Lp-PLA2與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的研究進展

張先蒙，謝 駿，張福婭

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

冠心病是當今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一[1],其主要病理生理機制是冠狀動脈粥樣硬化狹窄或阻塞所致的心肌缺血或壞死，多發(fā)于40歲以上成人，男性發(fā)病早于女性，經(jīng)濟發(fā)達國家發(fā)病率較高。冠心病分為慢性冠脈病和急性冠脈綜合征。前者包括穩(wěn)定型心絞痛、缺血性心肌病和隱匿性冠心病，后者包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及冠心病猝死[1]。Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥因子，主要由淋巴細胞、巨噬細胞等炎癥細胞合成分泌，同時受體內(nèi)多種炎性因子調(diào)節(jié)，研究表明，Lp-PLA2是導(dǎo)致動脈硬化和反映動脈斑塊穩(wěn)定性強弱與否的實驗室檢測指標之一，Lp-PLA2可作為冠心病預(yù)測的獨立危險因素，同時血清Lp-PLA2的水平也可以反應(yīng)冠脈病變的嚴重程度及預(yù)后[2]。本文主要從Lp-PLA2的簡介，Lp-PLA2可以促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展，Lp-PLA2可以作為新型獨立危險因素預(yù)測冠心病的發(fā)生，Lp-PLA2可以評價冠心病患者冠狀動脈病變的嚴重程度，Lp-PLA2可以評價冠心病患者的預(yù)后等角度闡述Lp-PLA2與冠心病的相關(guān)性。

1 Lp-PLA2簡介

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是一種炎癥細胞(包括巨噬細胞、T細胞和肥大細胞)分泌的促進氧化磷脂水解的磷脂酶，是磷脂酶A2超家族中的一員，相對分子質(zhì)量為45.4 kD。Lp-PLA2在血液中主要與載脂蛋白B的脂蛋白結(jié)合。目前測定Lp-PLA2的方法主要有血漿濃度測定和酶活性測定兩種方法。有關(guān)檢測方法的選擇國內(nèi)外相關(guān)研究爭議較大。兩種Lp-PLA2的檢測方法各有其優(yōu)勢，具體檢測方法的選擇仍需根據(jù)研究需要綜合分析考慮后選取。國內(nèi)研究大多主張采用ELISA測定Lp-PLA2的血漿濃度，認為該方法具有重復(fù)性好，可滿足大樣本檢測需求等優(yōu)點，研究建議Lp-PLA2<200 g/L為正常水平，200～223 g/L為中度升高，Lp-PLA2>223 g/L為明顯升高[3]。這一指標水平的設(shè)定為后續(xù)其他有關(guān)Lp-PLA2的研究提供了重要的參考價值。然而，國外研究指出該方法因其在危險分層評估方面不如酶活性法精確[8]，且認為ELISA僅能檢測部分Lp-PLA2(主要是與HDL結(jié)合)的濃度。酶活性法先將樣本經(jīng)過特定化學(xué)反應(yīng)后測定并計算吸光度變化，可以直接反應(yīng)Lp-PLA2的活性水平。因此，國外研究認為，酶活性法與ELISA相比較，前者具有準確性強以及受環(huán)境影響小等優(yōu)勢[4]。美國食品和藥物管理局(FDA)批準在臨床中使用酶活性法測定Lp-PLA2酶活性，以預(yù)測心血管疾病的發(fā)生。由于國內(nèi)外各項研究Lp-PLA2檢測方法差異較大，導(dǎo)致國內(nèi)外的相關(guān)研究數(shù)據(jù)難以互相借鑒整合，這可能會成為導(dǎo)致各研究結(jié)論不同的重要原因之一。

2 Lp-PLA2可以促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展

Lp-PLA2在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成及進展中起著至關(guān)重要的作用。Lp-PLA2在巨噬細胞中高表達，通過介導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)最終損傷血管內(nèi)膜達到促進粥樣硬化的作用。具體作用機制如下：Lp-PLA2通過水解在低密度脂蛋白的磷脂甘油支架上的乙?；?，生成兩種炎癥因子，即溶血磷脂酰膽堿和游離的氧化脂肪酸[5]。在這兩種炎癥因子的作用下，通過上調(diào)CD40配體、多種黏附因子及細胞因子表達水平，從而減弱了內(nèi)皮依賴的血管擴張功能；同時促進氧化修飾以及增強基質(zhì)金屬蛋白酶表達。從而達到促進炎癥反應(yīng)以及促進動脈粥樣硬化的作用，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的形成和動脈壁管腔狹窄[6]；此外，低密度脂蛋白經(jīng)過Lp-PLA2的水解后生成氧化型低密度脂蛋白，進一步被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，進而生成更多的Lp-PLA2進入惡性循環(huán)。

