肝膽特異性對(duì)比劑MRI在肝臟彌漫性疾病的應(yīng)用進(jìn)展

任雪，劉愛連，2*，趙瑩

MRI 具有良好的軟組織分辨力及多角度、多方位、多參數(shù)成像的特點(diǎn)，能夠精準(zhǔn)區(qū)分組織結(jié)構(gòu)、敏感地發(fā)現(xiàn)病變，有助于病變的早期檢出和診斷。目前應(yīng)用最廣泛的順磁性對(duì)比劑為釓噴酸葡胺(gadopentetate dimeglumin，Gd-DTPA)，由于其可改變組織弛豫時(shí)間、提高圖像信噪比、顯示微小病變等特點(diǎn)，在臨床得以廣泛應(yīng)用。但其仍存在一些不足之處：(1)血液循環(huán)時(shí)間較短，體內(nèi)清除較快；(2)無特異性[1]。肝膽特異性對(duì)比劑(hepatocyte-specific contrast media，HSCM)是一種新型的肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，能被正常肝細(xì)胞特異性攝取[2]，而肝細(xì)胞功能受損的細(xì)胞攝取較少，這一特性使其在肝臟彌漫性疾病的檢出及評(píng)估方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文在闡述HSCM 原理的基礎(chǔ)上，對(duì)HSCM 增強(qiáng)MRI 在肝臟彌漫性疾病的應(yīng)用進(jìn)展及其結(jié)合人工智能(artificial intelligence，AI)方法在肝功能評(píng)估的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 HSCM的成像原理

目前應(yīng)用于臨床的HSCM 主要為釓貝葡胺(gadobenate dimeglumine，Gd-BOPTA，莫迪司)和釓塞酸二鈉(gadoliniumethoxybenzyl-diethylenetriamine，Gd-EOB-DTPA，普美顯)，他們都是非特異性對(duì)比劑Gd-DTPA 的衍生物。Gd-BOPTA 是在Gd-DTPA 分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上添加苯環(huán)，而Gd-EOB-DTPA 則是在Gd-DTPA分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上加入脂溶性的乙氧基苯甲基(EOB)，這兩個(gè)基團(tuán)均具有親脂性，因此可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合[3-4]。HSCM進(jìn)入細(xì)胞外液后，可被肝細(xì)胞膜表面有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion-transporting polypeptides，OATP)轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞，之后再通過多耐藥蛋白(multidrug resistance protein，MRP)轉(zhuǎn)運(yùn)體從肝細(xì)胞內(nèi)清除。其中，MRP2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位于肝細(xì)胞的小管側(cè)，將HSCM 轉(zhuǎn)運(yùn)到膽管中，通過膽道排泄；MRP3 轉(zhuǎn)運(yùn)體位于肝竇側(cè)，將HSCM 反流入肝竇[5-6],通過腎臟排泄。

HSCM 同時(shí)具備細(xì)胞外對(duì)比劑和肝細(xì)胞特異性的雙重特性，因此其不僅可以進(jìn)行MR 多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像，還可以用于HBP成像[7]。在常規(guī)肝臟MR掃描序列和多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像中，圖像表現(xiàn)與Gd-DTPA 增強(qiáng)掃描相似。一定延遲時(shí)間后，對(duì)比劑被肝細(xì)胞特異性攝取，因此正常肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為高信號(hào)，此期即為肝膽特異期(hepatobiliary phase，HBP)[8]。由于細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平?jīng)Q定了HSCM 的吸收水平，某些肝臟疾病如彌漫性脂肪肝、肝纖維化等均可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平的降低，使其在HBP 的強(qiáng)化水平低于正常肝實(shí)質(zhì)[9]，因此HSCM在肝臟彌漫性病變的檢出及評(píng)估方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

2 HSCM在肝臟彌漫性疾病的應(yīng)用

肝臟作為人體重要的代謝器官，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、酒精、藥物等代謝及調(diào)節(jié)血液生成等方面有著重要作用。肝臟功能下降通常是由彌漫性實(shí)質(zhì)性肝病引起的，對(duì)肝臟彌漫性疾病進(jìn)行早期且有效的治療可延遲甚至阻止終末期肝病的發(fā)生，因此早期診斷肝臟彌漫性疾病至關(guān)重要[10]。肝臟彌漫性疾病如非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)、肝纖維化、肝硬化可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量及活性降低，肝細(xì)胞攝取特異性對(duì)比劑含量下降[11]，使肝臟在肝膽期強(qiáng)化程度明顯下降。因此，HSCM在肝臟彌漫性疾病的檢出、識(shí)別及肝功能評(píng)估等方面具有良好的應(yīng)用前景。

