創(chuàng)傷性腦損傷后血管源性腦水腫的MRI研究進展

丁杏，張婧，陳芬，陳揚，周長寧，陳昆濤*

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是由于外力因素而導(dǎo)致腦功能的改變或其他腦病理的改變，具有異質(zhì)性[1-2]。目前國內(nèi)外研究側(cè)重于評估TBI的原發(fā)和繼發(fā)機制及有效的治療手段，并聚焦于MRI 的無創(chuàng)評估[3-6]。多數(shù)研究表明TBI 后繼發(fā)腦水腫是影響TBI 病死率和預(yù)后的一個主要因素[7-9]。TBI 后腦水腫包括細(xì)胞毒性水腫、離子性水腫、血管源性水腫和出血轉(zhuǎn)換四個類型，具有重疊的分子機制[10-11]。以血腦屏障破壞為特征的血管源性水腫是主要存在形式[12]。目前腦水腫的臨床療法(去骨瓣減壓術(shù)和滲透療法)有顯著副作用，缺乏特定分子途徑的療法[13]，其發(fā)生機制和治療成為突破的難點。

了解TBI 繼發(fā)腦水腫類型在發(fā)展過程中的相對比重有利于患者的治療，應(yīng)用無創(chuàng)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)精準(zhǔn)、全面評估TBI后血管源性水腫的情況對治療和改善預(yù)后有重要的意義。需要強調(diào)的是，血管源性或細(xì)胞毒性水腫通常不可單獨存在，因而不能嚴(yán)格地區(qū)分二者。本文通過綜述近年來MRI 在TBI 后血管源性水腫的研究進展，主要包括擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、自由水?dāng)U散張量成像(free water diffusion tensor imaging，F(xiàn)WI)和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等，以無創(chuàng)、定量的方式評估TBI 后血管源性水腫，為臨床管理提供技術(shù)和方向。

1 TBI后血管源性水腫的常規(guī)MRI評估

既往TBI 后水腫程度的評價主要依靠臨床體征檢查和腦脊液壓力測量，前者假陰性率高，后者具有侵入性；臨床其他成像方式，如超聲和正電子發(fā)射斷層掃描通常不用于評估TBI及其后水腫發(fā)展。目前臨床常用于識別血管源性水腫的MRI序列主要有T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列，水腫程度通過圖像顯示的水腫范圍和相應(yīng)體積的測量來反映。兩者通常在血管源性水腫發(fā)展的后期顯示腦組織水含量增加。T2WI水腫區(qū)與周圍腦組織區(qū)分不易，依賴于診斷醫(yī)生的經(jīng)驗[13]，并且對TBI 的敏感性有限[14-15]。動態(tài)對比增強MRI (dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)在TBI的研究主要用于評估血腦屏障破壞和腦微結(jié)構(gòu)變化[16-17]，腦水腫為非強化區(qū)，腫瘤周圍非強化區(qū)域在區(qū)別浸潤性腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)的血管源性水腫依舊有挑戰(zhàn)性[18]。以上這些方式在一定程度上提示了TBI 后血管源性水腫的發(fā)生，但存在一定的滯后性和主觀性，指導(dǎo)臨床準(zhǔn)確評估TBI 及其后血管源性水腫需要更精準(zhǔn)、更客觀的成像方式，而fMRI具有潛在的評估價值。

