(qū)分割技術更加關注腫瘤內的灌注異質性，相對于臨床、影像組學等其他4 種模型，利用組學特征構建聯(lián)合多亞區(qū)的復發(fā)風險評估模型表現出最好的預測性能(C-Index=0.760)[52]，因此，灌注異質性的量化是預測乳腺癌預后的一種潛在方法。然而，Yoon 等[53]從ADC 圖中提取的紋理參數均未顯示出對疾病無進展生存期的顯著預測價值。造成結果不同的原因，可能是不同的研究在參數選擇、量化標準、亞型組成及計算方法等方面存在差異。

目前，針對乳腺癌預后進行預測的機器學習(machine learning，ML)模型主要使用MRI 組學特征融合臨床特征進行訓練，并能達到滿意的預測效能[3]。當使用包含多參數MRI 特征的8 種ML 算法(如：隨機森林、決策樹、K-最鄰近等)對乳腺癌的重要預后因素Ki-67 和組織學分級進行評估時，6 個模型顯示出對Ki-67 的等效性能，受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.70；對組織學分級的預測，貝葉斯算法表現最佳(AUC=0.79)[54]。ML 允許提取內容豐富的成像信息，且能夠量化人眼無法察覺的組織之間的差異，因此基于MRI 影像組學的ML在乳腺癌預后方面有望取得更多進展。

卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)是目前最流行的用于圖像分析的DL 結構[55]。近年來，乳腺癌預后預測相關的DL方法不斷深入：Liu等[56]在DCE-MRI對比前后圖像生成的腫瘤掩?；A上改進了3D-CNN 框架，認為由腫瘤掩模引導的3D-CNN 預測模型比掩模引導的完整圖像或僅掩模體素的圖像具有更高的5 年無復發(fā)生存預測精度。相比傳統(tǒng)的3D-CNN 方法[57]，由掩模引導的預測模型能將注意力集中在與掩模不同的乳腺腫瘤內未知區(qū)域，更強調了與腫瘤預后相關的圖像特征[56]。4D-CNN (隨時間變化的3D-CNN)模型增加了時間維度，補充了2D 和3D 所缺乏的時空背景，在融合臨床信息后，對腋窩淋巴結轉移的預測效能及穩(wěn)定性均有較大提升，也進一步證實了腫瘤和瘤周信息對預測乳腺癌轉移的重要價值[58]。DL 已經在乳腺癌預后預測中顯示出重要價值，其無創(chuàng)、可預知的特點有望將患者利益實現最大化。

由于缺乏明確的生物學原理來解釋組學特征和預后之間的聯(lián)系，影像組學的臨床應用價值受到限制。同時，由于圖像采集方法的不一致和計算方法選擇的差異，影像組學研究結果的難以重復性也是其在各領域普遍處于瓶頸期的原因之一。盡管ML和DL對乳腺腫瘤的分割、診斷及預后等方面產生了深遠影響，但其預測結果的低可解釋性同樣阻礙了他們的臨床應用[59-60]，當前影像組學研究和人工智能相關研究正在致力于準確性、科學性和泛化能力，探索模型對預測結果的解釋能力。另外在給予人工智能更大自主權的同時，對不能提供理由的黑箱決策嘗試進行監(jiān)督，尊重公眾對人工智能決策的看法[60]。

4 結論和展望

綜上所述，隨著MRI 技術的不斷開發(fā)與應用，術前對乳腺癌患者的預后進行無創(chuàng)預測的設想成為可能，并及時為預后不佳的患者提供恰當的輔助治療，對提高患者生存率具有重要意義。除了已建立的乳腺癌預后相關的MRI 形態(tài)學、功能學特征外，基于MRI 的影像組學進一步揭示了更多與預后相關的高維度參數，計算機引導的人工智能正在興起。然而，由于乳腺癌的異質性和影像表現的復雜性，未來在乳腺癌篩查、診斷、治療和預后方面的研究還有很長的路要走，大隊列、前瞻性、多中心研究值得進一步探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。