卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫診療進(jìn)展

張夢雅，楊寶麗，李 洋，宋 超，馬超群

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是婦科常見病之一，內(nèi)膜可異位于全身任何部位，其中異位于卵巢者稱卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(ovarian endometrioma，EMA)，又名卵巢巧克力囊腫(chocolate cyst of ovary)，且病因不明。主要臨床表現(xiàn)為盆腔痛、不孕及包塊[1]。藥物或手術(shù)治療后容易復(fù)發(fā)，致疾病難以根治[2]。目前國際上對于EMA的臨床管理提倡個體化治療，拒絕“墨守成規(guī)”，治療的核心為改善患者的生命質(zhì)量。本文就卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的診療做如下綜述。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn)內(nèi)異癥的臨床癥狀具有多樣性：最常見癥狀為不同程度的盆腔痛，包括痛經(jīng)、性交痛等[3]，20%～50%的患者出現(xiàn)不孕癥狀。若侵犯其他特殊器官(如輸尿管、直腸等)，還會出現(xiàn)相應(yīng)癥狀如腹瀉、尿痛等。相較于EMT來說，EMA可以沒有明顯的臨床癥狀，患者體征亦不明顯，僅在囊腫較大時，雙合診或三合診可觸及腫塊與子宮關(guān)系密切。若囊腫破裂可出現(xiàn)腹膜刺激征。

1.2 實驗室檢查癌抗原125(CA125)是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，但由于其高敏感度低特異性的特點，對于EMA的診斷往往不夠準(zhǔn)確，常聯(lián)合人附睪蛋白4(HE4)以及CA199用于內(nèi)異癥與其他卵巢良惡性腫瘤的鑒別[4]，近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)除CA125外，凝血指標(biāo)及炎癥因子也有診斷意義。有專家發(fā)現(xiàn)[4]CA125聯(lián)合炎癥因子NLR及Fib(纖維蛋白原)能夠更加準(zhǔn)確的診斷內(nèi)異癥。亦有研究稱[6]患者血清及腹腔液中IL-8、TNF-a、TGF-β水平與盆腔黏連程度正相關(guān)，故術(shù)前可檢測以上指標(biāo)評估盆腔黏連程度，更好的選擇手術(shù)方式。對于患者的預(yù)后以及術(shù)后妊娠率可通過檢測AMH(抗苗勒管激素)、EMAb(抗子宮內(nèi)膜抗體)、tPA(組織型纖溶酶原激活物)來預(yù)測。

1.3 影像學(xué)檢查在診斷EMA時首選陰道超聲，典型表現(xiàn)為囊腫呈圓形或橢圓形，無回聲，囊壁增厚且不光滑，囊腔內(nèi)見密集細(xì)小點狀強(qiáng)回聲[7]，盆腔核磁因經(jīng)濟(jì)因素僅推薦術(shù)前徹底評估病灶范圍及盆腔粘連程度時使用，必要時可選擇輸尿管鏡或靜脈腎盂造影輔助探查累及輸尿管的病變。

1.4 腹腔鏡檢查是目前國際公認(rèn)的最佳診斷內(nèi)異癥的方法，集診斷與治療于一體，是美國生育協(xié)會(RAFS)改良分期的依據(jù)，也是最好的治療途徑。

2 治療

2.1 藥物治療我國內(nèi)異癥診療指南建議，對于有生育要求且附件包塊直徑<4 cm伴有痛經(jīng)的EMT患者，首選藥物治療。目前，臨床上對于內(nèi)異癥的藥物治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案。EMT作為一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，病程可能橫跨幾個年齡段，需要以患者為中心，分階段選擇不同藥物治療。常用的藥物除了緩解疼痛的非甾體類抗炎藥(NSAID)之外，還有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)等。但EMA患者單純使用藥物治療時僅能阻止病灶的發(fā)展，囊腫的體積通常不會縮小，需定期復(fù)查囊腫大小，若囊腫持續(xù)增大或出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，需考慮手術(shù)治療。

雖然藥物治療不能徹底治愈EMA，但能夠在早期及時控制病情發(fā)展，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，帶動治療關(guān)口前移，是近年內(nèi)異癥診療進(jìn)展的方向之一[8]。臨床上內(nèi)異癥的藥物研究一直在進(jìn)行中，目前較受關(guān)注的新藥有如下幾種。