2.1 HSCM在脂肪肝的應(yīng)用

NAFLD 的發(fā)病率逐年上升，成為全球范圍內(nèi)慢性肝病(chronic liver diseases，CLD)的主要原因[12]。作為一種廣譜性慢性肝臟疾病，NAFLD的早期診斷和嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)患者的疾病管理十分重要。

Xie等[13]通過喂養(yǎng)成年兔子建立不同嚴(yán)重程度的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)動(dòng)物模型，定量分析T1ρ成像、肝膽期T1ρ成像及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像各功能參數(shù)的肝臟信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity，SI)，發(fā)現(xiàn)肝膽期T1ρ 與NASH 整體活動(dòng)評(píng)分(r=0.750，P＜0.001)和炎癥階段(r=0.812，P＜0.001)之間具有強(qiáng)相關(guān)性，其在診斷NASH、炎癥及纖維化方面的效能明顯高于表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值[肝膽期T1ρ 的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.949、0.922、0.822；ADC值的AUC分別為0.728、0.552、0.625]，證實(shí)了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期對(duì)診斷不同階段NASH具有潛力。這與丁鶯等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致，他們通過對(duì)不同分級(jí)的脂肪性肝病動(dòng)物模型注射Gd-EOB-DTPA對(duì)比劑對(duì)T1 mapping圖像進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)T1弛豫時(shí)間隨著高脂喂養(yǎng)時(shí)長(zhǎng)的增加而逐漸延長(zhǎng)，提示Gd-EOB-DTPA對(duì)NAFLD 的分級(jí)具有一定的鑒別能力。Yamada 等[15]定量分析注射Gd-EOB-DTPA 對(duì)比劑后達(dá)到最大相對(duì)增強(qiáng)(relative enhancement，RE)的時(shí)間(Tmax)和清除RE的半衰期(T1/2)，發(fā)現(xiàn)隨著NASH 組織病理學(xué)程度的進(jìn)展，整個(gè)肝實(shí)質(zhì)的Tmax和T1/2逐漸延長(zhǎng)，且二者均與組織學(xué)脂肪變性和炎癥程度呈正相關(guān)，推測(cè)Tmax和T1/2的延長(zhǎng)可能反映了肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體功能和/或表達(dá)的變化，該變化可能是由炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的，但此觀點(diǎn)目前仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，肝臟膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)在幾種嚙齒動(dòng)物模型和患有NASH 的人類中發(fā)生了改變，即MRP2 和MRP3 的 表 達(dá) 上 調(diào)，而OATP 的 表 達(dá) 下 調(diào)[16-18]。Pastor等[6]在離體灌注的大鼠肝臟中，通過伽馬計(jì)數(shù)器來量化NAFLD和正常肝臟細(xì)胞中Gd-BOPTA的積累和衰減曲線，進(jìn)而描述HSCM在肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的流入和流出，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD和正常肝臟中的對(duì)比劑肝細(xì)胞濃度和內(nèi)流清除率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相比之下，脂肪肝細(xì)胞的膽汁清除率明顯較低，而回流到肝竇的清除率彌補(bǔ)了較低的膽汁清除率。此動(dòng)物模型可有效量化肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝臟疾病中的表達(dá)及功能，但由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的差異，需要更多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)此結(jié)論對(duì)人體的適用性。Yeom 等[19]對(duì)正常志愿者和局灶性脂肪沉積(focal fat deposition，F(xiàn)FD)患者進(jìn)行Gd-EOB-DTPA與Gd-BOPTA成像，發(fā)現(xiàn)正常志愿者的RE值和FFD患者的RE 值在不同對(duì)比劑之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明選擇Gd-EOB-DTPA 或Gd-BOPTA 對(duì)比劑對(duì)NAFLD的評(píng)估沒有影響。以上研究均表明，通過定量測(cè)定肝細(xì)胞吸收HSCM 后的信號(hào)變化可有效診斷NAFLD，并間接評(píng)價(jià)肝臟脂肪變性的程度，為臨床治療后的療效評(píng)估提供非創(chuàng)傷性客觀指標(biāo)，但目前的臨床應(yīng)用仍需標(biāo)準(zhǔn)化和臨床前瞻性多中心研究的驗(yàn)證。

