DTC患者術(shù)后131I治療相關(guān)唾液腺功能損傷預(yù)防的研究進(jìn)展

馬文晶，劉 迪，陳楊萍，李芳巍

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近20年來，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增高，在所有癌癥中位居第9位，在我國惡性腫瘤中位居第7位。其中，分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌的95%以上[1-2]。目前，國內(nèi)外對甲狀腺癌公認(rèn)最佳治療方案是全甲狀腺或次全甲狀腺切除術(shù)，131I治療以及促甲狀腺激素替代抑制治療的聯(lián)合方案。在131I治療過程中，131I除了能被甲狀腺攝取外，還可以被唾液腺所攝取，造成唾液腺功能受損，降低患者的生活質(zhì)量[3]。

1 131I治療對唾液腺損傷

甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的基底膜上表達(dá)鈉/碘同向轉(zhuǎn)運子，可主動地將131I從血液中轉(zhuǎn)運至甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)[4]，131I在衰變產(chǎn)生β-射線,可直接作用于殘余腺體及甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶，破壞、殺傷癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。鈉/碘同向轉(zhuǎn)運子也存在于唾液腺紋狀管的基底膜上，能從周圍毛細(xì)血管攝取131I，并通過分泌液從導(dǎo)管腔內(nèi)轉(zhuǎn)運至口腔，大約24%的131I劑量是由唾液中排泄的[5]。且唾液腺血供豐富，其內(nèi)131I濃度約是血液中的30～40倍[6]。131I可直接破壞唾液腺腺泡細(xì)胞，也可間接的使機體在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基及其他炎癥因子，導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，DNA鏈斷裂，腺體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，腺體結(jié)構(gòu)改變、導(dǎo)管細(xì)胞發(fā)生炎性腫脹、變性、纖維化甚至壞死，部分細(xì)胞脫落后可形成黏液栓子，使導(dǎo)管管腔變窄、阻塞，分泌功能障礙[7]。同時，131I還可以損傷唾液腺血管內(nèi)皮，增加其通透性，進(jìn)入腺體間質(zhì)的血漿隨之增多，間質(zhì)靜水壓進(jìn)一步增高，從而使導(dǎo)管的引流不暢。上述各種改變使131I 排出腺體受阻，在腺體內(nèi)滯留時間延長，加劇了其對腺體的損傷。因此，臨床上可出現(xiàn)一系列急性或慢性放射性涎腺炎的癥狀。急性涎腺炎多發(fā)生在131I治療后幾天到1個月內(nèi)，主要表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)唾液腺腫脹或酸痛等癥狀，以腮腺為著，并可在數(shù)天內(nèi)自愈，癥狀完全消失[8]。慢性涎腺炎多發(fā)生在3個月以后，表現(xiàn)為唾液分泌量減少，唾液流速減低，不同程度口干，味覺減退，齲齒，增加拔牙風(fēng)險及口腔念珠菌病等癥狀，可為暫時性的，也可為永久性。嚴(yán)重影響DTC患者的生活質(zhì)量。

2 唾液腺的預(yù)防、保護(hù)措施及治療

2.1 酸刺激劑目前臨床上使用的酸刺激劑主要包括維生素C、檸檬酸、檸檬汁等，通過酸制劑刺激唾液腺分泌唾液，增加唾液流出率，加快了唾液腺中131I的排出，從而減少唾液腺的輻射損傷。維生素C因其價格低廉、安全且使用方便，為臨床上最常用的酸刺激劑，但其在應(yīng)用中尚存在爭議。有報道稱由于甲狀腺癌患者131I治療前停止甲狀腺激素替代治療至少3周，處于甲狀腺功能減退狀態(tài)，此狀態(tài)下患者血液中131I清除率降低，酸刺激在加速快唾液腺對131I的清除的同時，也可顯著增加其血流量，可能造成“反彈效應(yīng)”，反而增加了131I的攝取[9]。既往研究[10]表明131I治療后1 h內(nèi)給予酸刺激相比于131I后24 h使用酸制劑，發(fā)生唾液腺損傷及口干的概率更高。而Liu等[11]研究提出當(dāng)酸刺劑增加的唾液分泌量中的131I與增加唾液腺血流量而增加的131I攝取量達(dá)平衡時，二者的作用可相互抵消，并認(rèn)為2 h或24 h服用維生素C對輻射吸收的劑量沒有明顯影響。綜上所述，酸刺激劑對唾液腺的保護(hù)作用有限，其應(yīng)用尚需更多的研究來進(jìn)一步完善。

2.2 氨磷汀氨磷汀是一種有機三磷酸酯，也是廣泛的細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗氧化作用。氨磷汀去磷酸化過程中，轉(zhuǎn)化成WR-1065，該產(chǎn)物分子中的氫鍵很容易形成氫原子，可以清除大量自由基并起到抗氧化作用，從而避免細(xì)胞DNA損傷[12]。也有學(xué)者[13]認(rèn)為氨磷汀的輻射保護(hù)作用有限，不能有效減低唾液腺損傷的發(fā)生率。且在131I治療前應(yīng)用氨磷汀，其可能會在病灶處聚集，從而影響131I的清除病灶治療效果。王聰[14]等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氨磷汀后，唾液腺功能仍然受到了損傷，并且與維生素C的保護(hù)作用相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而氨磷汀和維生素C聯(lián)合應(yīng)用比單獨應(yīng)用保護(hù)作用更顯著，可能由于維生素C加速131I在唾液腺的排出，減少唾液腺輻射損傷的時間，氨磷汀則是在細(xì)胞水平發(fā)揮輻射保護(hù)作用，二者通過不同途徑及方式，共同作用、互相補充，更好的保護(hù)了唾液腺功能。因氨磷汀需通過靜脈注射的方式引入體內(nèi)，存在血壓降低的風(fēng)險，使用時要注意靜脈給藥的速度，觀察患者血壓。此外，氨磷汀價格較高，使用后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐的副作用，限制了它在臨床的使用[15]。