3 Lp-PLA2可以作為新型獨立危險因素預(yù)測冠心病的發(fā)生

導(dǎo)致冠心病的危險因素有很多，傳統(tǒng)的常見危險因素包括：血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖、年齡>40歲、性別(男性平均年齡小于女性)以及有冠心病的家族史等[7]。目前臨床上缺乏兼具高靈敏度與高特異度的冠心病篩查指標。血漿高水平Lp-PLA2與上述傳統(tǒng)的冠心病危險因素類似，與冠心病的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，并且與傳統(tǒng)冠心病的危險因素相比較具有較高的靈敏度與特異度。冠狀動脈粥樣硬化是多病因的疾病，是多種危險因素作用于不同環(huán)節(jié)所致。近年來，隨著越來越多研究的進展發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在冠心病粥樣硬化斑塊特別是不穩(wěn)定斑塊中表達顯著[8]。Lp-PLA2在急性冠狀動脈綜合征患者的血漿中高水平表達，進一步論證了Lp-PLA2水平的高低與冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系。Lp-PLA2血漿水平的高低與冠脈病變的嚴重程度呈正相關(guān)，與斑塊壞死核心體積及纖維帽厚度呈正相關(guān)。多項研究以酶活性法為檢測方法作標準，將225 nmol/(min·mL)作為Lp-PLA2的臨界點，用于識別心血管疾病高危患者[9]，當人體血清Lp-PLA2>225 nmol/(min·mL)時，冠心病的發(fā)生率顯著增高。因此根據(jù)人體血清Lp-PLA2水平可以用來評價動脈易損斑塊穩(wěn)定性，有望成為預(yù)測心血管事件的發(fā)生，特別是預(yù)測急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的新型獨立危險因素。因此，在冠心病的危險因素中,Lp-PLA2作為對傳統(tǒng)危險因素的補充，特別是急性冠脈綜合征患者而言，Lp-PLA2有著重要的臨床診斷價值。

4 Lp-PLA2可以評價冠心病患者冠狀動脈病變的嚴重程度

上述研究指出，Lp-PLA2有望成為預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的新型獨立危險因素，Lp-PLA2是否能夠在一定程度上反應(yīng)冠脈狹窄病變的嚴重程度成為了越來越多研究的重點及熱點。對于冠狀動脈病變嚴重程度的評價與冠脈病變支數(shù)、冠脈狹窄程度及危險分層這三個方面是密不可分的。

從冠脈病變支數(shù)角度來看，冠心病患者冠脈病變支數(shù)與Lp-PLA2的水平呈正相關(guān)。在冠心病患者中，冠脈三支病變組較冠脈雙支病變組及冠脈單支病變組血漿Lp-PLA2水平顯著升高[10]。

從冠脈狹窄程度來看，臨床上通常依據(jù)冠心病患者冠脈造影結(jié)果，采用Gensini評分或者Syntax評分定量分析冠脈病變的狹窄程度，冠心病患者Gensini評分或者Syntax評分得分越高提示該患者冠脈狹窄程度越重。目前認為，血漿Lp-PLA2水平與冠脈狹窄程度成正相關(guān)，即高水平血漿Lp-PLA2的冠心病患者其Gensini評分[11]或者Syntax評分[12]往往高于低水平Lp-PLA2的冠心病患者。

從冠心病患者危險分層角度來看，臨床上通常依據(jù)患者年齡、心率、收縮壓、肌酐、KILLIP分級、入院時有無心臟驟停、心電圖有無ST-T改變及有無心肌壞死標志物升高這幾方面算出患者的GRACE評分得分，并按一定范圍將冠心病患者分為低危(得分≤108分)、中危(得分109～140分)及高危(得分>140分)。該評分在臨床上為冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的危險程度判斷及治療策略的選擇提供了重要臨床參考價值。冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者GRACE評分與其血漿Lp-PLA2的水平呈正相關(guān)。Lp-PLA2可以在一定程度上反應(yīng)患者危險分層[13]，高危險組冠心病患者血漿Lp-PLA2水平顯著高于低危險組冠心病患者血漿Lp-PLA2水平。