2.2 HSCM在肝纖維化的應(yīng)用

肝纖維化是肝臟在長(zhǎng)期刺激下自我修復(fù)的病理過程[20-21]。在明確肝纖維化的基礎(chǔ)病因后，早期肝纖維化可以通過特定的抗纖維化治療或消除病因來逆轉(zhuǎn)，而晚期肝纖維化是不可逆的[22]。因此，對(duì)肝纖維化進(jìn)行早期診斷和分期有利于患者的治療和預(yù)后。Tsuda 等[23]通過喂養(yǎng)建立NASH 不同嚴(yán)重程度的動(dòng)物模型，通過半定量方法測(cè)量Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 后肝臟的SI、RE、Tmax和T1/2以及肝纖維化率，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)纖維化率與Tmax和T1/2之間存在高度相關(guān)性(r=0.90，r=0.97)，表明通過評(píng)估Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的肝臟SI-時(shí)間過程，可以評(píng)估NASH 肝纖維化的進(jìn)展。Feier 等[24]通過定量測(cè)量HBP的肝臟SI，發(fā)現(xiàn)肝臟SI隨肝纖維化程度加重而下降，可能原因是肝細(xì)胞數(shù)量減少、轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙和纖維組織堆積阻礙了對(duì)比劑的吸收。Pan等[25]通過對(duì)不同纖維化分級(jí)的兔子模型行正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)/MR檢查，定量分析PET 圖像上肝實(shí)質(zhì)的平均SI 均值——平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standardised uptake value，SUVmean)及注射Gd-EOB-DTPA 之前(SI前)和90 min 后(SI后)的肝臟SI，計(jì)算肝實(shí)質(zhì)的相對(duì)增強(qiáng)率RE=(SI后-SI前)/SI前，發(fā)現(xiàn)SUVmean和RE 均可有效鑒別F0 與F3～F4、F1～F2 與F3～F4，且RE 在診斷無纖維化和有纖維化方面，比SUVmean具有更高的診斷效能(AUC：SUVmean=0.525，RE=0.787)，在診斷F0 和F1～F2 方面，RE 亦具備更高的診斷效能(AUC：SUVmean=0.666，RE=0.712)，兩個(gè)參數(shù)結(jié)合可將上述診斷效能分別提升至0.800 和0.744，這與Li等[26]的研究結(jié)果一致。T1 mapping 是一種無創(chuàng)性、定量分析組織T1值的方法，它通過在T1恢復(fù)過程中獲取具有不同T1 權(quán)重的多幅圖像，并將圖像的SI 擬合到T1 弛豫方程，測(cè)量的T1 值反映了弛豫時(shí)間的變化[27]，它與組織中釓對(duì)比劑的濃度成正比，且不受各參數(shù)的影響，因此能更加準(zhǔn)確、客觀地反映肝臟攝取HSCM的能力。徐曉莉等[28]對(duì)病理證實(shí)的不同分級(jí)的肝纖維化患者行Gd-EOB-DTPA 掃描，使用肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)軟件自動(dòng)計(jì)算感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)肝膽期T1 弛豫時(shí)間(T1post)、T1 弛豫時(shí)間減低率(ΔT1)、肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)(HeF)、攝取系數(shù)(K)，發(fā)現(xiàn)肝纖維化各期的T1post、ΔT1、HeF、K 值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中T1post與肝纖維化分期呈正相關(guān)，ΔT1、HeF、K與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)，這與Haimerl等[29]研究結(jié)果一致。大量研究結(jié)果表明，HSCM增強(qiáng)MRI已成為非侵入性評(píng)估肝纖維化的影像學(xué)方法，肝纖維化導(dǎo)致肝細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平的改變，引起肝臟SI的變化可為肝纖維化分級(jí)提供有效信息，T1 mapping及其衍生參數(shù)亦具備較高的診斷價(jià)值。