2.3 毛果蕓香堿唾液腺受交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)共同支配，以副交感神經(jīng)為主。毛果蕓香堿是M受體激動劑，臨床中用于頭頸部腫瘤外照射治療時的唾液腺保護(hù)劑。酸刺激劑作用于副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)纖維，而毛果蕓香堿作用于節(jié)后刺激副交感神經(jīng)，二者最終結(jié)果都是刺激唾液分泌，促進(jìn)131I的排出，同時增加進(jìn)入唾液腺內(nèi)血流量，加速131I在腺體內(nèi)循環(huán)，從而增加了腺體對131I的吸收劑量[16]。因此，毛果蕓香堿不能有效的使唾液腺免受輻射損傷。相比于外照射治療，131I治療時唾液腺受到的輻射劑量小，且131I在腺體中分布不均勻，因此，用于外照射治療保護(hù)唾液腺的措施可能并不完全適用于DTC患者131I治療中。此外，毛果蕓香堿還可引起多汗、疲勞、嘔吐、支氣管痙攣、心動過速等副反應(yīng)，因此臨床中應(yīng)用也較少。

2.4 維生素E電離輻射的損害效應(yīng)是由自由基的形成介導(dǎo)的，自由基在從脂肪酸中去除氫原子時具有高度的反應(yīng)性，使脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[17]。維生素E是細(xì)胞膜天然存在的具有α-生育酚活性的成分，也是具有強抗氧化活性的脂溶性化合物，它能迅速與過氧化物自由基反應(yīng)，形成生育氧自由基，從而中斷自由基連鎖反應(yīng)，減少電離輻射造成的細(xì)胞凋亡[18]。目前，在很多實驗動物中，維生素E的輻射防護(hù)作用已經(jīng)得到了認(rèn)可，外照射前給予維生素E可能會保護(hù)大鼠的唾液腺功能。近年來，有學(xué)者研究表明，維生素E 可以通過輔助增加腺體攝取以保證唾液的分泌量，從而起到一定的輻射保護(hù)作用[19-20]。目前，關(guān)于維生素E對唾液腺的輻射保護(hù)作用的相關(guān)研究仍在進(jìn)行，該方法尚未在臨床中廣泛應(yīng)用。

2.5 其他預(yù)防措施物理降溫，腮腺屬于淺表器官，容易冷敷，物理降溫收縮局部血管，減少腺體內(nèi)血流量，直接減少了唾液腺吸收的131I劑量，從而降低唾液腺的輻射損傷。還可減少組織細(xì)胞供氧，使自由基在組織中的生成減少并限制其擴散，間接的達(dá)到減少輻射損傷的目的。此外，低溫還能抑制細(xì)胞分裂，降低輻射敏感性，利于細(xì)胞修復(fù)[21]。然而，冷敷用于131I后的護(hù)理效果仍需要相關(guān)研究驗證。

局部按摩，按摩有助于131I隨唾液的排出，起到一定的輻射保護(hù)作用。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，機械按摩腮腺可抑制大劑量131I治療后血清淀粉酶水平的升高，提示腮腺按摩可減輕131I治療對唾液腺的損害，從而使131I治療對唾液腺的損害不明顯[22]。腮腺按摩具有成本低、操作方便的優(yōu)勢，但對于按摩的方式、時間及頻率等相關(guān)研究較少，尚未得到一致結(jié)論。

充分水化，131I治療后適當(dāng)增加飲水量可促進(jìn)131I排出體外，在一定程度上可以減輕唾液腺損傷，同時可保持口腔衛(wèi)生，減少齲齒及口腔感染等的發(fā)生[23]。

2.6 手術(shù)治療對于腮腺持續(xù)腫脹和疼痛且藥物治療及其他治療措施效果不佳者，如果沒有明顯的腮腺導(dǎo)管擴張或狹窄，可應(yīng)用唾液腺內(nèi)鏡技術(shù)，通過導(dǎo)管灌洗清除腮腺導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)絮狀物或粘液栓子，還可通過機械擴張導(dǎo)管狹窄部位解除梗阻[4]。對于嚴(yán)重狹窄或阻塞者，可應(yīng)用導(dǎo)管探查術(shù)打碎阻塞的栓子，如仍然無效且癥狀明顯，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量時，可行患側(cè)腺體切除術(shù)[24-25]。

3 結(jié)語

131I治療可以改善DTC患者預(yù)后，提高患者5年生存率，但131I繼發(fā)唾液腺損傷會影響患者生活質(zhì)量。因此，DTC患者131I治療時，采用有效的檢查手段，切實有效的防治方法對保護(hù)唾液腺功能，改善患者生活質(zhì)量是十分必要的。