2.1.1 地諾孕素 商用名唯散寧，第四代選擇性孕激素，2018年12月于我國獲批上市，目前給出的參考用法為：口服2 mg/次，日一次，不間斷，可于月經(jīng)周期的任意一天開始使用。在用于EMT治療的臨床試驗中，地諾孕素在緩解疼痛、縮減病灶及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面都有不俗的表現(xiàn)[9]。與其他藥物相比，地諾孕素在改善臨床癥狀的效果與GnRH-a相當(dāng)，但不良反應(yīng)(陰道流血、骨密度降低等)發(fā)生率大幅下降，對于患者有更好的耐受性，適合長期使用。同時，地諾孕素在治療復(fù)發(fā)型EMA時，較屈螺酮炔雌醇片能更好地改善血清CA-125水平和緩解臨床癥狀[10]。然而，由于地諾孕素在我國上市時間較短，具體的劑量用法還存在爭議，有國內(nèi)研究稱[11]相較于參考用法，高劑量地諾孕素(10 mg/次)能更有效地修復(fù)病灶損傷，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，在治療痛經(jīng)及縮小囊腫大小等方面效果更好，且證明了適量增加地諾孕素劑量不會提升不良反應(yīng)發(fā)生率。國外有研究證明[12]連續(xù)6個月使用地諾孕素20～30 mg/d，患者的肝腎功能、血糖、電解質(zhì)等水平均未見明顯異常，但是否有更適用于我國患者的具體用法還需用大量的臨床試驗來探索。

2.1.2 口服小分子GnRH受體拮抗藥(GnRH-A) 相較于目前臨床一線用藥GnRH-a來說，GnRH-A見效更快，不會有初期雌二醇反增現(xiàn)象，且能將機(jī)體內(nèi)雌激素控制在一個合理的范圍內(nèi)(30～50 pg/ml)，從而緩解鈣流失、陰道干澀、出血等不良反應(yīng)。除此之外，停藥后其誘導(dǎo)的低雌激素水平可立即恢復(fù)，這種特性使得該藥有廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前全球首個用于治療EMS的口服小分子GnRH受體拮抗藥—Elagolix(商用名為Orilissa?)已在2018年于美國獲批上市，其他例如日本研發(fā)的Relugolix(TAK-385)、瑞士研發(fā)的Linzagolix皆已進(jìn)入治療EMS的臨床Ⅲ期試驗，我國自主研發(fā)的口服小分子GnRH-A也于2018年進(jìn)入了臨床試驗。對于該藥是否需要與其他藥物聯(lián)合使用以及遠(yuǎn)期影響，還有待于進(jìn)一步的研究。

此外，抗血管生成藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、干細(xì)胞治療等治療EMS的研究正在進(jìn)行。

2.2 手術(shù)治療

2.2.1 手術(shù)指征 育齡期患者手術(shù)指征[13]為：(1)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑≥4 cm；(2)合并不孕；(3)痛經(jīng)且經(jīng)藥物治療無效。

2.2.2 手術(shù)方式 手術(shù)分為開腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為開腹手術(shù)更易清除盆腔內(nèi)異癥病灶，保留卵巢功能；但循證醫(yī)學(xué)的研究表明，腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)緩解疼痛的效果更好，術(shù)后復(fù)發(fā)率低且妊娠率更高。是當(dāng)前治療EMA的首選術(shù)式。然而有研究表明，腹腔鏡手術(shù)可能對卵巢功能造成一定程度的影響。原因：(1)EMA形成的囊腫壁與卵巢緊密相連，手術(shù)分離囊壁時可能會帶走部分正常卵巢組織及濾泡；(2)異位病灶對周圍的浸潤，直接破壞了正常卵巢組織；(3)病灶部位血管過度增生。術(shù)中止血措施(電凝等)的增加，對卵巢造成的熱損傷，為保護(hù)生育力，降低術(shù)中的熱損傷，術(shù)中止血方式建議采用縫合止血法。對于無生育要求、臨床癥狀重或者復(fù)發(fā)后經(jīng)保守治療無效者，根據(jù)年齡不同可行保留卵巢功能的子宮切除術(shù)(<45歲)或根治性全子宮、雙附件及盆腔內(nèi)所有異位病灶切除術(shù)(>45歲)。術(shù)中應(yīng)最大限度地消滅病灶、解除疼痛和減少復(fù)發(fā)。