2 TBI后血管源性水腫的fMRI評估

2.1 DWI

DWI在不使用外源性對比劑的情況下反映水分子的運動，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)可以定量分析水分子的擴散，ADC 升高提示血管源性水腫[19]。Obenaus 等[20]認(rèn)為DWI/T2 的測量為水腫形成和消退的時間過程提供了定量指標(biāo)，在水腫的治療中發(fā)揮作用。AQP4 是大腦中的主要水通道，研究表明該分子在TBI損傷部位上調(diào)，而在損傷部位附近下調(diào)[21]；精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)是一種神經(jīng)肽激素，V1a 受體(V1a receptors，V1aR)作為主要的AVP受體亞型，調(diào)節(jié)AQP4的表達和功能[22]。Kulkarni等[23]探索一種V1aR 拮抗劑療效時，首次在無結(jié)構(gòu)性腦損傷的大鼠創(chuàng)傷模型中測量到撞擊后2～6 h 小腦、丘腦和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域的ADC 值增高，治療組的ADC 值減低，這表明DWI 可為輕微的頭部撞擊導(dǎo)致血管源性水腫提供影像學(xué)證據(jù)并驗證分子療效，但對其余神經(jīng)解剖區(qū)域敏感性不足。Ren 等[24]探究中度TBI 大鼠的創(chuàng)傷半暗帶區(qū)發(fā)現(xiàn)相對表觀擴散系數(shù)(relative apparent diffusion coefficient，rADC)在創(chuàng)傷后1 h、48 h升高，同時IgG 在1 h、12 h 和48 h 表達強陽性，提示血管源性水腫和血腦屏障的顯著破壞，在這項研究中12 h 時水腫程度是最嚴(yán)重的，但rADC 變化不明顯，可能歸結(jié)于細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫的綜合作用。Turtzo 等[25]在驗證輕度TBI患者早期MRI 表征的與微出血相關(guān)細(xì)胞毒性水腫預(yù)后不良時，發(fā)現(xiàn)ADC值在損傷早期最低，亞急性期ADC值增加，表明急性期呈細(xì)胞毒性水腫，亞急性損傷后期轉(zhuǎn)變?yōu)檠茉葱运[，損傷早期的表現(xiàn)與前述學(xué)者研究結(jié)果不同。事實上，損傷早期的水腫類型尚存爭議，可能與創(chuàng)傷的模型、損傷的程度及水腫的綜合作用有關(guān)，突出了早期ADC 值預(yù)測TBI 結(jié)果的困難性。Mistral等[26]評估基于自動圖譜的量化程序的可行性時，用DWI 的異常平均擴散率(mean diffusivity，MD)值對TBI 模型體積進行分類和量化，準(zhǔn)確性可與手動描繪相匹，并可以得出腦損傷水腫的類型和體積。綜上所述，DWI應(yīng)用于TBI后血管源性水腫的領(lǐng)域廣泛且成熟，具有初始識別、動態(tài)定量監(jiān)測和估算體積的作用，可為未來相關(guān)臨床前試驗和自動程序提供技術(shù)支持[27]。但是DWI模型只考慮了水分子的擴散情況，不足以真實反映生物體內(nèi)復(fù)雜的擴散過程，對大多單獨的大腦區(qū)域敏感性差。