2.3 HSCM在肝炎的應(yīng)用

Marzola等[30]建立了急性肝炎和正常肝臟的大鼠模型，通過定量分析發(fā)現(xiàn)肝炎大鼠肝臟MRI 的SI 和持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組大鼠。Tanaka 等[31]分析16 只經(jīng)組織病理學(xué)診斷為不同肝臟疾病的狗，發(fā)現(xiàn)正常肝臟的相對(duì)對(duì)比度增強(qiáng)指數(shù)(relative contrast enhancement indices，RCEI)明顯高于肝炎/肝纖維化，其中RCEI=(肝膽期SI-增強(qiáng)前SI)/增強(qiáng)前SI。Yamada 等[32]通過測(cè)量正常患者與慢性丙型肝炎患者Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 肝膽期門靜脈周圍淋巴系統(tǒng)的軸向尺寸，發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者明顯大于正常受試者(P＜0.0001)，且與FIB-4 評(píng)分呈顯著正相關(guān)(ρ=0.73，P＜0.001)。Li 等[26]通過對(duì)不同等級(jí)肝炎患者行Gd-BOPTA增強(qiáng)MRI，測(cè)量注射對(duì)比劑前后的信號(hào)強(qiáng)度SI前和SI后，通過公式計(jì)算RE=(SI后-SI前)/SI前，結(jié)果證明RE 能區(qū)分無/輕度肝炎和晚期肝炎。Li 等[33]對(duì)丙型肝炎患者在達(dá)克拉他韋聯(lián)合阿舒那普利(DAA)治療前和治療24周后分別進(jìn)行未增強(qiáng)MRI、Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI和肝活檢，記錄RE 和對(duì)比增強(qiáng)指數(shù)(relative contrast enhancement indices，CEI)，肝臟壞死性炎癥活動(dòng)分級(jí)(G0～G18)根據(jù)Ishak評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分類，結(jié)果顯示DAA治療24周后，CEI、RE顯著增加(P=0.0004、0.0032)，CEI與壞死性炎癥分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.596，P=0.006)，CEI和RE可有效評(píng)估DAA治療后的壞死性炎癥等級(jí)。由上可知，HSCM增強(qiáng)MRI不僅有利于肝炎的診斷，對(duì)肝炎的分級(jí)亦有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其定量指標(biāo)與臨床指標(biāo)之間的內(nèi)在聯(lián)系還需要進(jìn)行更加深入的研究。

2.4 HSCM在肝硬化的應(yīng)用

已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了肝硬化與HSCM攝取的相關(guān)性[34-35]，肝硬化使肝細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平降低，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的攝取減少，因此對(duì)肝實(shí)質(zhì)SI進(jìn)行定量分析是評(píng)估肝硬化最簡(jiǎn)單、最直接的方法[36]。Tamada等[37]通過對(duì)正常肝臟及不同程度肝硬化患者進(jìn)行Gd-BOPTA增強(qiáng)掃描，發(fā)現(xiàn)肝膽期肝實(shí)質(zhì)的平均SI隨著肝硬化程度的加重而降低，這與Zhang等[38]的研究結(jié)果一致，表明肝硬化晚期肝實(shí)質(zhì)的SI明顯下降是由于功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少或肝細(xì)胞對(duì)Gd-EOB-DTPA 攝取能力下降所致。雖然直接對(duì)肝臟SI進(jìn)行定量分析的方法簡(jiǎn)單易行，但SI的測(cè)量會(huì)受諸多技術(shù)參數(shù)的影響，如線圈、重復(fù)時(shí)間(TR)及呼吸運(yùn)動(dòng)等，此外由于釓濃度和SI之間的非線性關(guān)系，導(dǎo)致SI可能并不能直接反映肝硬化組織中對(duì)比劑濃度[27]。因此，與SI 相比，T1 mapping 及其衍生參數(shù)具備更準(zhǔn)確的定量分析潛力。Besa等[39]研究表明，肝膽期T1post、△T1%對(duì)于評(píng)估肝硬化患者肝功能分級(jí)具有相對(duì)較高的效能(AUC：0.830、0.860)，且隨著肝硬化程度的加重，T1post逐漸增加，△T1%逐漸下降。一項(xiàng)研究[40]通過對(duì)肝硬化患者行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描，計(jì)算RE、CEI和對(duì)比增強(qiáng)脾臟指數(shù)(contrast enhancement spleen index，CES)，將這些參數(shù)與Child-Pugh評(píng)分和終末期肝病模型(MELD)評(píng)分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)與肝硬化患者常用的臨床評(píng)分相比，RE 率為15或CES為20可作為肝硬化患者的主要發(fā)病率和死亡率預(yù)測(cè)因子。HSCM增強(qiáng)MRI在肝硬化鑒別、分級(jí)以及肝硬化患者預(yù)后評(píng)估中具有重要意義，但由于肝硬化的不同病因?qū)Σ〕?、轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥的發(fā)生均有較大影響，因此肝硬化不同病因?qū)ι鲜龈餮芯拷Y(jié)果的影響還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5 HSCM在肝缺血的應(yīng)用