2.2.3 術(shù)后的長期管理 單純手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位囊腫5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%[14]，故術(shù)后需要進(jìn)行長期管理，盡量避免重復(fù)的手術(shù)操作對患者造成的損傷。目前臨床公認(rèn)最有效的藥物為GnRH-a[15](戈舍瑞林、亮丙瑞林等)。有Meta分析顯示[16]，GnRH-a在降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及緩解癥狀方面都要優(yōu)于孕三烯酮和米非司酮。但由于其低雌激素水平的副作用，使得患者易出現(xiàn)較嚴(yán)重的圍絕經(jīng)期癥狀，如：頭暈、焦慮、失眠、心悸等。需適量加用雌激素以維持藥物療效并降低發(fā)生副作用的幾率，更好地增加患者的順應(yīng)性。在這方面地諾孕素憑借其不遜于GnRH-a的療效和更少的不良反應(yīng)，有望在將來取代GnRH-a的位置。相較于單一藥物治療，未來內(nèi)異癥的長期管理會更加趨向于不同藥物的序貫治療，例如術(shù)后使用GnRH-a6個月后使用COC或者左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)能夠更有效地減少復(fù)發(fā)及緩解痛經(jīng)。且需要注意的是，長期管理并不僅僅是藥物治療，還包括了患者教育、心理輔導(dǎo)、生育問題的咨詢指導(dǎo)、復(fù)發(fā)后治療選擇的溝通等。

術(shù)后每3～6個月應(yīng)隨訪1次：明確癥狀是否緩解、生活質(zhì)量、囊腫的大小及是否有惡變的傾向、藥物的副作用、有生育要求的患者是否及時促進(jìn)生育。隨訪內(nèi)容包括：婦科指檢、子宮附件及周圍組織超聲、卵巢腫瘤標(biāo)志物及卵巢功能監(jiān)測等。

2.3 合并不孕患者的治療對于有生育要求的EMA患者，雖我國內(nèi)異癥診治指南指出，囊腫≥4 cm時可進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后及時輔助生殖治療。但目前國外多主張嘗試直接助孕保存生育力，特別是對于卵巢功能較差及年齡≥40歲的女性，即使不直接助孕，也應(yīng)在手術(shù)前行取卵術(shù)，以便于術(shù)后輔助生殖治療。

在充分評估患者生育力后，確實有手術(shù)要求的患者，可在手術(shù)的同時檢查宮腔及輸卵管，排查不孕影響因素，以增加患者術(shù)后妊娠率。對于合并中、重度內(nèi)異癥導(dǎo)致一側(cè)或雙側(cè)輸卵管結(jié)構(gòu)改變的患者，術(shù)中進(jìn)行輸卵管整形或造口術(shù)可改善術(shù)后妊娠環(huán)境。有研究表示術(shù)后聯(lián)合抑制排卵藥物治療，會延誤早期患者的受孕時機(jī)，故較推薦術(shù)后聯(lián)合控制性促排卵及輔助生殖技術(shù)以提高妊娠率[17]。

近年來，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的安全性、有效性都有顯著的提升，且因其是直接將胚胎移植至宮腔內(nèi)，避免了EMA因盆腔炎癥、輸卵管因素導(dǎo)致的不孕，限制較小，治療效果較其他輔助生殖技術(shù)更好。

2.4 中醫(yī)治療EMA在中醫(yī)中屬“癥瘕”范疇，主要機(jī)制為瘀阻胞宮。多因“離經(jīng)之血”蓄積，日久則血瘀成癥[18]。單用中藥或中西醫(yī)結(jié)合療法能在一定程度上更好的縮小卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，且手術(shù)后聯(lián)合中藥對于預(yù)防卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫也有顯著的療效[19]，可選擇失笑散加減清熱化瘀藥組方或紅藤方治療。在內(nèi)異癥引起的痛經(jīng)方面，則可選用丹莪婦康煎膏、艾附暖宮丸或痛經(jīng)寧治療。運(yùn)用化瘀散結(jié)灌腸液或內(nèi)異痛經(jīng)方保留灌腸也可顯著緩解痛經(jīng)癥狀。此外還有穴位貼敷、針灸及針?biāo)幗Y(jié)合等治療方法。祖國醫(yī)學(xué)通過多種中醫(yī)藥治療手段，在緩解癥狀、促進(jìn)生育、防止復(fù)發(fā)等方面療效顯著，極大地改善了患者的生活質(zhì)量，可見中醫(yī)藥治療EMA擁有良好的前景。