2.2 DTI

DTI是基于多個方向上采集運動探測梯度，生成一個確定組織內(nèi)水分子運動的主要方向的矩陣。各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和ADC值分別表示水?dāng)U散的整體方向和擴散速率。MD 的增加與降低可區(qū)別血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫[28]。Vasiukova 等[29]在研究無結(jié)構(gòu)性腦損傷急性小兒腦震蕩的水?dāng)U散參數(shù)變化中觀察到丘腦FA 顯著增加和ADC 減少，胼胝體FA 有增加的趨勢，均可能是由于急性期水進入軸突間質(zhì)導(dǎo)致軸突腫脹，并存在的微結(jié)構(gòu)損傷；而多數(shù)研究報告了損傷亞急性期和慢性期的TBI 患者FA 值減少，MD 值增加[13,30]，表明軸突完整性受損和神經(jīng)纖維脫髓鞘，上述DTI 參量的變化受創(chuàng)傷后時間和兩種水腫相互作用的影響。Lara等[31]前瞻性評估腦創(chuàng)傷周圍組織中血管源性水腫的特征，發(fā)現(xiàn)輕中度TBI和腦腫瘤患者周圍血管源性水腫區(qū)的ADC和FA值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在這項研究中腦腫瘤水腫體積更大，水腫形成的機制不一，但兩組患者病灶周圍區(qū)域的MRI 表現(xiàn)卻相似，這對治療的研究方向具有提示性；另與健康對照組相比，上述兩組患者的ADC 值較高且FA 值較低，F(xiàn)A 降低可能是脫髓鞘或組織微結(jié)構(gòu)破壞的結(jié)果，與之前的研究一致[32]。Moll 等[33]研究地塞米松治療TBI 血管源性水腫的效用，發(fā)現(xiàn)治療組的血管源性水腫的體積減小，ADC 值減少，F(xiàn)A 值增加，而非治療組的體積不減反增；另外DTI 主要測量細(xì)胞外空間水分子的流動性，表明地塞米松主要通過減少細(xì)胞外水含量發(fā)揮作用?？偟膩碚f，DTI 可對TBI 后白質(zhì)完整性和預(yù)后進行評估，未來研究應(yīng)將TBI的已知認(rèn)知后果與擴散參數(shù)的初始變化聯(lián)系起來，為各種分子機制治療TBI 后血管源性腦水腫的有效性提供支撐，是一種定量的、全腦和無創(chuàng)的常用和有用工具[28,34]。然而，由于大多數(shù)生物組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜且呈非高斯分布，DTI在復(fù)雜結(jié)構(gòu)的觀察中有局限性，DTI 對擴散模型的簡化不足[35]，還易受細(xì)胞外游離水(free water，F(xiàn)W)混雜效應(yīng)的影響[36]。

2.3 FWI

FWI是一種兩室(即雙張量)模型，通過量化FW而消除其混雜效應(yīng)，估計游離水體積分?jǐn)?shù)(free water volume fraction，F(xiàn)W-VF)圖和組織隔室的常規(guī)DTI圖。FWI可以定量估計水腫和腦組織萎縮的程度，多數(shù)研究證明可提高組織特異性[36-37]。在TBI中，F(xiàn)W-VF可能代表細(xì)微程度的血管源性水腫、慢性神經(jīng)炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)增生和血腦屏障破壞，具體取決于損傷的階段。Eisenberg 等[38]在中重度TBI 患者靜脈注射格列本脲的安全性和有效性的評估中，觀察到格列本脲組未受傷的白質(zhì)和病變之間的MD、FW 和組織平均擴散度(tissue mean diffusivity，MDt)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明格列本脲可能改善中重度TBI的水腫和出血進展，未來需要進一步的研究來證實這個結(jié)果。Vijayakumari等[39]首次證明中重度TBI 患者3 個月后大多數(shù)白質(zhì)區(qū)域的FW-VF 普遍增加，利用馬氏距離(Mahalanobis distance，M)作為匯總度量，用3個月時的MVF預(yù)測了12個月時測量的功能和認(rèn)知結(jié)果，表明FW-VF 與損傷嚴(yán)重程度和長期預(yù)后的相關(guān)性，提供了TBI 預(yù)后的影像學(xué)生物標(biāo)志物，同時與多數(shù)研究共同表明FW 增加與腦部疾病的不良預(yù)后相關(guān)[40-42]。FWI為TBI預(yù)后和功能恢復(fù)提供了可能的影像學(xué)標(biāo)志物，但相關(guān)研究少且樣本量小，未來需要更多研究來證明并將其與TBI早期損傷過程結(jié)合。