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于HSCM在肝缺血的研究相對(duì)較少，Lu等[41]首先利用不同時(shí)長(zhǎng)(0、30、60 min)的缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)模擬肝功不同等級(jí)的大鼠模型，行Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 掃描，測(cè)量ADC 值、灌注參數(shù)Ktrans、Kep和RCEI，結(jié)果顯示與0 min和60 min IRI組相比，30 min IRI組的ADC 值增加(P＜0.05)，隨著IRI 時(shí)間的延長(zhǎng)，Ktrans值逐漸降低(P＜0.05)，但30 min和60 min IRI組的Kep值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，30 min IRI 組的RCEI 值高于0 min 和60 min IRI 組(P＜0.05)，提示ADC 值、Ktrans值和RCEI 值可作為評(píng)估肝缺血導(dǎo)致的肝功不同等級(jí)的定量指標(biāo)。Getzin等[42]對(duì)不同時(shí)長(zhǎng)肝缺血所導(dǎo)致的不同等級(jí)肝損傷模型進(jìn)行Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 掃描，手動(dòng)分割整個(gè)肝臟以確定總肝臟體積，通過區(qū)域增長(zhǎng)算法(視覺閾值)和自動(dòng)分割(Otsu 方法)量化功能性肝實(shí)質(zhì)的體積，根據(jù)這些體積計(jì)算正常功能性肝實(shí)質(zhì)和受損肝實(shí)質(zhì)的百分比，結(jié)果顯示功能性肝實(shí)質(zhì)的百分比隨著缺血時(shí)間的增加而顯著下降，該研究證實(shí)了Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI對(duì)小鼠IRI后受損肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行無創(chuàng)量化的可行性。

2.6 HSCM增強(qiáng)MRI聯(lián)合AI在肝臟彌漫性疾病的應(yīng)用

AI 一詞最早是由John McCarthy 在1956 年提出的[43]，現(xiàn)概括為研究應(yīng)用計(jì)算機(jī)的軟硬件模擬人類某些智能行為的基本理論、方法和技術(shù)[44]，主要包括影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)。

影像組學(xué)利用自動(dòng)、半自動(dòng)技術(shù)從各種影像技術(shù)[計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、MRI、PET等]中高通量地提取大量影像信息，通過腫瘤分割、特征提取與模型建立，將圖像轉(zhuǎn)化為可挖掘的數(shù)據(jù)，可以較充分認(rèn)識(shí)ROI內(nèi)組織結(jié)構(gòu)、病理生理學(xué)變化與臨床結(jié)局的關(guān)系[45]。影像組學(xué)因能精準(zhǔn)反映組織形態(tài)、評(píng)估腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)等而受到廣泛關(guān)注[46-47]，近年來也有學(xué)者使用影像組學(xué)進(jìn)行HSCM增強(qiáng)MRI的相關(guān)研究。CHOI等[48]對(duì)肝功能正常者及肝功能異常者(肝硬化)的HBP 圖像進(jìn)行直方圖分析，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、變異系數(shù)(CV)和校正變異系數(shù)，發(fā)現(xiàn)肝功能正常者與肝功能異常者間的CV存在顯著差異[(0.041±0.009) vs. (0.071±0.020)，P＜0.001]。Kim等[49]得出相似結(jié)果，并認(rèn)為CV可有效評(píng)估肝纖維化分級(jí)，CV區(qū)分F0～F3期和F4期的AUC值為0.857。Asayama等[50]通過對(duì)術(shù)前行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)掃描的肝切除患者的HBP圖像進(jìn)行組學(xué)特征提取分析，對(duì)照術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括15 min時(shí)的吲哚青綠滯留(ICGR15)、壞死性炎癥分級(jí)和肝纖維化分期，發(fā)現(xiàn)偏度和峰度組合可以區(qū)分ICG-R15 高組(＞20)和低組(＜20) (P=0.025)、壞死炎癥分級(jí)(P=0.026)和纖維化分期(P＜0.0001)。Elkilany等[46]分別采用2D和3D方法從肝膽期圖像中提取肝臟ROI內(nèi)的影像組學(xué)特征，分別建立2D和3D影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示2D和3D模型均可有效區(qū)分不同病因引起的肝硬化，且在2D模型中病毒性肝炎、膽汁淤積性肝硬化及NASH相關(guān)性肝硬化的鑒別效能較高(AUC分別為0.841、0.960、0.896；3D模型分別為0.769、0.910、0.889)，在3D模型中酒精性肝硬化患者的診斷效能較高(2D模型AUC為0.767，3D模型的AUC為0.831)，證明了基于肝膽期圖像的影像組學(xué)分析可能提供了一種確定肝硬化病因的無創(chuàng)方法。Park等[51]基于增強(qiáng)前和肝膽期圖像采用彈性網(wǎng)正則化的二元邏輯回歸進(jìn)行特征選擇和模型建立，通過模型計(jì)算影像組學(xué)纖維化指數(shù)(radiomics fibrosis index，RFI)來區(qū)分臨床顯著纖維化(F2～F4期)、晚期纖維化(F3～F4期)和肝硬化(F4期)，結(jié)果顯示RFI可有效區(qū)分肝纖維化分期(Obuchowski指數(shù)：0.86)，且顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化肝臟增強(qiáng)(Obuchowski指數(shù)：0.77，P＜0.03)、APRI 評(píng)分(Obuchowski 指數(shù)：0.60，P＜0.001)、纖維化-4指數(shù)(Obuchowski指數(shù)：0.62，P＜0.001)。