3 特殊時期的EMA

3.1 圍絕經(jīng)期EMA圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥發(fā)病率較低，極易被忽視。這個時間段的患者是一個很特殊的群體，相較于絕經(jīng)前，此時內(nèi)異癥惡變的風(fēng)險更高，由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫自身產(chǎn)生的雌激素以及肥胖、攝入植物雌激素、圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充療法、使用他莫昔芬等因素，不僅推動了疾病的發(fā)展，同時也增加患其他惡性疾病的風(fēng)險[20]。有數(shù)據(jù)顯示EMA惡變率為0.5%～1.0%[21]，稱之為內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌(EAOC)；常見的類型包括卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌。EAOC的治療目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的指南建議，盡管EAOC與普通卵巢癌不同，目前仍建議遵循卵巢癌的治療原則。對于有EMA病史的患者，如何管理這一時期的圍絕經(jīng)期癥狀，目前仍缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，尚不清楚激素補(bǔ)充治療對引起EMA復(fù)發(fā)和惡變有無風(fēng)險。對于有癥狀的圍絕經(jīng)期EMA患者，手術(shù)是一線選擇[22]，但需注意術(shù)前排除惡變。對于復(fù)發(fā)或拒絕手術(shù)的患者，根據(jù)最新的內(nèi)異癥長期管理專家共識，建議每3～6個月隨訪1次。隨訪的主要內(nèi)容通過影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物等進(jìn)行良惡性質(zhì)及其他盆腔腫瘤鑒別，同時也要關(guān)注內(nèi)異癥引起的癥狀是否有加重或改善。

3.2 青少年EMA青少年患者相較于成人來說有以下幾點不同：(1)診斷延遲，由于青少年內(nèi)異癥患者最主要的疼痛癥狀很難與原發(fā)性痛經(jīng)相鑒別，故常被忽視，直至形成卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫時才能明確診斷，而這一過程至少需要4年；(2)發(fā)現(xiàn)生殖器畸形的比例更大，例如：陰道閉鎖、陰道斜隔、先天無陰道等[23]；(3)青少年內(nèi)異癥患者的病灶更難識別，腹腔鏡下大多呈現(xiàn)出白色、纖維化和(或)透明樣病變[24]。在臨床診療中針對以上特點，首先，對于因痛經(jīng)來就診的青少年患者，使用一線止痛藥NSAID或復(fù)方口服避孕藥(COC)3～6個月癥狀無改善，應(yīng)高度懷疑子宮內(nèi)膜異位癥的可能。其次，對于合并生殖器畸形，特別是有下生殖道梗阻的患者，應(yīng)給予手術(shù)解除梗阻，但在術(shù)前應(yīng)充分評估，首次手術(shù)對于青少年患者意義重大，若病灶未處理徹底，可能會極大地影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。同時青少年患者的病灶不同于成人，這就需要更有經(jīng)驗的醫(yī)師團(tuán)隊來進(jìn)行。此外，之前很長一段時間，卵巢囊腫的大小(≥4cm)是青少年患者的手術(shù)指征，但現(xiàn)在考慮到手術(shù)對于卵巢功能的損傷(特別是雙側(cè)卵巢囊腫的患者)，更推薦首先使用經(jīng)驗性藥物治療3～6個月，無效再考慮手術(shù)[25]。在使用藥物治療時，16歲之前的患者，推薦使用COC或孕激素，GnRH-a雖然臨床效果佳，但由于會引起骨質(zhì)流失的副作用，影響生長發(fā)育，故推薦18歲后或已達(dá)到骨密度高峰的患者使用，使用時應(yīng)注意鈣劑的補(bǔ)充。

綜上所述，不同年齡段女性的EMA對其生活質(zhì)量或生育功能都造成了相當(dāng)大的影響。目前對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的治療方法有藥物治療和手術(shù)治療。依據(jù)“個體化原則”選擇具體的治療方案。對于手術(shù)患者來說，術(shù)中應(yīng)將病灶最大程度的去除，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率，從而減輕患者的痛苦。對于合并不孕的患者，應(yīng)依據(jù)患者自身情況選擇輔助生殖治療前是否聯(lián)合手術(shù)。長期管理時應(yīng)注意EMA是否有惡變傾向。青少年患者的治療方案中應(yīng)注意骨質(zhì)的檢測，以免影響生長發(fā)育?，F(xiàn)對于EMA的復(fù)發(fā)及影響患者生育等方面的治療效果還不盡如人意，有待更進(jìn)一步的研究。