2.4 DKI

DKI是基于水分子非高斯分布的新型擴散模型，更好地反映了生物組織中的復(fù)雜擴散，可獲得DTI 參量，并檢測出灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的各向同性[43]。TBI 的平行擴散峰度(axial kurtosis，Ka)值增加是由于細(xì)胞軸斷裂。熊婧彤等[44]觀察兔輕度腦外傷早期DKI 參量動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)6 h 時MD、軸向峰度(axial kurtosis，AK)和徑向峰度(radial kurtosis，RK)值較對照組增高，提示細(xì)胞毒性水腫，部分區(qū)域參量于48 h出現(xiàn)一過性減低的“拐點”，可能提示血管源性水腫的主導(dǎo)作用，其早期水腫類型亦與Turtzo 關(guān)于DWI 的研究相一致。Zheng 等[45]評估低強度經(jīng)顱超聲在中度TBI大鼠模型的治療效果時，TBI組平均峰度(mean kurtosis，MK)、Ka 值在皮質(zhì)早期達峰值，MK 幅度更顯著、更敏感，第7天丘腦MK值升高，提示丘腦可能發(fā)生繼發(fā)性損傷；晚期膠質(zhì)增生，MK和Ka值下降，損傷程度越重，下降程度越低，表明MK可作為對早期損傷程度和長期預(yù)后評估的特定參量；最后，治療組MK 和Ka 沒有顯著降低，表明治療手段有效。Karlsen等[46]證實DKI和DTI在檢測輕度TBI后白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變方面具有聯(lián)合效用，或許將成為TBI患者治療及預(yù)后預(yù)測的新方向。近年來，DKI主要被用于研究各種腦腫瘤周圍的血管源性水腫[47]，未來或許可以提供TBI后血管源性水腫及預(yù)后的影像學(xué)生物指標(biāo)。

3 其他TBI相關(guān)MRI和水腫成像

靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)功能連接分析在TBI 對大腦功能變化方面敏感性強，表現(xiàn)為連接性的異?；蚓奂缘娜笔?，可在一定程度上提示預(yù)后[48]。神經(jīng)突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)對微觀結(jié)構(gòu)變化的敏感性高于DTI[49]；磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)通過分析生物組織的代謝產(chǎn)物了解腦組織的變化，可評估TBI患者腦組織微結(jié)構(gòu)的改變，上述技術(shù)值得未來更進一步的研究。另有一些報道較少的fMRI 被用來研究水腫及其演變過程，諸多研究將磁化傳遞(magnetization transfer ratio，MTR)與腦腫瘤和肝性腦病所致腦水腫相聯(lián)系[50-52]，尚未與TBI后水腫類型相關(guān)系。磁敏感成像(magnetic sensitivity imaging，SWI)對損壞區(qū)域可能清晰可見，但不能區(qū)分水腫和正常腦組織。Badaut 等[53]在使用SWI 觀察幼年大鼠急性TBI的出血和水腫之間關(guān)系時，認(rèn)為血管外血液的程度與水腫程度有關(guān)，但尚未得到相關(guān)研究驗證。MTR和SWI不是水腫成像的最佳方法，但提供的新的病理生理學(xué)信息對水腫的評估可能是有用的。Guan等[54]應(yīng)用T2WI、DWI、ADC和SWI序列的多模態(tài)MRI對早期創(chuàng)傷性腦水腫大鼠模型探索，驗證多模態(tài)MRI是評估TBI 后腦水腫的有用且可靠的工具，多模態(tài)MRI 將成為TBI相關(guān)的診斷和預(yù)后新方向。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，近年來關(guān)于TBI后的血管源性腦水腫的MRI研究取得很大的進展，特別是在擴散fMRI方面，已有大量應(yīng)用DWI、DTI研究該領(lǐng)域的成果發(fā)表。FWI 和DKI 能獲取更多信息，多模態(tài)MRI 能提供更精準(zhǔn)的信息，均表現(xiàn)出一定的前景。最后，由于TBI 的異質(zhì)性和繼發(fā)腦水腫機制的復(fù)雜性以及療法的非特異性，獲取無創(chuàng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物是研究的熱門領(lǐng)域，而MRI 診斷和科研水平的提高仍需更深入的探索。目前的挑戰(zhàn)是確保這些有前景的研究結(jié)果能被重復(fù)并轉(zhuǎn)化為臨床實踐，從而為臨床監(jiān)測、治療和預(yù)后提供方向和技術(shù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。