因此，Lp-PLA2反映冠心病患者冠脈病變嚴重程度是多方面的，無論是從冠脈病變支數(shù)、Gensini評分、Syntax評分以及GRACE評分均體現(xiàn)了冠心病患者血漿Lp-PLA2水平與冠脈病變嚴重程度成正相關(guān)。因此，Lp-PLA2未來有望應(yīng)用于臨床中為早期(冠脈造影術(shù)前)判斷冠心病患者冠脈病變的嚴重程度提供了重要的實驗室檢查手段。

5 Lp-PLA2可以評價冠心病患者的預(yù)后

Lp-PLA2的水平與粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性明顯相關(guān)，因此，Lp-PLA2對評價冠心病的預(yù)后，特別是急性冠脈綜合征患者的預(yù)后有著重要的潛在性價值。冠心病患者術(shù)后主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events,MACE)的發(fā)生是評價冠心病預(yù)后的重要參考指標。由于冠心病臨床分類包括穩(wěn)定型冠脈病與急性冠脈綜合征，穩(wěn)定型冠脈病與急性冠脈綜合征患者預(yù)后本身就存在較大差異，即穩(wěn)定型冠脈病患者群體的預(yù)后整體好于急性冠脈綜合征患者群體的預(yù)后[14]。因此，評價冠心病患者的預(yù)后需要將穩(wěn)定型冠脈病及急性冠脈綜合征分開討論。

穩(wěn)定型冠脈病的患者Lp-PLA2水平與今后MACE事件的發(fā)生具有明顯的正相關(guān)性[15]。高水平血漿 Lp-PLA2穩(wěn)定型冠脈病患者出院后MACE事件的發(fā)生率顯著高于低水平Lp-PLA2的穩(wěn)定型冠脈病的患者。

急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。對于不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者，出院后血漿高水平Lp-PLA2的不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者不良心血管事件的發(fā)生、支架再狹窄率顯著高于低水平組[16]。對于ST段抬高型心肌梗死的患者，高水平血清Lp-PLA2患者較低水平患者經(jīng)PCI治療后MACE事件的發(fā)生率高且生存率低[17]，即低水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后明顯好于高水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死的患者。然而，值得注意的是，他汀類藥物作為冠心病患者的基礎(chǔ)用藥，具有抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣斑塊從而改善血管內(nèi)皮功能的作用。他汀類藥物的應(yīng)用會明顯影響患者血清Lp-PLA2的水平，改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)后，降低不良心血管事件的發(fā)生。術(shù)后長期規(guī)律服用他汀類藥物的急性冠脈綜合征患者Lp-PLA2的水平與其今后MACE事件的發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)意義[18]，說明他汀類藥物的應(yīng)用可改善高水平Lp-PLA2急性冠脈綜合征患者的預(yù)后。

6 小結(jié)與展望

冠心病目前是全世界最嚴重的致死性疾病，占所有疾病死亡率的近三分之一，嚴重威脅人們的生命安全。Lp-PLA2作為一種血管炎性因子，其與冠心病之間的關(guān)系近年來引起很多醫(yī)學(xué)同仁的關(guān)注[19]。Lp-PLA2在動脈粥樣硬化斑塊的形成機制有了比較明確的解釋，同時，Lp-PLA2的檢測技術(shù)也日臻完善，主要包括ELISA檢測Lp-PLA2的濃度以及酶活性法檢測Lp-PLA2酶活性。Lp-PLA2有望成為預(yù)測冠心病的獨立危險因素并且Lp-PLA2對評價冠心病冠脈病變嚴重程度及預(yù)后也是目前多項研究的重點。由于各研究之間存在Lp-PLA2檢測方法、納入研究標準的不同、患者治療處理措施的不同等因素，導(dǎo)致相應(yīng)的實驗結(jié)果存在差異，Lp-PLA2的水平能否有效判斷冠心病患者冠脈狹窄程度及預(yù)后尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此這些問題有待更多的研究來進一步解決與證實。