DL是一類以使用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為特點(diǎn)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法[52]。近年來隨著數(shù)據(jù)量的增加、軟件性能及計(jì)算能力的提升，DL在機(jī)器學(xué)習(xí)中占據(jù)了突出地位。DL也逐漸應(yīng)用于肝臟彌漫性疾病HSCM 增強(qiáng)MRI 的相關(guān)研究。Yasaka 等[53]使用DL 算法進(jìn)行肝纖維化的分期，納入行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)以及具有肝纖維化階段的組織病理學(xué)報(bào)告的患者，采用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep convolution neural network，DCNN)進(jìn)行監(jiān)督訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)FDL評(píng)分(DL獲得的纖維化評(píng)分)與纖維化分期顯著相關(guān)，其診斷F4、F3、F2 期的AUC 分別為0.84、0.84、0.85。Hectors 等[54]開發(fā)了基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 肝膽期的全自動(dòng)DL 算法，建立不同DL 模型預(yù)測(cè)F1～F4、F2～F4、F3～F4、F4 期肝纖維化，結(jié)果表明對(duì)于訓(xùn)練集、驗(yàn)證集、測(cè)試集，DL 的AUC 值分別為(F1～F4 期：0.99、0.70、0.77)、(F2～F4 期：0.92、0.71、0.91)、(F3～F4期：0.91、0.78、0.90)和(F4期：0.98、0.83、0.85)，證明了基于肝膽期圖像的全自動(dòng)DL 模型可有效評(píng)估肝纖維化的分期。HSCM增強(qiáng)MRI結(jié)合AI初步應(yīng)用于評(píng)估肝臟彌漫性疾病方面，在肝硬化診斷、肝纖維化分期等方面取得初步成就，但其臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步挖掘。

3 總結(jié)與展望

HSCM 除了具備常規(guī)肝臟對(duì)比劑的增強(qiáng)特性外，同時(shí)具備T1高弛豫率以及可被肝細(xì)胞特異性攝取的特點(diǎn)，HSCM增強(qiáng)MRI作為一種無創(chuàng)、無輻射的新技術(shù)，對(duì)肝臟彌漫性疾病的評(píng)估具備潛在的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)合AI 方法在肝功能評(píng)估的應(yīng)用也展現(xiàn)了一定的優(yōu)勢(shì)，但是HSCM 應(yīng)用于肝臟彌漫性病變的診斷及評(píng)估目前仍缺乏定量的標(biāo)準(zhǔn)，需要更多的數(shù)據(jù)支持來進(jìn)一步規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)化。另外，目前HSCM 在臨床應(yīng)用過程中面臨掃描過程耗時(shí)較長(zhǎng)的問題，部分需要特殊的掃描序列及特定的后處理軟件，并不適用于所有CLD患者。但HSCM對(duì)無創(chuàng)性評(píng)估CLD仍有其不可替代的作用，隨著相關(guān)研究的不斷深入、掃描流程的不斷優(yōu)化、相關(guān)功能序列的普及應(yīng)用，HSCM有潛力指導(dǎo)臨床醫(yī)生精準(zhǔn)診療，從而提升肝臟疾病的診療水平。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。